NeoRecormon solutie injectabila in seringa preumpluta 10000 UI, 6 seringi x 0,6ml, Roche

Indicatii
NeoRecormon este indicat pentru:

• Tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienta renala cronica la pacienti adulti si copii.
• Prevenirea anemiei la nou-nascuti prematur cu greutate la nastere de 750 pana la 1500 g si cu varsta gestationala sub 34 saptamani.
• Tratamentul anemiei simptomatice la pacienti adulti cu neoplazii non-mieloide tratati cu chimioterapice.
• Cresterea disponibilului de sange autolog la pacientii planificati pentru program de pre-donare. Decizia utilizarii in aceasta indicatie trebuie cantarita si in functie de riscul crescut raportat de evenimente tromboembolice. Tratamentul trebuie administrat numai pacientilor cu anemie moderata (Hb 10-13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], fara deficit de fier) daca procedurile de conservare a sangelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente atunci cand interventiile chirurgicale elective majore planificate necesita volume mari de sange (4 sau mai multe unitati de sange pentru femei sau 5 sau mai multe unitati pentru barbati). 

Dozaj
Tratamentul cu NeoRecormon trebuie initiat de catre medici cu experienta in indicatiile mentionate mai sus. Deoarece in cazuri izolate s-au observat reactii anafilactice, se recomanda ca prima doza sa fie administrata sub supraveghere medicala.

Doze

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii adulti si copii cu insuficienta renala cronica Simptomele si sechelele anemiei pot varia cu varsta, sexul si starea generala a bolii; este necesara o evaluare medicala a starii clinice si afectiunii fiecarui pacient. NeoRecormon trebuie administrat fie subcutanat, fie intravenos pentru a creste hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). La pacientii nedializati este preferabila utilizarea subcutanata, pentru a se evita punctia venelor periferice.In cazul administrarii intravenoase, solutia trebuie injectata pe o perioada de aproximativ 2 minute, de exemplu, la pacientii hemodializati prin fistula arterio-venoasa, la sfarsitul dializei.

Datorita variabilitatii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentratia plasmatica tinta a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratata prin ajustarea dozei, luand in considerare valoarea tinta a hemoglobinei cuprinsa intre 10 g/dl (6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l). Mentinerea pentru o perioda lunga de timp a concentratiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitata; ghidurile pentru ajustarea corespunzatoare a dozei cand se observa valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

O crestere a hemoglobinei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pentru o perioada de patru saptamani trebuie evitata. Daca aceasta apare, trebuie facuta ajustarea corespunzatoare a dozei, conform ghidurilor furnizate. Daca rata de crestere a hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna sau daca valoarea hemoglobinei creste si se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), doza trebuie redusa cu aproximativ 25%. Daca valoarea hemoglobinei continua sa creasca, tratamentul trebuie intrerupt pana cand valoarea hemoglobinei incepe sa scada, moment in care tratamentul trebuie reinceput cu aproximativ 25% din doza administrata anterior.

Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a se asigura ca se utilizeaza cea mai mica doza aprobata si eficace de NeoRecormon pentru a se obtine controlul adecvat al simptomelor anemiei, mentinand in acelasi timp concentratia hemoglobinei la o valoare mai mica sau egala cu 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Se recomanda precautie in cazul cresterii dozelor de NeoRecormon la pacientii cu insuficienta renala cronica. La pacientii cu un raspuns insuficient al nivelului hemoglobinei la tratamentul cu NeoRecormon, se vor lua in considerare alte posibile justificari ale acestuia (vezi pct. 4.4 si 5.1).

In prezenta hipertensiunii arteriale sau a bolilor cardiovasculare, cerebrovasculare sau vasculare periferice, cresterea saptamanala a valorii Hb si valoarea tinta a Hb trebuie evaluate individual, luand in considerare tabloul clinic.

Tratamentul cu NeoRecormon se efectueaza in doua etape.

1. Faza de corectie

• Administrarea subcutanata:

Doza initiala este de 3 x 20 UI/kg si saptamana. Doza poate fi crescuta la fiecare 4 saptamani cu cate 3 x 20 UI/kg si saptamana, daca cresterea valorii Hb nu este adecvata (< 0,25 g/dl pe saptamana).

Doza saptamanala poate fi de asemenea divizata in doze zilnice.

