Nebinorm 5mg, 30 comprimate, Glenmark

Indicatii

• Hipertensiune arteriala
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
• Insuficienta cardiaca cronica (ICC)
• Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile usoare si moderate, suplimentar fata de tratamentele standard, la pacientii cu varsta mai mare de 70 ani.

Dozaj
Doze

Hipertensiune arteriala

Adulti
5 mg: doza este de 5 mg (un comprimat) pe zi, preferabil la aceeasi ora din zi.

Efectul de scadere a tensiunii arteriale devine evident dupa 1-2 saptamani de tratament. Ocazional, efectul optim este atins numai dupa un interval de 4 saptamani.

Asociere cu alte medicamente antihipertensive
Beta-blocantele pot fi utilizate in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente antihipertensive. Pana in prezent, s-a observat un efect antihipertensiv suplimentar numai daca nebivololul este asociat cu hidroclorotiazida 12,5-25 mg.

Pacienti cu insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, doza initiala recomandata este 2,5 mg pe zi. Daca este necesar, doza zilnica poate fi marita la 5 mg.

Pacienti cu insuficienta hepatica
Exista date limitate cu privire la utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica sau disfunctii hepatice. Ca urmare, utilizarea de NEBINORM 5 mg comprimate la acesti pacienti este contraindicata.

Varstnici
La pacientii cu varsta peste 65 ani, doza initiala recomandata este 2,5 mg pe zi. Daca este necesar, doza zilnica poate fi marita la 5 mg. Cu toate acestea, tinand cont de experienta limitata privind utilizarea la pacientii cu varsta peste 75 ani, se recomanda precautie la administrarea tratamentului si monitorizarea stricta a pacientilor.

Copii si adolescenti
Nu s-au efectuat studii la copii si adolescenti. Prin urmare, utilizarea la copii si adolescenti nu este recomandata.

Insuficienta cardiaca cronica (ICC)
Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile trebuie initiat prin stabilirea treptata a dozei, pana la atingerea dozei de intretinere individuale optime.

Pacientii trebuie sa fie diagnosticati cu insuficienta cardiaca cronica stabila, fara episoade de acutizare in timpul ultimelor sase saptamani. Se recomanda ca medicul curant sa aiba experienta in tratamentul insuficientei cardiace cronice.

La pacientii tratati cu medicamente cardiovasculare, incluzand diuretice si/sau digoxina si/sau inhibitori ai ECA si/sau antagonisti ai angiotensinei II, doza acestor medicamente trebuie stabilita in timpul ultimelor doua saptamani inainte de initierea tratamentului cu NEBINORM 5 mg comprimate.

Stabilirea treptata initiala a dozei trebuie sa se faca in conformitate cu urmatoarele etape, la interval de 1-2 saptamani, in functie de tolerabilitatea pacientului:

• doza initiala de 1,25 mg nebivolol, care se creste la 2,5 mg nebivolol o data pe zi, apoi la 5 mg o data pe zi si ulterior la 10 mg o data pe zi. Doza maxima recomandata este de 10 mg nebivolol, administrata o data pe zi.

Initierea tratamentului si fiecare crestere a dozei administrate trebuie efectuate sub supravegherea unui medic cu experienta, de-a lungul unei perioade de cel putin 2 ore, pentru a se asigura faptul ca starea clinica a pacientului ramane stabila (in special in ceea ce priveste tensiunea arteriala, frecventa cardiaca, tulburarile de conducere cardiaca, semnele agravarii insuficientei cardiace).

Aparitia reactiilor adverse poate impiedica administrarea dozei maxime recomandate la toti pacientii. Daca este necesar, doza atinsa prin stabilire treptata poate fi, de asemenea, redusa gradat si reintrodusa atunci cand este adecvat.

In timpul perioadei de stabilire treptata a dozei, in cazul agravarii insuficientei cardiace sau in caz de intoleranta la medicament, se recomanda ca mai intai sa se reduca doza de nebivolol sau intreruperea imediata a tratamentului cu acest medicament, daca este necesar (in caz de hipotensiune arteriala severa, agravare a insuficientei cardiace cu edem pulmonar acut, soc cardiogen, bradicardie simptomatica sau bloc atrioventricular).

Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile cu nebivolol este, in general, un tratament de lunga durata.

