Navelbine 20mg, 1 capsula, Pierre Fabre

Indicatii

Vinorelbina este indicata in urmatoarele afectiuni: neoplasm pulmonar formele fara celule mici (non small cell carcinoma); cancer de san in stadiu avansat.

Dozaj

La pacientii adulti In monoterapie

Schema recomandata este:

Primele trei administrari

60 mg/m2 suprafata corporala, administrat o data pe saptamana

Administrari ulterioare

Dupa a treia administrare, este recomandat a se mari doza de Navelbine la 80 mg/m2 o data pe saptamana, exceptand pacientii la care numarul neutrofilelor a scazut odata sub 500/mm3 sau de mai multe ori intre 500 si 1000/mm3 in timpul primelor trei administrari de 60 mg/m2.

Modificarea dozei

Pentru orice administrare planificata a fi de 80 mg/m2, daca numarul neutrofilelor scade sub 500/mm3, sau a scazut de mai multe ori intre 500 si 1000/ mm³, administrarea trebuie sa fie amanata pana la recuperare si doza redusa de la 80 la 60 mg/m2 /saptamana in timpul urmatoarelor 3 administrari.

Este posibil a mari doza din nou de la 60 la 80 mg/m2 pe saptamana daca numarul neutrofilelor nu a fost mai mic de 500/mm3 sau mai mult decat o data intre 500 si 1000/mm3 in timpul celor 3 administrari de 60 mg/m2 conform regulilor anterior definite pentru primele 3 administrari.

Pentru terapia asociata, doza si schema de tratament vor fi adaptate conform protocolului terapeutic
Pe baza studiilor clinice, s-a demonstrat ca doza orala de 80 mg/m2 corespunde la 30 mg/m2 forma i.v., iar doza orala de 60 mg/m2 la 25 mg/m2 forma i.v.

Acest lucru a constituit baza schemelor de asociere alternand formele orala si injectabila, imbunatatind confortul pacientului.

Capsulele moi cu concentratii diferite (20, 30 mg) sunt disponibile pentru a alege asocierea adecvata pentru dozarea corecta.

Chiar si pentru pacientii cu SC ≥ 2 m2 doza totala nu trebuie sa depaseasca niciodata 120 mg pe saptamana la 60 mg/m2 si 160 mg pe saptamana la 80 mg/m2. Administrare
Navelbine capsule moi se administreaza strict pe cale orala.

Navelbine trebuie inghitit cu apa, fara a mesteca sau suge capsula. Se recomanda sa se administreze capsula dupa o gustare.

Administrarea la pacientii varstnici

Experienta clinica nu a detectat diferente semnificative la pacientii varstici, in ceea ce priveste rata de raspuns, desi o sensibilitate mai mare la unii dintre pacientii varstnici nu poate fi exclusa. Varsta nu modifica farmacocinetica vinorelbinei (vezi pct 5.2).

Administrarea la copii

Siguranta si eficacitatea la copii nu au fost stabilite si prin urmare administrarea la copii un este recomandata (vezi pct 5.1).

Administrarea la pacientii cu insuficienta hepatica

Navelbine poate fi administrata la doza standard de 60 mg/m²/saptamana la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (bilirubina mai mic de 1,5xULN, si ALT si/sau AST intre 1,5 si 2,5xULN). La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (bilirubina intre 1,5 si 3 x ULN, independent de valorile AST si ALT), Navelbine trebuie administrata in doza de 50 mg/m²/saptamana. Nu este recomandata administrarea Navelbine la pacientii cu insuficienta hepatica severa deoarece nu sunt date suficiente pe aceasta populatie pentru a determina farmacocinetica, eficacitatea si siguranta (vezi pct. 4.4, 5.2).

Administrarea la pacientii cu insuficienta renala
Deoarece excretia renala este minora, nu exista justificare farmacocinetica pentru reducerea dozei de Navelbine la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.4, 5.2).