• Administrarea intravenoasa:

Doza initiala este de 3 x 40 UI/kg si saptamana. Doza poate fi crescuta dupa 4 saptamani, la 80 UI/kg - de trei ori pe saptamana - si daca sunt necesare cresteri ulterioare, acestea vor fi cu 20 UI/kg de 3 ori pe saptamana la intervale lunare.

Pentru ambele cai de administrare, doza maxima nu trebuie sa depaseasca 720 UI/kg si saptamana.

2. Faza de intretinere

Pentru a mentine o valoare a Hb intre 10 si 12 g/dl doza este initial redusa la jumatate din cantitatea administrata anterior. Ulterior, doza se ajusteaza la intervale de una sau doua saptamani, individual pentru fiecare pacient (doza de intretinere).

In cazul administrarii subcutanate, doza saptamanala poate fi injectata fie ca doza unica, fie divizata in trei sau sapte prize saptamanale. Pacientii care sunt stabilizati cu schema de administrare de o data pe saptamana, pot fi trecuti la o administrare o data la doua saptamani. In acest caz, poate fi necesara cresterea dozei.

Rezultatele studiilor clinice la copii au aratat ca, in general, pacientii mai tineri necesita doze mai mari de NeoRecormon. Cu toate acestea, trebuie urmata schema de administrare recomandata, deoarece raspunsul individual la tratament nu poate fi prevazut.

Tratamentul cu NeoRecormon este de obicei unul de lunga durata. Cu toate acestea, tratamentul poate fi intrerupt in orice moment, daca acest lucru este necesar. Datele despre schema de administrare de o data pe saptamana se bazeaza pe studii clinice cu o durata de tratament de 24 saptamani.

Prevenirea anemiei la nou-nascuti prematur

Solutia reconstituita se administreaza subcutanat in doze de 3 x 250 UI/kg greutate corporala pe saptamana. Este mai probabil ca la copiii prematuri la care s-au efectuat deja transfuzii sanguine, beneficiile initierii tratamentului cu NeoRecormon sa nu fie la fel de mari ca la copiii netransfuzati. Durata de tratament recomandata este de 6 saptamani.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacientii cu cancer

NeoRecormon trebuie sa fie administrat subcutanat pacientilor cu anemie (de exemplu, concentratia hemoglobinei 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Simptomele si sechelele anemiei pot varia cu varsta, sexul si starea generala a bolii; este necesara o evaluare medicala a starii clinice si afectiunii fiecarui pacient.

Doza saptamanala poate fi administrata sub forma unei singure injectii pe saptamana sau in doze divizate de 3 pana la 7 ori pe saptamana.

Doza initiala recomandata este de 30000 UI pe saptamana (corespunzator la aproximativ 450 UI/kg corp si saptamana, pe baza greutatii medii a pacientului).

Datorita variabilitatii intraindividuale, se pot observa valori ocazionale individuale ale hemoglobinei pentru un pacient, peste sau sub concentratia plasmatica tinta a hemoglobinei. Variabilitatea hemoglobinei trebuie tratata prin ajustarea dozei, luand in considerare valoarea tinta a hemoglobinei cuprinsa intre 10 g/dl (6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l). Mentinerea pentru o perioada lunga de timp a concentratiei hemoglobinei peste 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie evitata; ghidurile pentru ajustarea corespunzatoare a dozei cand se observa valori ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Daca, dupa 4 saptamani de tratament, valoarea hemoglobinei a crescut cu cel putin 1 g/dl (0,62 mmol/l), administrarea dozei stabilite trebuie continuata. Daca, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel putin 1 g/dl (0,62 mmol/l), trebuie luata in considerare dublarea dozei. Daca, dupa 8 saptamani de tratament, valoarea hemoglobinei nu a crescut cu cel putin 1 g/dl (0,62 mmol/l), este putin probabil sa apara un raspuns terapeutic si tratamentul trebuie intrerupt.

Tratamentul trebuie continuat pana la 4 saptamani dupa incheierea ciclurilor de chimioterapie. Doza maxima nu trebuie sa depaseasca 60000UI pe saptamana.

Odata ce s-a atins obiectivul terapeutic pentru pacient, doza trebuie redusa cu 25 pana la 50% pentru a mentine hemoglobina la acest nivel. Trebuie luata in considerare ajustarea corespunzatoare a dozei.