Nu se recomanda ca tratamentul cu nebivolol sa fie oprit brusc, deoarece acest lucru poate determina o agravare tranzitorie a insuficientei cardiace. Daca este necesara intreruperea tratamentului, doza trebuie scazuta treptat, prin reducere la jumatate, la interval de o saptamana.

Pacienti cu insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei in caz de insuficienta renala usoara pana la moderata, deoarece stabilirea treptata a dozei pana la doza maxima tolerata se efectueaza prin ajustare individualizata. Nu exista experienta privind utilizarea la pacientii cu insuficienta renala severa (creatininemia ≥ 250 μmol/l). De aceea, utilizarea de nebivolol la acesti pacienti nu este recomandata.

Pacienti cu insuficienta hepatica
Datele privind administrarea la pacientii cu insuficienta hepatica sunt limitate. Ca urmare, utilizarea de NEBINORM 5 mg comprimate la acesti pacienti este contraindicata.

Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei, deoarece stabilirea treptata a dozei pana la doza maxima tolerata, se efectueaza prin ajustare individualizata.

Copii si adolescenti
Nu s-au efectuat studii la copii si adolescenti. Prin urmare, utilizarea la copii si adolescenti nu este recomandata.

Mod de administrare

Administrare orala.

Comprimatele pot fi luate in timpul meselor.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Insuficienta hepatica sau disfunctie hepatica.

Insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen sau episoade de insuficienta cardiaca decompensata care necesita administrarea intravenoasa de medicamente inotrop pozitive

In plus, la fel ca alte medicamente beta-blocante, Nebinorm este contraindicat in:

Boala a nodului sinusal, incluzand blocul sinoatrial.

Bloc atrio-ventricular de gradul doi si trei (fara stimulator cardiac).

Antecedente de bronhospasm si astm bronsic.

Feocromocitom netratat.

Acidoza metabolica.

Bradicardie (frecventa cardiaca mai putin de 60 bpm, inainte de inceperea tratamentului).

Hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica mai putin de 90 mmHg).

Tulburari severe ale circulatiei periferice.

Atentionari
Vezi si pct. 4.8. Reactii adverse

In general, urmatoarele atentionari si precautii sunt valabile pentru antagonistii beta-adrenergici, cum este nebivololul.

Anestezie

Continuarea efectului beta-blocant reduce riscul de aritmie in timpul inductiei anesteziei si intubatiei. Daca beta-blocantul este intrerupt in scopul pregatirii pentru interventia chirurgicala, administrarea medicamentului cu efect antagonist beta-adrenergic trebuie intrerupta cu cel putin 24 ore inainte.

Este necesara prudenta la utilizarea anumitor anestezice care pot determina deprimare miocardica. Pacientul poate fi protejat impotriva reactiilor vagale prin administrarea intravenoasa de atropina.

Boli cardiovasculare

In general, antagonistii beta-adrenergici nu trebuie utilizati la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva (ICC) netratata, cu exceptia cazului in care afectiunea a fost stabilizata.

La pacientii cu boala coronariana, tratamentul cu un antagonist beta-adrenergic trebuie intrerupt treptat, adica de-a lungul unei perioade de 1-2 saptamani. Daca este necesar, trebuie initiat concomitent un tratament alternativ, pentru prevenirea exacerbarii anginei pectorale.

Antagonistii beta-adrenergici pot induce bradicardie: daca frecventa pulsului scade sub 50-55 bpm in repaus si/sau pacientul prezinta simptome sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusa.

Antagonistii beta-adrenergici trebuie utilizati cu prudenta:

• la pacientii cu tulburari circulatorii periferice (boala sau sindrom Raynaud, claudicatie intermitenta), deoarece poate surveni agravarea acestor tulburari;
• la pacientii cu bloc atrio-ventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor asupra timpului de conducere;
• la pacientii cu angina Prinzmetal, din cauza neantagonizarii alfa receptorilor care mediaza vasoconstrictia arterelor coronare: antagonistii beta-adrenergici pot mari numarul si durata episoadelor acute de angina pectorala.

In general, nu se recomanda asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil si diltiazem, cu medicamente antiaritmice din clasa I si cu medicamente antihipertensive care actioneaza la nivel central; pentru detalii, vezi pct. 4.5.