Instructiuni specifice pentru administrarea Navelbine se pot citi la pct. 6.6

Contraindicatii

Hipersensibilitate cunoscuta la vinorelbina sau alti alcaloizi de vinca sau la oricare dintre constituentii enumerati la pct. 6.1;

Afectiuni care afecteaza semnificativ absorbtia;

Rezectie chirurgicala anterioara semnificativa a stomacului sau a intestinului subtire;

Numarul neutrofilelor mai mic de 1500/mm3 sau infectie severa curenta sau recenta (in decurs de 2 saptamani); Alaptare (vezi pct. 4.6);

Pacientii care necesita oxigeno-terapie de lunga durata;

In asociere cu vaccinul impotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Atentionari

Atentionari speciale

NAVELBINE trebuie prescris de un medic cu experienta in utilizarea chimioterapiei si care are posibilitatea monitorizarii tratamentelor cu medicamente cititoxice.

Daca pacientul mesteca sau suge din greseala capsula, lichidul continut de capsula este iritant, procedati la clatirea gurii cu apa sau preferabil cu solutie salina izotona.

In cazul in care capsula a fost taiata sau deteriorata, continutul lichid este unul iritant si poate cauza leziuni in contact cu pielea, mucoasa sau ochii. Capsulele deteriorate nu trebuie inghitite si trebuie returnate farmaciei sau medicului pentru a fi distruse in mod adecvat. Daca se produce orice tip de contact, spalati imediat cu apa sau de preferat cu o solutie salina izotona.

Daca apar varsaturi la cateva ore de la administrarea medicamentului, nu repetati niciodata administrarea dozei. Tratamentul suportiv cum ar fi antagonistii de 5HTз (ondasetron, granisetron) poate reduce incidenta varsaturilor (vezi pct 4.5).

Navelbine capsule moi este asociat cu o incidenta mai mare a reactiilor adverse digestive (greata, varsaturi) decat forma i.v. De aceea se recomanda profilaxia primara cu antiemetice.

Trebuie intreprinsa o monitorizare hematologica atenta in timpul tratamentului (determinarea nivelului hemoglobinei si numarul leucocitelor, neutrofilelor si trombocitelor in ziua fiecarei noi administrari).

Dozele se vor stabili in functie de statusul hematologic.

Daca numarul neutrofilelor este sub 1500/mm3 si/sau numarul trombocitelor este sub 100000/ mm3, atunci tratamentul va fi amanat pana la recuperare.

Pentru cresterea dozei de la 60 la 80 mg/m2 /saptamana, dupa a treia administrare, vezi pct 4.2.

In cazul schemei cu 80 mg/m2, daca numarul neutrofilelor este sub 500/mm3 sau mai mult decat o data intre 500 si 1000/mm3, administrarea trebuie nu numai amanata ci si redusa la 60 mg/m2 pe saptamana. Este posibil ca doza sa fie apoi din nou crescuta de la 60 la 80 mg/m2/saptamana (vezi pct. 4.2).

In timpul studiilor clinice unde tratamentele au fost incepute cu doza de 80 mg/m2, cativa pacienti au dezvoltat complicatii neutropenice excesive, incluzandu-i aici pe cei cu status de performanta precar. Prin urmare, este recomandat ca doza de inceput sa fie de 60 mg/m2 si apoi marita la 80 mg/m2 daca doza este tolerata asa cum este descris la pct.4.2.

Daca pacientii prezinta semne sau simptoame sugestive pentru infectie, trebuie urgent investigati. Acest medicament contine 5,36 mg respectiv 8,11 mg sorbitol per fiecare capsula.

Efectul aditiv al administrarii concomitente a medicamentelor continand sorbitol (sau fructoza) si aportul alimentar de sorbitol (sau fructoza) trebuie luate in considerare.

Continutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orala poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orala administrate concomitent.

Acest medicament contine 5 mg respectiv 7,5 mg de alcool (etanol) per fiecare capsula.

Cantitatea per fiecare capsula din acest medicament este echivalenta cu mai putin de 1 ml bere sau 1 ml vin. Cantitatea mica de alcool din acest medicament nu va determina vreun efect semnificativ.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic "nu contine sodiu". Precautii speciale pentru utilizare

Trebuie acordata o atentie deosebita atunci cand se prescrie pentru pacientii:

cu antecedente de boala cardiaca ischemica (vezi pct 4.8);

cu status de performanta alterat.