Daca hemoglobina depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie scazuta cu aproximativ 25 pana la 50%. Tratamentul cu NeoRecormon trebuie intrerupt temporar daca valorile hemoglobinei depasesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reinceput cu aproximativ 25% mai putin decat doza anterioara daca valorile hemoglobinei scad pana la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai mult.

Daca cresterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,3 mmol/l) in 4 saptamani, doza trebuie redusa cu 25 pana la 50%.

Pacientii trebuie atent monitorizati pentru a se asigura ca se utilizeaza cea mai mica doza aprobata de

NeoRecormon pentru a se obtine controlul adecvat al simptomelor anemiei.

Tratamentul pentru cresterea disponibilului de sange autolog

Solutia reconstituita se administreaza intravenos timp de aproximativ 2 minute sau subcutanat. NeoRecormon se administreaza de doua ori pe saptamana, timp de 4 saptamani. In acele situatii in care valorile hematocritului pacientului permit donarea de sange, de exemplu hematocrit mai mare sau egal 33%, NeoRecormon se administreaza la sfarsitul donarii de sange.

Pe timpul intregii perioade de tratament, nu trebuie depasita o valoare a hematocritului de 48%.

Doza trebuie determinata de catre echipa de chirurgi, individual pentru fiecare pacient, in functie de cantitatea necesara de sange pre-donat si de rezerva endogena de celule rosii:

1. Cantitatea necesara de sange pre-donat depinde de pierderea de sange anticipata, de utilizarea procedurilor de conservare a sangelui si de conditia fizica a pacientului.

Aceasta cantitate trebuie sa fie suficienta pentru evitarea transfuziilor de sange homolog. Cantitatea necesara de sange pre-donat este exprimata in unitati, o unitate din nomograma fiind echivalenta cu 180 ml celule rosii.

2. Capacitatea de a dona sange depinde predominant de volumul sanguin al pacientului si de valoarea de baza a hematocritului. Ambele variabile determina rezerva endogena de celule rosii, care poate fi calculata conform urmatoarei formule:

Rezerva endogena de celule rosii = volumul sanguin [ml] x (hematocrit - 33) ÷ 100 Femei: volumul sanguin [ml] = 41 [ml/kg] x greutatea corporala [kg] + 1200 [ml] Barbati: volumul sanguin [ml] = 44 [ml/kg] x greutatea corporala [kg] + 1600 [ml] (greutatea corporala mai mare sau egal 45 kg)

Indicatia pentru tratamentul cu NeoRecormon si doza unica, daca exista, trebuie determinate in functie de cantitatea necesara de sange pre-donat si de rezerva endogena de celule rosii in functie de graficele urmatoare.

Pacienti de sex feminin Pacienti de sex masculin Cantitatea necesara de sange pre-donat Cantitatea necesara de sange predonat [unitati] [unitati]

Rezerva endogena de celule rosii [ml] Rezerva endogena de celule rosii [ml]

Doza unica astfel determinata se administreaza de doua ori pe saptamana, timp de 4 saptamani. Doza maxima nu trebuie sa depaseasca 1600 UI/kg si saptamana pentru administrarea intravenoasa sau 1200 UI/kg si saptamana in cazul administrarii subcutanate.

Mod de administrare

NeoRecormon in seringa preumpluta este gata preparat pentru administrare. Trebuie injectate numai solutiile limpezi sau usor opalescente, incolore si practic fara particule vizibile.

NeoRecormon in seringa preumpluta este un produs steril si nu contine conservanti. In niciun caz nu trebuie administrata mai mult de o singura doza pe seringa; medicamentul este destinat unei singure administrari.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1. Hipertensiune arteriala inadecvat controlata terapeutic

In cazul indicatiei de crestere a disponibilului de sange autolog: infarct miocardic sau accident vascular cerebral in luna precedenta tratamentului, angina pectorala instabila sau risc de tromboza venoasa profunda, cum este cazul celor cu antecedente de boala tromboembolica venoasa

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

NeoRecormon trebuie utilizat cu prudenta in prezenta anemiei refractare cu exces de blasti in transformare, epilepsiei, trombocitozei si insuficientei hepatice cronice. Deficitul de acid folic si vitamina B12 trebuie exclus, deoarece ambele scad eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Se recomanda precautie in cazul cresterii dozelor de NeoRecormon la pacientii cu insuficienta renala cronica deoarece dozele cumulative mari de epoetina se pot asocia cu cresterea riscului de mortalitate, evenimente severe cardiovasculare si cerebrovasculare. La pacientii cu un raspuns insuficient al nivelului hemoglobinei la epoetine, se vor lua in considerare alte posibile justificari ale acestuia (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Inainte si in timpul tratamentului, la toti pacientii, trebuie evaluat status-ul fierului pentru a asigura o eritropoieza eficace si poate fi necesara administrarea terapiei suplimentare cu fier, tratament ce va fi efectuat conform ghidurilor terapeutice.