Afectiuni metabolice/ endocrinologice

Nebivololul nu influenteaza glicemia la pacientii cu diabet zaharat. Cu toate acestea, este necesara prudenta la pacientii cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome de hipoglicemie (tahicardie, palpitatii).

Medicamentele cu efect beta-adrenergic pot masca simptomele de tahicardie din hipertiroidism. Intreruperea brusca a administrarii poate intensifica simptomele.

Afectiuni respiratorii

La pacientii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagonistii beta-adrenergici trebuie utilizati cu prudenta, deoarece constrictia cailor respiratorii se poate agrava.

Alte afectiuni

Pacientii cu antecedente de psoriazis trebuie sa utilizeze antagonisti beta-adrenergici numai dupa o evaluare atenta.

Antagonistii beta-adrenergici pot creste sensibilitatea la alergeni si severitatea reactiilor anafilactice.

Initierea tratamentului cu nebivolol pentru insuficienta cardiaca cronica necesita o monitorizare regulata. Pentru doze si mod de administrare vezi pct. 4.2. Intreruperea tratamentului nu trebuie sa se faca brusc, cu exceptia cazului in care acest lucru este absolut necesar. Pentru informatii suplimentare vezi pct. 4.2.

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Urmatoarele interactiuni se aplica in general antagonistilor beta-adrenergici.

Asocieri nerecomandate:

Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidina, hidrochinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaina, mexiletina, propafenona): efectul asupra timpului de conducere atrio-ventricular poate fi potentat, iar efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenteaza in mod negativ contractilitatea si conducerea atrio-ventriculara. Administrarea intravenoasa de verapamil la pacientii tratati cu beta-blocante poate determina aparitia hipotensiunii arteriale marcate si a blocului atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).

Antihipertensive cu actiune la nivel central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): utilizarea concomitenta a medicamentelor antihipertensive cu actiune la nivel central poate agrava insuficienta cardiaca printr-o scadere a tonusului simpatic central (scadere a frecventei cardiace si a debitului cardiac, vasodilatatie) (vezi pct. 4.4). Oprirea brusca a administrarii, in special in cazul intreruperii anterioare a tratamentului cu beta-blocante, poate determina cresterea riscului de “hipertensiune arteriala de rebound”.

Asocieri/administrari concomitente care trebuie utilizate cu prudenta:

Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodarona): efectul asupra timpului de conducere atrio- ventricular poate fi potentat.

Anestezice volatile halogenate: utilizarea concomitenta de antagonisti beta-adrenergici si anestezice poate atenua tahicardia reflexa si poate creste riscul de hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4). Ca o regula generala, trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist trebuie informat in cazul in care pacientul urmeaza tratament cu NEBINORM 5 mg comprimate.

Insulina si medicamente antidiabetice orale: cu toate ca nebivololul nu influenteaza glicemia, utilizarea concomitenta poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitatii, tahicardie).

Baclofen (medicament antispastic), amifostina (adjuvant antineoplazic): este probabil ca utilizarea concomitenta cu antihipertensive sa accentueze scaderea tensiunii arteriale; de aceea, doza de medicament antihipertensiv trebuie ajustata in mod corespunzator.

Meflochina (medicament antimalaric): in mod teoretic, administrarea concomitenta cu medicamente blocante beta-adrenergice poate contribui la prelungirea intervalului QTc.

Asocieri/administrari concomitente care trebuie luate in considerare

Glicozide digitalice: utilizarea concomitenta poate prelungi timpul de conducere atrio-ventriculara. Studiile clinice efectuate cu nebivolol nu au aratat nicio interactiune cu semnificatie clinica. Nebivololul nu influenteaza cinetica digoxinei.

Antagonistii canalelor de calciu de tip dihidropiridina (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): utilizarea concomitenta poate creste riscul de hipotensiune arteriala si nu poate fi exclusa o crestere a riscului de accentuare a deteriorarii ulterioare a functiei pompei ventriculare la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Antipsihotice, antidepresive si sedative (fenotiazine, triciclice si barbiturice ), nitrati organici, precum si alte medicamente antihipertensive: utilizarea concomitenta poate mari efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect cumulativ).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAID): nu au influenta asupra efectului nebivololului de scadere a tensiunii arteriale.