Navelbine nu trebuie administrat concomitent cu radioterapie daca, campul de tratament include ficatul.

Acest produs este contraindicat in asociere cu vaccinul febrei galbene, iar administrarea concomitenta cu alte vaccinuri vii atenuate nu este recomandata. Este necesara precautie la asocierea Navelbine cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct 4.5) si combinatia cu fenitoina (ca in cazul tuturor citotoxicelor) si cu itraconazol (ca in cazul tuturor vinca-alcaloizilor) nu este recomandata.

Navelbine capsule a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica la urmatoarele doze:

60 mg/m² la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (bilirubina mai mic de 1,5 x ULN si ALT si/sau AST de la 1,5 la 2,5 x ULN)

50 mg/m² la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (bilirubina intre 1,5 si 3 x ULN indiferent de nivelul ALT si AST).

Siguranta si farmacocinetica vinorelbinei nu au fost modificate la acesti pacienti la dozele testate. Navelbine capsule nu a fost studiat in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica severa, prin urmare administrarea la acesti pacienti nu este recomandata (vezi pct. 4.2, 5.2).

Intrucat excretia medicamentului la nivel renal este redusa, nu exista motive farmacocinetice pentru a reduce doza de Navelbine la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct 4.2, 5.2).

Interactiuni

Interactiuni comune tuturor citotoxicelor

Din cauza riscului crescut de tromboza in cazul afectiunilor tumorale, folosirea tratamentelor anticoagulante este frecventa. Variabilitatea intra-individuala mare a coagulabilitatii in timpul bolii, si eventualele interactiuni intre anticoagulantele orale si chimioterapia antineoplazica, necesita, daca medicul decide administrarea de anticoagulante orale, monitorizarea atenta a INR (International Normalised Ratio).

Asocieri concomitente contraindicate:

Vaccinul impotriva febrei galbene: risc de boala vaccinala fatala. Asocieri concomitente nerecomandate:

Vaccinuri vii atenuate (pentru vaccinul impotriva febrei galbene, vezi asocierile concomitente contraindicate): risc de boala vaccinala generalizata, posibil fatala. Acest risc este crescut la pacientii deja imunodeprimati in contextul afectiunii neoplazice. Se recomanda folosirea vaccinurilor inactivate atunci cand exista (vaccin antipoliomielita).

Fenitoina: risc de exacerbare a convulsiilor, ca urmare a scaderii absorbtiei digestive a fenitoinei, de catre medicamentele citotoxice care duc la o eficacitate scazuta a medicamentelor citotoxice din cauza cresterii metabolizarii hepatice de catre fenitoina.

Asocieri concomitente care necesita precautie:

Ciclosporina, tacrolimus: imunodepresie excesiva cu risc de limfoproliferare.

Interactiuni specifice vinca-alcaloizilor

Asocieri concomitente nerecomandate:

Itraconazol: creste neurotoxicitatea vinca-alcaloizilor, ca urmare a scaderii metabolizarii hepatice.

Asocieri concomitente care necesita precautie:

Mitomicina C: risc crescut de bronhospasm si dispnee, in cazuri rare in care sunt observate pneumonite interstitiale.

Vinca-alcaloizii sunt cunoscuti ca substrat pentru glicoproteina-P si, in absenta unor studii specifice, trebuie precautie la asocierea Navelbine cu modulatori puternici ai acestui transportor membranar.

Interactiuni specifice vinorelbinei

Asocierea Navelbine cu alte medicamente cu toxicitate cunoscuta pentru maduva osoasa poate duce la exacerbarea reactiilor adverse cauzate de mielosupresie.

Nu exista interactiune farmacocinetica mutuala la asocierea Navelbine cu cisplatin in mai multe cicluri de tratament. Oricum incidenta granulocitopeniei asociata cu combinatia Navelbine – cisplatin a fost mai mare decat cea cauzata de Navelbine in monoterapie.

Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, cand se asociaza

Navelbine cu alte cateva chimioterapice (paclitaxel, docetaxel, capecitabina si ciclofosfamida per os)

Deoarece CYP 3 A4 este principalul sistem enzimatic implicat in metabolizarea vinorelbinei, asocierea acesteia cu inhibitori puternici ai acestei izoenzime (ex: ketoconazol, itraconazol) poate creste concentratia plasmatica a vinorelbinei, iar asocierea cu inductori puternici ai izoenzimei (ex: rifampicina, fenitoina) poate scadea concentratia plasmatica a vinorelbinei.

Medicamentele antiemetice cum sunt antagonistii de 5HTз (ex ondasetron, granisetron) nu modifica farmacocinetica Navelbine capsule moi (vezi pct 4.4).

O incidenta crescuta a neutropeniei grad ¾ a fost sugerata de asocierea vinorelbina injectabila si lapatinib intr-un studiu clinic faza I. In acest studiu doza recomandata de vinorelbina injectabila administrata in cicluri de 3 saptamani in ziua 1 si ziua 8 a fost 22.5 mg/ m2 cand a fost asociata cu lapatinib 1000 mg zilnic. Acest tip de asociere ar trebui administrat cu precautie.

Alimentele nu modifica farmacocinetica vinorelbinei.

Sarcina

Sarcina

Nu exista date suficiente cu privire la administrarea vinorelbinei la femeile insarcinate. Studiile pe animale au aratat embriotoxicitate si teratogenicitate (vezi pct 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor pe animale si a actiunii farmacologice a medicamentului exista un risc potential de anomalii embrionare si fetale.

In consecinta Navelbine nu ar trebui utilizat in timpul sarcinii decat daca beneficiul matern individual asteptat depaseste in mod clar riscurile potentiale. Daca sarcina apare in timpul tratamentului, pacienta ar trebui informata despre riscurile asupra copilului nenascut si monitorizata cu grija. Ar trebui luata in considerare posibilitatea consultului genetic.

Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si pana la 3 luni dupa tratament (vezi pct 4.3).

Alaptarea

Nu se stie daca vinorelbina se excreta in laptele matern.

Excretia vinorelbinei in lapte nu a fost studiata pe animale de laborator.

Riscul pentru sugar nu poate fi exclus, prin urmare inainte de inceperea tratamentului cu Navelbine trebuie intrerupta alaptarea.

Fertilitatea

Barbatii tratati cu Navelbine trebuie sfatuiti sa nu procreeze in timpul si cel putin in urmatoarele 3 luni dupa tratament (vezi pct 4.3). Inainte de tratament se recomanda conservarea spermei, din cauza riscului de sterilitate ireversibila, care poate aparea ca o consecinta a tratamentului cu vinorelbina.

Condus auto

Nu s-au efectuat studii in ceea ce priveste efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dar conform profilului farmacodinamic vinorelbina nu afecteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, este necesara precautie la pacientii tratati cu vinorelbina avand in vedere reactiile adverse ale medicamentului (vezi pct 4.8).

Reactii adverse

Frecventa totala raportata a reactiilor adverse a fost determinata in studii clinice cu 316 pacienti (132 de pacienti cu cancer pulmonar fara celule mici si 184 paciente cu cancer mamar) care au primit schema recomandata de Navelbine (primele trei administrari la 60 mg/m2 / saptamana urmate de 80 mg/m2 / saptamana).

Reactiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, in functie de organul sau sistemul afectat si de frecventa.

Au fost adaugate reactii adverse suplimentare, extrase din experienta Post Marketing si studii clinice, in conformitate cu clasificarea MedDRA, avand frecventa necunoscuta.

Reactiile adverse din experienta Post Marketing au fost adaugate, conform clasificarii MedDRA, cu frecventa necunoscuta.

Reactiile adverse sunt descrise folosind criteriile de toxicitate comune NCI.

Reactii adverse raportate cu Navelbine capsule moi Experienta pre-marketing

Cele mai frecvente reactii adverse ale medicamentului sunt depresia maduvei osoase cu neutropenie, anemie si trombocitopenie, toxicitate gastrointestinala cu greata, varsaturi, diaree, stomatita si constipatie. Astenia si febra au fost, de asemenea, raportate foarte frecvent.