Supraincarcarea severa cu aluminiu, din cauza tratamentului insuficientei renale, poate compromite

eficacitatea medicamentului NeoRecormon.

Indicatia pentru tratamentul cu NeoRecormon la pacientii cu nefroscleroza care nu au fost inca supusi dializei trebuie evaluata individual, deoarece nu poate fi eliminata cu certitudine posibilitatea accelerarii evolutiei insuficientei renale.

Aplazia pura a celulelor rosii (APCR)

APCR determinata de anticorpii neutralizanti anti-eritropoietina a fost raportata in asociere cu tratamentul cu eritropoietina, inclusiv cu NeoRecormon. Acesti anticorpi au prezentat reactivitate incrucisata la toate proteinele eritropoietinelor iar pacientii suspectati sau la care s-a confirmat ca au

dezvoltat neutralizarea anticorpilor anti-eritropoietina nu trebuie trecuti pe NeoRecormon (vezi pct. 4.8).

APCR la pacientii cu hepatita C

O scadere paradoxala a hemoglobinei si dezvoltarea unei anemii severe asociate cu un numar scazut de reticulocite trebuie sa duca la intreruperea prompta a tratamentului cu epoetina si la determinarea testarii anticorpilor anti-eritropoietina. Cazurile au fost raportate la pacientii cu hepatita C tratati concomitent cu interferon, ribavirina si epoetine. Epoetinele nu sunt aprobate in tratamentul anemiei asociate cu hepatita C.

Monitorizarea tensiunii arteriale

Poate sa apara o crestere a tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale existente, in special in cazurile cresterii rapide a valorii hematocritului. Aceste cresteri ale tensiunii arteriale pot fi tratate cu medicamente. Daca cresterea tensiunii arteriale nu poate fi controlata cu terapie medicamentoasa, se recomandata intreruperea temporara a terapiei cu NeoRecormon. In special la inceputul tratamentului, se recomanda monitorizarea periodica a tensiunii arteriale, inclusiv intre sedintele de dializa. Pot sa apara crize hipertensive cu simptome asemanatoare encefalopatiei, necesitand atentie imediata din partea medicului si ingrijire medicala intensiva. Trebuie acordata atentie deosebita migrenei brusc aparute, cu manifestari violente-asemanatoare cefaleei, ca un posibil semnal de alarma.

Reactii adverse cutanate severe (RACS) incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina (vezi pct. 4.8). Cazurile mai grave au fost observate in cazul epoetinelor cu actiune prelungita. In momentul prescrierii, pacientii trebuie informati in legatura cu semnele si simptomele si trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa reactiile adverse cutanate. Daca apar semne si simptome sugestive pentru aceste reactii, administrarea NeoRecormon trebuie intrerupta imediat si trebuie luat in considerare un tratament alternativ. Daca pacientul dezvolta o reactie cutanata severa, cum ar fi SSJ sau NET din cauza utilizarii, tratamentul cu FSE nu mai trebuie reluat niciodata la acest pacient.

Insuficienta renala cronica

La pacientii cu insuficienta renala cronica poate sa apara o crestere moderata, dependenta de doza, a numarului de trombocite, in intervalul valorilor normale, in timpul tratamentului cu NeoRecormon, in special dupa administrarea intravenoasa. Aceasta regreseaza in timpul continuarii tratamentului. Se recomanda ca numarul de trombocite sa fie monitorizat periodic in timpul primelor 8 saptamani de tratament.

Concentratia hemoglobinei

La pacientii cu insuficienta renala cronica, concentratia de mentinere a hemoglobinei nu trebuie sa depaseasca limita superioara a concentratiei tinta a hemoglobinei recomandata la punctul 4.2. In studiile clinice a fost observat un risc crescut de deces si evenimente cardiovasculare grave sau evenimente cerebrovasculare, inclusiv accident vascular cerebral, cand au fost administrati factori de stimulare ai eritropoiezei (FSE) pentru a atinge o concentratie a hemoglobinei mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au aratat beneficii semnificative datorate administrarii de epoetine, cand concentratia hemoglobinei este crescuta peste valoarea necesara, in controlul simptomelor anemiei si a evitarii transfuziei sanguine.