Medicamente simpaticomimetice: utilizarea concomitenta poate contracara efectul antagonistilor

beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina o actiune alfa-adrenergica necontracarata a medicamentelor simpaticomimetice, cu efect atat alfa-adrenergic, cat si beta-adrenergic (risc de hipertensiune arteriala, bradicardie severa si bloc atrio-ventricular).

Interactiuni farmacocinetice

Deoarece metabolizarea nebivololului se realizeaza prin intermediul izoenzimei CYP2D6, administrarea concomitenta cu substante active care inhiba aceasta enzima, in special cu paroxetina, fluoxetina, tioridazina si chinidina poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale nebivololului, asociata cu un risc crescut de bradicardie marcata si evenimente adverse.

Administrarea concomitenta de cimetidina a crescut concentratiile plasmatice ale nebivololului, fara modificarea efectului clinic. Administrarea concomitenta cu ranitidina nu a influentat parametrii farmacocinetici ai nebivololului. Cele doua tratamente pot fi prescrise concomitent, cu conditia ca NEBINORM 5 mg sa fie administrat in timpul mesei iar medicamentul antiacid sa fie administrat intre mese.

Asocierea de nebivolol cu nicardipina a crescut usor concentratiile plasmatice ale ambelor medicamente, fara modificari ale efectului clinic. Administrarea concomitenta cu alcool etilic, furosemida sau hidroclorotiazida nu a influentat parametrii farmacocinetici ai nebivololului. Nebivololul nu influenteaza parametrii farmacocinetici si farmacodinamici ai warfarinei.

Sarcina
Sarcina

Nebivololul are efecte farmacologice nocive asupra sarcinii si/sau a fatului/nou-nascutului. In general, blocantele beta-adrenoceptorilor reduc circulatia sanguina la nivel placentar, care a fost asociata cu retard al cresterii, moarte intrauterina, avort sau travaliu prematur. Pot sa apara reactii adverse (de exemplu, hipoglicemie si bradicardie) la fat si nou-nascut. Daca este necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor beta- adrenergici, este de preferat administrarea blocantelor beta1-selective ale receptorilor adrenergici .

NEBINORM nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar. Daca tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, trebuie monitorizate circulatia sanguina utero-placentara si dezvoltarea fetala. In cazul in care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fatului, trebuie luat in considerare un tratament alternativ. Nou-nascutul trebuie monitorizat strict. Simptomele de hipoglicemie si bradicardie sunt de asteptat, in general, in primele 3 zile de viata.

Alaptarea

Studiile efectuate la animale au aratat ca nebivololul este excretat in laptele matern. Nu se stie daca acest medicament este excretat in laptele matern uman. Majoritatea beta-blocantelor, in special substantele lipofile cu structura chimica asemanatoare nebivololulului si metabolitilor sai activi, trec in laptele matern, desi intr-o masura variabila. Ca urmare, alaptarea nu este recomandata in timpul administrarii de nebivolol.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Studiile de farmacodinamica au aratat ca nebivololul nu influenteaza functia psihomotorie. Cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat in consideratie faptul ca se pot produce ocazional ameteli sau oboseala.

Reactii adverse
Reactiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arteriala si ICC, din cauza diferentelor din antecedentele bolilor respective.

Hipertensiune arteriala

Reactiile adverse raportate, care in cele mai multe cazuri sunt de intensitate usoara pana la moderata, sunt prezentate in tabelul de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in ordinea frecventei:

Au fost raportate, de asemenea, urmatoarele reactii adverse la unii antagonisti beta-adrenergici: halucinatii, psihoze, confuzie, extremitati reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie si toxicitate asupra mucoaselor oculare agravata de tip practolol.

Beta-blocantele pot determina reducerea lacrimatiei.

Insuficienta cardiaca cronica

Datele privind reactiile adverse la pacientii cu ICC sunt disponibile in urma realizarii unui studiu clinic, controlat cu placebo, in cadrul caruia au fost inclusi 1067 pacienti tratati cu nebivolol si 1061 pacienti la care s-a administrat placebo. In cadrul acestui studiu, un total de 449 pacienti tratati cu nebivolol (42,1%) au raportat reactii adverse, cu relatie de cauzalitate cel putin posibila, comparativ cu 334 pacienti la care s- a administrat placebo (31,5%). Reactiile adverse raportate cel mai frecvent la pacientii tratati cu nebivolol au fost bradicardie si ameteala, ambele reactii fiind prezente la aproximativ 11% dintre pacienti.