Experienta post-marketing

Navelbine capsule moi este folosit in monoterapie sau in asociere cu alte chimioterapice tinta cum sunt: cisplatina sau capecitabina.

Cele mai frecvente clase sistem-organ implicate in timpul experientei post-marketing sunt: “Afectiuni ale sistemului sangvin si limfatic“,“Afectiuni gastrointestinale“,“Afectiuni generale si reactii la locul administrarii“. Aceste informatii sunt in concordanta cu experienta pre-marketing.

Infectii si infestari

Foarte frecvente: Infectii bacteriene, virale sau fungice, fara neutropenie, cu diferite localizari G1-4 : 12,7% ; G3-4 : 4,4% Frecvente: Infectii bacteriene, virale sau fungice ca urmare a deprimarii maduvei osoase si/sau a compromiterii sistemului imun (infectii neutropenice) sunt frecvent reversibile cu tratament adecvat.

Infectii neutropenice G3-4 : 3,5%

Frecventa necunoscuta: Sepsis neutropenic.

Septicemie complicata si uneori fatala.

Sepsis sever, uneori cu insuficienta multipla de organ. Septicemie

Tulburari ale sangelui si ale sistemului limfatic

Foarte frecvente: Deprimare a maduvei osoase avand drept rezultat, in principal, neutropenia G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%; este reversibila si reprezinta toxicitatea care limiteaza doza.
Leucopenia: G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%.

Anemia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%

Trombocitopenia G1-2: 10,8 %

Frecvente: Neutropenia G4 a fost asociata cu febra peste 38°C, inclusiv febra neutropenica: 2.8%. Frecventa necunoscuta: Trombocitopenia G3-4

Pancitopenie

Tulburari endocrine

Frecventa necunoscuta: Sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburari metabolice si de nutritie

Foarte frecvente: Anorexie: G1- 2: 34,5%; G3-4: 4,1% Frecventa necunoscuta: Hiponatremia severa

Tulburari psihice

Frecvente: Insomnia G1-2: 2,8%

Tulburari ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Tulburari neurosenzitive G1-2: 11,1% care in general duc la limitarea sau pierderea reflexelor osteotendinoase si este rareori severa. Frecvente: Tulburari neuromotorii G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3% Cefalee: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%

Vertij G1-4: 6%, G3-4: 0,6%

Tulburari ale gustului: G1-2: 3,8%

Putin frecvente: Ataxia grad 3: 0,3%

Tulburari vizuale

Frecvente: Afectare vizuala G1-2: 1,3%

Tulburari cardiace

Putin frecvente: Insuficienta cardiaca si aritmii cardiace Frecventa necunoscuta: Infarct miocardic la pacientii cu antecedente de boala cardiaca sau cu factori de risc cardiac.

Tulburari vasculare

Frecvente: Hipertensiune arteriala G1-4: 2,5%, G3-4: 0,3% Hipotensiune arteriala G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente: Dispnee G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%

Tuse: G1-2: 2,8%

Tulburari gastrointestinale

Foarte frecvente: Greata G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%

Varsaturi G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; tratamentul simptomatic (cu setroni administrati per os) poate reduce incidenta gretei si varsaturilor.

Diaree G1-4: 49,7%, G3-4: 5,7%

Stomatita G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9%

Dureri abdominale: G1-4: 14,2%

Constipatie G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; prescrierea laxativelor poate fi indicata la pacientii cu istoric de constipatie si /sau care primesc concomitent tratament cu morfina sau morfino mimetice.