La nou-nascutii prematur poate sa apara o usoara crestere a numarului de trombocite, in special in primele 12-14 zile de viata, de aceea, trombocitele trebuie monitorizate regulat.

Efectul asupra cresterii tumorilor

Epoetinele sunt factori de crestere care stimuleaza primar productia de celule rosii. Receptorii de eritropoietina pot fi exprimati pe suprafata diferitelor celule tumorale. Ca si in cazul tuturor factorilor de crestere, exista ingrijorarea ca epoetina poate stimula cresterea tumorilor. In cateva studii clinice controlate, epoetinele nu au demonstrat imbunatatirea supravietuirii globale sau scaderea riscului de progresie a tumorii la pacientii cu anemie asociata cu cancer.

In studiile clinice controlate utilizarea NeoRecormon si a altor factori de stimulare ai eritropoiezei (FSE) au demonstrat:

• scurtarea timpului pana la progresia tumorii la pacientii cu cancer de cap si gat in stadiu avansat care primesc radioterapie, cand s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• scaderea supravietuirii globale si cresterea deceselor datorate progresiei bolii la 4 luni, la pacientii cu cancer de san metastatic care primesc chimioterapie, cand s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
• cresterea riscului de deces, cand s-a administrat pentru a atinge o valoare a hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacientii cu boala maligna activa care nu primesc nici chimioterapie, nici radioterapie. FSE nu sunt indicati pentru a se utiliza la aceste grupe de pacienti.

Ca urmare a celor de mai sus, in unele situatii clinice, transfuzia de sange trebuie sa fie tratamentul preferat pentru anemie la pacientii cu cancer. Decizia de a administra eritropoietine recombinante trebuie sa se bazeze pe evaluarea raportului beneficiu-risc cu participarea fiecarui pacient, care trebuie sa ia in considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luati in considerare in aceasta evaluare trebuie sa includa tipul tumorii si stadiul acesteia; gradul anemiei; speranta de viata; mediul in care este tratat pacientul si preferinta pacientului (vezi pct. 5.1).

Pot apare cresteri ale tensiunii arteriale care pot fi tratate medicamentos. In special in faza initiala a tratamentului, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale la pacientii cu cancer.

De asemenea, la pacientii cu cancer, numarul trombocitelor si hemoglobinemia trebuie monitorizate periodic.

La pacientii planificati pentru program de pre-donare a sangelui autolog, numarul trombocitelor poate fi crescut, cel mai adesea in intervalul valorilor normale. De accea, la acesti pacienti se recomanda determinarea numarului de trombocite cel putin o data pe saptamana. Daca exista o crestere a numarului de trombocite mai mare de 150 x 109/l sau peste limita superioara a valorilor normalului, tratamentul cu NeoRecormon trebuie intrerupt.

La sugarii prematuri, nu poate fi exclus riscul potential ca eritropoietina sa determine aparitia retinopatiei, prin urmare este necesara prudenta, iar decizia de initiere a tratamentului in cazul unui sugar prematur, trebuie luata tinand cont de beneficiul si riscul potential al acestui tratament si optiunile alternative disponibile.

Frecvent, la pacientii cu insuficienta renala cronica, este necesara cresterea dozei de heparina in timpul hemodializei pe tot parcursul tratamentului cu NeoRecormon, ca rezultat al cresterii hematocritului. Daca heparinizarea nu este optima, exista posibilitatea aparitiei ocluziei sistemului de dializa.

La pacientii cu insuficienta renala cronica cu risc de tromboza a suntului, trebuie luate in considerare controlul precoce al suntului si profilaxia trombozei cu acid acetilsalicilic, de exemplu.

Concentratiile plasmatice ale potasiului si valorile fosfatemiei trebuie monitorizate periodic in timpul tratamentului cu NeoRecormon. Cresterea concentratiei plasmatice a potasiului s-a raportat la cativa pacienti uremici care au utilizat NeoRecormon, desi relatia de cauzalitate nu a fost stabilita. Daca se observa valori crescute sau in crestere ale concentratiei plasmatice a potasiului, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii de NeoRecormon pana la corectarea valorilor.