Frecventele corespunzatoare la pacientii carora li s-a administrat placebo au fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.

Au fost raportate urmatoarele incidente pentru reactiile adverse (cu relatie de cauzalitate cel putin posibila), care se considera a fi relevante in mod specific in tratamentul insuficientei cardiace cronice:

• Agravarea insuficientei cardiace a survenit la 5,8% dintre pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 5,2% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.
• A fost raportata hipotensiunea arteriala posturala la 2,1% dintre pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 1,0% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.
• Intoleranta la medicament a survenit la 1,6% dintre pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 0,8% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.
• Blocul atrioventricular de gradul intai a aparut la 1,4% dintre pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 0,9% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.
• Edemul membrelor inferioare a fost raportat de catre 1,0% dintre pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 0,2% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu nebivolol.

Simptome

Simptomele de supradozaj cu beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arteriala, bronhospasm si insuficienta cardiaca acuta.

Tratament

In caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie tinut sub supraveghere medicala stricta si trebuie tratat intr-o unitate de terapie intensiva. Glicemia trebuie monitorizata. Absorbtia oricaror reziduuri de medicament prezente inca la nivelul tractului gastro-intestinal poate fi prevenita prin lavaj gastric si prin administrarea de carbune activat impreuna cu un laxativ. Este posibil sa fie necesare manevre de respiratie asistata.

Bradicardia sau reactiile vagale marcate trebuie tratate prin administrarea de atropina sau metilatropina. Hipotensiunea arteriala si socul trebuie tratate prin administrarea de plasma/ substituenti de plasma si, daca este necesar, de catecolamine. Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea intravenoasa lenta de clorhidrat de izoprenalina, incepand cu o doza de aproximativ 5 μg/minut sau de dobutamina, incepand cu o doza de 2,5 μg/minut, pana la obtinerea efectului terapeutic scontat. In cazurile in care nu se obtine raspuns, izoprenalina poate fi administrata in asociere cu dopamina. Daca nici aceasta asociere nu produce efectul terapeutic scontat, poate fi luata in considerare administrarea intravenoasa de glucagon in doze de 50-100 μg/kg. Daca este necesar, administrarea trebuie repetata in interval de o ora, fiind urmata – daca este necesar – de o perfuzie intravenoasa cu glucagon 70 μg/kg si ora. In cazurile extreme de bradicardie rezistenta la tratament, se poate insera un stimulator cardiac.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente beta-blocante, selective, codul ATC: C07AB12

Nebivololul este un amestec racemic de doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau d-nebivolol) si nebivolol RSSS (sau l-nebivolol). Acest medicament asociaza doua activitati farmacologice:

Este un antagonist competitiv si selectiv al receptorilor beta-adrenergici: acest efect este atribuit enantiomerului SRRR (d-enantiomer).

Are proprietati vasodilatatoare usoare, datorita interactiunii cu calea L-arginina/oxid nitric.

Administrarea de doze unice si repetate de nebivolol reduce frecventa cardiaca si tensiunea arteriala, in conditii de repaus si in timpul efortului fizic, atat la subiectii normotensivi, cat si la pacientii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se mentine in timpul tratamentului de lunga durata.

La doze terapeutice, nebivololul nu prezinta antagonism alfa-adrenergic.

In timpul tratamentului acut si cronic cu nebivolol la pacienti hipertensivi, rezistenta vasculara sistemica este redusa. In pofida reducerii frecventei, reducerea debitului cardiac in conditii de repaus si de efort fizic poate fi limitata, datorita unei cresteri a constantei volum-bataie. Relevanta clinica a acestor diferente hemodinamice, comparativ cu alti antagonisti ai receptorilor beta1-adrenergici, nu a fost stabilita in totalitate.

La pacientii hipertensivi, nebivololul creste raspunsul vascular mediat prin NO la acetilcolina (ACh), raspuns care este redus la pacientii cu disfunctie endoteliala.