Tulburari gastrice: G1-4: 11,7%

Frecvente: Esofagita G1-3: 3,8%; G3: 0,3%

Disfagia G1-2: 2,3%

Putin frecvente: Ileus paralitic G3-4: 0,9% (in cazuri exceptionale fatal) tratamentul poate fi reluat dupa restabilirea tranzitului intestinal normal Frecventa necunoscuta: Sangerari gastrointestinale

Tulburari hepato-biliare

Frecvente: Tulburari hepatice: G1-2:1,3% Frecventa necunoscuta: Cresterea tranzitorie a valorilor parametrilor testelor pentru functia hepatica

Tulburari ale tesutului cutanat si subcutanat

Foarte frecvente: Poate aparea alopecie in general usoara G1-2: 29.4%. Frecvente: Reactii cutanate G1-2: 5,7%

Tulburari musculo-scheletale si ale tesutului conjunctiv

Frecvente: Artralgie, inclusiv dureri faciale, Mialgie G1-4: 7%, G3-4: 0,3%

Tulburari renale si urinare

Frecvente: Disuria G1-2: 1,6%

Alte simptome genito-urinare G1-2: 1,9%

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Oboseala / indispozitie G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%; Febra G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Frecvente: Dureri, inclusiv dureri la locul tumorii G 1-4: 3,8%; G3-4: 0,6% Frison G1-2: 3,8%
Investigatii

Foarte frecvente: Scaderea in greutate G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Frecvente: Cresterea in greutate G1-2: 1,3%

Pentru forma farmaceutica cu administrare intravenoasa a medicamentului Navelbine, au fost raportate urmatoarele reactii adverse: reactii alergice sistemice, parestezii severe, slabiciunea extremitatilor inferioare, tulburari de ritm cardiac, inrosire, raceala extremitatilor, colaps, angina pectorala, bronhospasm, pneumopatie interstitiala, pancreatita, sindromul de eritrodizestezie palmo – plantara, sindrom de detresa respiratorie acuta.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Simptome

Supradozarea Navelbine capsule moi, poate produce hipoplazia maduvei osoase uneori asociata cu infectii, febra, ileus paralitic si tulburari hepatice.

Procedura de urgenta

Masurile generale suportive impreuna cu transfuzii de sange, factori de crestere si administrarea de antibiotice cu spectru larg trebuie instituite de catre medic de cate ori este necesar. Se recomanda monitorizarea atenta a functiei hepatice

Antidot

Nu exista un antidot cunoscut pentru supradoza de Navelbine.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: vinca - alcaloizi si analogi. Cod ATC: L01C A04.

Navelbine este un antineoplazic din familia vinca-alcaloizilor dar, spre deosebire de ceilalti alcaloizi, jumatatea catarantinica a vinorelbinei a fost modificata structural. La nivel molecular, actioneaza asupra echilibrului dinamic al tubulinei in aparatul microtubular al celulei. Inhiba polimerizarea tubulinei si se leaga preferential de microtubulii mitotici, afectand microtubulii axonali doar la concentratii mari. Inductia spiralizarii tubulinei este mai mica decat cea produsa de vincristina.

Navelbine blocheaza mitoza in faza G2-M determinand apoptoza celulara in interfaza sau la urmatoarea mitoza.

Siguranta si eficacitatea Navelbine la copii si adolescenti nu a fost stabilita. Datele clinice din doua studii de faza II cu un singur brat in care s-a administrat, vinorelbina intravenos la 33, respectiv 46 de copii si adolescenti cu tumori solide recidivante, inclusiv rabdomiosarcom, alte sarcoame de tesuturi moi, sarcom Ewing, lipopsarcom, sarcom sinovial, fibrosarcom, tumori maligne ale sistemului nervos central, osteosarcom, neuroblastom la doze de 30 pana la 33,75 mg/m² Z1 si Z8 la fiecare 3 saptamani sau o data pe saptamana timp de 6 saptamani la fiecare 8 saptamani, nu au demonstrat o eficienta clinica semnificativa. Profilul de toxicitate a fost similar cu cel raportat la pacientii adulti (pct. 4.2).

Proprietati farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici au fost evaluati in sange.

Absorbtie

Dupa administrarea orala, vinorelbina este absorbita rapid, iar Tmax este atins in intervalul 1,5 - 3 h cu o concentratie maxima in sange (Cmax) de aproximativ 130 ng/ml dupa o doza de 80 mg/m2.

Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 40%, iar administrarea simultana a alimentelor nu modifica

expunerea la vinorelbina.

Administrarea orala de 60 si 80 mg/m2 vinorelbina conduce la concentratii sanguine comparabile cu acele atinse cu 25 si 30 mg/m2 vinorelbina administrate iv.