In cazul utilizarii de NeoRecormon in programul de pre-donare autologa, trebuie avute in vedere instructiunile oficiale cu privire la principiile de donare de sange, in special:

• trebuie sa doneze numai pacientii cu o valoare a hematocritului mai mare sau egal 33% (hemoglobina mai mare sau egal 11 g/dl [6,83 mmol/l]);
• trebuie exercitata prudenta deosebita la pacientii cu greutate sub 50 kg;
• volumul extras o singura data nu trebuie sa depaseasca aproximativ 12% din volumul de sange estimat al pacientului.

Tratamentul trebuie rezervat pacientilor la care se considera ca evitarea transfuziilor cu sange homolog are importanta speciala, pe baza evaluarii raportului risc/beneficiu pentru transfuziile homologe.

Utilizarea nerecomandata

Utilizarea nerecomandata de catre persoane sanatoase poate determina cresterea excesiva a valorii hematocritului. Aceasta poate fi asociata cu complicatii cardiovasculare care pot pune viata in pericol.

Excipienti

NeoRecormon in seringa preumpluta contine ca excipient fenilalanina pana la 0,3 mg/seringa. Prin urmare, aceasta trebuie avuta in vedere la pacientii cu forme severe de fenilcetonurie.

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe seringa, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Rezultatele clinice obtinute pana in prezent nu indica interactiuni ale medicamentului NeoRecormon cu alte medicamente.

In studiile la animale s-a demonstrat ca epoetina beta nu creste mielotoxicitatea citostaticelor cum sunt etopozida, cisplatina, ciclofosfamida si fluorouracilul.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date privind utilizarea epoetinei beta la femeile gravide.

Este necesara prudenta atunci cand se prescrie femeilor gravide.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca epoetina beta se excreta in laptele uman. Decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe tratamentul cu epoetina beta trebuie luata tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si de beneficiul tratamentului cu epoetina beta pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3).

Condus auto
NeoRecormon nu influenteaza capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Pe baza rezultatelor din studiile clinice efectuate la 1725 pacienti, aproximativ 8% din pacientii tratati

cu NeoRecormon au prezentat reactii adverse.

Pacienti anemici cu insuficienta renala cronica

Reactia adversa cea mai frecvent raportata in timpul tratamentului cu NeoRecormon este cresterea tensiunii arteriale sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente, in special in cazurile cresterii rapide a valorii hematocritului (vezi pct.4.4). De asemenea, la unii pacienti cu tensiune arteriala normala sau scazuta pot sa apara crize hipertensive cu simptome asemanatoare encefalopatiei (de exemplu, cefalee si stari confuzive, tulburari senzitivo-motorii - cum sunt tulburari de vorbire sau de mers - pana la convulsii tonico-clonice) (vezi pct. 4.4).

Pot sa apara tromboze ale suntului, in special la pacientii cu tendinta la hipotensiune arteriala sau ale caror fistule arteriovenoase prezinta complicatii (de exemplu stenoze, anevrisme), vezi pct. 4.4. In majoritatea cazurilor, se observa o scadere a concentratiei plasmatice de feritina simultan cu cresterea valorii hematocritului (vezi pct. 4.4). In plus, cresteri tranzitorii ale valorilor potasemiei si fosfatemiei au fost observate in cazuri izolate (vezi pct. 4.4).

In cazuri izolate, a fost raportata aparitia anticorpilor neutralizanti anti-eritropoietina care mediaza aplazia pura a celulelor rosii (APCR), asociata tratamentului cu NeoRecormon. In cazul diagnosticarii APCR mediata de anticorpi anti-eritropoietina, tratamentul cu NeoRecormon trebuie intrerupt si pacientii nu trebuie trecuti pe un tratament cu o alta proteina care stimuleaza eritropoieza (vezi pct. 4.4).

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos, in tabelul 1.

Pacienti cu cancer

Cefaleea asociata tratamentului cu epoetina beta si hipertensiunea arteriala, care poate fi tratata

medicamentos, sunt raportate frecvent (vezi pct. 4.4).

La unii pacienti, s-a observat o scadere a parametrilor fierului plasmatic (vezi pct.4.4).