In cadrul unui studiu clinic cu privire la mortalitate-morbiditate, controlat cu placebo, efectuat la 2128 pacienti cu varsta ≥70 ani (mediana varstei 75,2 ani) cu insuficienta cardiaca cronica stabila, cu sau fara modificari ale fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS medie: 36 ± 12,3%, cu urmatoarea distributie: FEVS sub 35% la 56% dintre pacienti, FEVS intre 35% si 45% la 25% dintre pacienti si FEVS mai mare de 45% la 19% dintre pacienti), urmariti pe o perioada medie de 20 luni, nebivololul administrat ca medicament principal al tratamentului standard, a prelungit semnificativ timpul pana la deces sau pana la necesitatea de spitalizare determinata de cauze cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare a eficacitatii), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absoluta: 4,2%).

Aceasta reducere a riscului a aparut 6 luni de tratament si s-a mentinut pe toata durata tratamentului (mediana duratei: 18 luni). La populatia participanta la studiu, efectul nebivololului a fost independent de varsta, sex sau de fractia de ejectie a ventriculului stang. Beneficiul asupra tuturor cauzelor de mortalitate nu a a avut semnificatie statistica, comparativ cu placebo (reducere absoluta: 2,3%).

S-a observat o reducere numarului de decese subite la pacientii tratati cu nebivolol (4,1% comparativ cu 6,6%, risc relativ 38%).

Experimentele in vitro si in vivo efectuate la animale au aratat ca nebivololul nu are nicio activitate simpaticomimetica intrinseca.

Experimentele in vitro si in vivo efectuate la animale au aratat ca, la doze farmacologice, nebivolol nu are nicio actiune de stabilizare a membranei.

La voluntarii sanatosi, nebivololul nu are niciun efect semnificativ asupra capacitatii maxime de efort fizic sau asupra rezistentei la efort.

Proprietati farmacocinetice
Ambii enantiomeri ai nebivololului se absorb rapid dupa administrarea orala. Absorbtia nebivololului nu este influentata de ingerarea de alimente; nebivololul poate fi administrat in timpul meselor sau independent de acestea.

Nebivololul este metabolizat in proportie mare, partial in hidroxi-metaboliti activi. Nebivololul este metabolizat prin hidroxilare aliciclica si aromatica, N-dezalchilare si glucuronoconjugare; in plus, se formeaza glucuronoconjugati ai hidroxi-metabolitilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatica depinde de polimorfismul genetic oxidativ dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orala a nebivololului este in medie de 12% la pacientii metabolizatori rapizi si este practic completa la pacientii metabolizatori lenti. La starea de echilibru si la aceeasi doza administrata, concentratia plasmatica maxima a nebivololului nemodificat este de aproximativ 23 ori mai mare la metabolizatorii lenti, comparativ cu metabolizatorii rapizi. Daca se analizeaza medicamentul in forma nemodificata plus metabolitii activi, diferentele intre concentratiile plasmatice maxime sunt crescute de 1,3 pana la 1,4 ori.

Din cauza variatiilor vitezei de metabolizare, doza de NEBINORM 5 mg comprimate trebuie ajustata intotdeauna, in functie de caracteristicile individuale ale pacientului: ca urmare, metabolizatorii lenti pot necesita doze mai mici.

La metabolizatorii rapizi, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al enantiomerilor nebivololului este, in medie, de 10 ore. La metabolizatorii lenti, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 3-5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentratiile plasmatice ale enantiomerului RSSS sunt usor mai mari decat ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii lenti, aceasta diferenta este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al hidroxi-metabolitilor ambilor enantiomeri este, in medie, de 24 ore fiind de aproximativ doua ori mai mare la metabolizatorii lenti.

Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse, la majoritatea subiectilor (metabolizatori rapizi) in interval de 24 ore pentru nebivolol si in cateva zile pentru hidroxi-metaboliti.

Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu doza, in intervalul de doze cuprins intre 1 si 30 mg. Parametrii farmacocinetici ai nebivololului nu sunt influentati de varsta.

In plasma, ambii enantiomeri ai nebivololului se leaga predominant de albumina.

Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru nebivolol SRRR si de 97,9% pentru nebivolol RSSS.

La o saptamana de la administrare, 38% din doza este excretata in urina si 48% in materiile fecale. Excretia urinara de nebivolol in forma nemodificata este de mai putin de 0,5% din doza.

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind genotoxicitatea si carcinogenitatea.