Concentratia sanguina a vinorelbinei creste proportional cu doza administrata pana la 100 mg/m2. Variabilitatea inter-individuala a expunerii este similara dupa administrarea pe calea orala si calea iv.

Distributie

Volumul de distributie la starea de echilibru este mare, in medie 21,2 l/kg (limite: 7,5 – 39,7 l/kg ), ceea ce indica distribuirea extensiva la nivelul tesuturilor.

Legarea de proteinele plasmatice este slaba (13,5 %), totusi, vinorelbina se leaga puternic de celulele sanguine si mai ales de trombocite (78%).

Exista o captare semnificativa a vinorelbinei in tesutul pulmonar, asa cum a fost evaluata prin biopsiile chirurgicale ale plamanului, care au aratat o concentratie de pana la 300 ori mai mare decat in plasma. Vinorelbina nu a fost detectata la nivelul sistemului nervos central.

Biotransformare

Toti metabolitii vinorelbinei sunt formati de isoforma CYP 3A4 a citocromului P450, cu exceptia 4-O-deacetil- vinorelbina, care este formata sub actiunea carboxilesterazelor. 4-O-deacetil-vinorelbina este singurul metabolit activ si principalul metabolit detectat in sange.

Nu s-a gasit nici un metabolit sulfo- sau glucono-conjugat.

Eliminare
Timpul mediu de injumatatire al vinorelbinei este in jur de 40 de ore. Clearance-ul sanguin este mare, apropiindu- se de fluxul hepatic sangvin, si este 0,72 1/h/ kg (limite: 0.32 – 1.26 1.h-1.kg-1).

Eliminarea renala este scazuta (mai mic de 5% din doza administrata) si consta in principal in compusul nemodificat. Excretia biliara este calea de eliminare predominanta atat a metabolitilor cat si a vinorelbinei nemodificate, care este compusul principal recuperat.

Grupe speciale de pacienti

Afectare renala si hepatica

Efectele disfunctiei renale asupra vinorelbinei nu au fost studiate. Totusi, reducerea dozei in caz de functie renala afectata nu este indicata datorita eliminarii renale scazute.

Farmacocinetica vinorelbinei administrate oral nu a fost modificata dupa administrarea unei doze de 60 mg/m², la pacienti cu insuficienta hepatica usoara (bilirubina mai mic de 1,5x ULN si ALT si/sau AST intre 1,5 si 2,5x ULN) si a unei doze de 50 mg/m², la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (bilirubina de la 1,3 la 3 xULN, indiferent de nivelul ALT si AST. Nu sunt disponibile date la pacientii cu insuficienta hepatica severa, prin urmare utilizarea Navelbine nu este recomandata la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Pacientii varstnici

Un studiu cu vinorelbina administrata oral la pacientii varstnici (mai mare sau egal cu 70 ani) cu NSCLC a demonstrat ca farmacocinetica vinorelbinei nu este influentata de varsta. Totusi, pentru ca pacientii varstnici sunt vulnerabili, este necesara precautie la cresterea dozei de Navelbine capsule moi la acesti pacienti (vezi pct 4.2).

Relatia farmacocinetica/farmacodinamica

S-a demonstrat o relatie stransa intre concentratia sanguina si scaderea numarului de leucocite sau PMN.

Date preclinice de siguranta

Vinorelbina a indus modificari cromozomiale, dar nu a fost mutagenica in testul Ames. Este asumat faptul ca vinorelbina poate cauza efecte mutagene la om (aneuploidie si poliploidie indusa).

Studiile asupra reproducerii pe animale au aratat ca Navelbine are efect teratogen si letal asupra embrionului si fatului.

Nu s-au observat efecte hemodinamice la caine, caruia i-a fost administrata vinorelbina in doza maxima tolerata; s-au constatat doar cateva dereglari minore, nesemnificative, de repolarizare, ca si in cazul altor vinca-alcaloizi studiati.

Nu s-a observat nici un efect asupra aparatului cardiovascular la primatele carora li s-au administrat doze repetate de Navelbine pe o perioada de 39 saptamani.