Studiile clinice au aratat o frecventa mai mare a evenimentelor tromboembolice la pacientii cu cancer tratati cu NeoRecormon comparativ cu grupurile de control fara tratament sau placebo. La pacientii tratati cu NeoRecormon, incidenta este de 7% comparativ cu 4% in grupurile de control; aceasta nu este asociata cu cresterea mortalitatii tromboembolice comparativ cu grupurile de control.

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos, in tabelul 2.

Pacienti planificati pentru program de pre-donare de sange autolog

La pacientii planificati pentru programul de pre-donare de sange autolog s-a raportat o usoara crestere a frecventei evenimentelor tromboembolice. Cu toate acestea, nu s-a putut stabili o relatie de cauzalitate cu tratamentul cu NeoRecormon.

In studiile clinice controlate cu placebo, deficitul tranzitoriu de fier a fost mai pronuntat la pacientii tratati cu NeoRecormon decat la pacientii din grupurile de control (vezi pct. 4.4).

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos, in tabelul 3.

Reactii adverse cutanate severe (RACS) incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina (vezi punctul 4.4).

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

Reactiile adverse sunt enumerate in conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe si in functie de categoria de frecventa.

Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie:

foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1: Reactii adverse atribuite tratamentului cu NeoRecormon in studiile clinice controlate la pacientii cu afectiune renala cronica

Tabelul 2: Reactii adverse atribuite tratamentului cu NeoRecormon in studiile clinice controlate la pacientii cu cancer

Tabelul 3: Reactiile adverse atribuite tratamentului cu NeoRecormon in studiile clinice controlate la pacientii planificati pentru program de pre-donare de sange autolog

Nou-nascuti prematur

Scaderea valorilor feritinei plasmatice este foarte frecventa (vezi pct.4.4)

Descrierea anumitor reactii adverse

Rar, pot sa apara reactii cutanate cum sunt eruptii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie sau reactii la nivelul locului de administrare, asociate cu tratamentul cu epoetina beta. In cazuri foarte rare, s-au raportat reactii anafilactoide asociate tratamentului cu epoetina beta. Cu toate acestea, in studiile clinice controlate nu s-a observat cresterea incidentei reactiilor de hipersensibilitate.

In cazuri foarte rare, in special la inceputul tratamentului, s-au raportat simptome asemanatoare gripei, asociate tratamentului cu epoetina beta, cum sunt febra, frisoane, cefalee, durere la nivelul membrelor, stare generala de rau si/sau dureri osoase. Aceste reactii au fost de intensitate usoara pana la moderata, si s-au ameliorat dupa cateva ore sau zile.

Datele dintr-un studiu clinic controlat cu epoetina alfa sau darbepoetina alfa au raportat incidenta accidentului vascular cerebral ca frecventa. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Limitele terapeutice ale NeoRecormon sunt foarte largi. Nu s-au observat simptome de supradozaj chiar la concentratii plasmatice foarte mari.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte preparate antianemice, eritropoietina, codul ATC: B03XA01.

Mecanism de actiune

Eritropoietina este o glicoproteina care stimuleaza formarea eritrocitelor din precursorii aflati in compartimentul celulelor stem. Ea actioneaza ca un factor stimulator al mitozei si ca hormon al diferentierii celulare.

Epoetina beta, substanta activa a medicamentului NeoRecormon, este identica cu eritropoietina izolata din urina pacientilor anemici, din punct de vedere al compozitiei in aminoacizi si hidrocarbonati.

Eficacitatea biologica a epoetinei beta a fost demonstrata dupa administrare intravenoasa si subcutanata la diferite modele animale, in vivo (sobolani normali si uremici, soareci policitemici si caini). Dupa administrare de epoetina beta, au crescut numarul eritrocitelor, reticulocitelor, valorile Hb si viteza de incorporare a Fe59.

Dupa incubare cu epoetina beta, s-a observat in vitro, o crestere a incorporarii H3-timidinei in celulele
eritroide nucleate din splina (culturi de celule de splina de soarece).

Studiile realizate pe culturi de celule din maduva osoasa umana au indicat ca epoetina beta stimuleaza specific eritropoieza, fara afectarea leucopoezei. Nu s-au detectat actiuni citotoxice pentru epoetina beta asupra maduvei osoase si asupra celulelor cutanate umane.

Dupa administrarea unei doze unice de epoetina beta, nu s-au observat efecte asupra comportamentului sau activitatii locomotorii la soarece si nici asupra functiei respiratorii sau a celei circulatorii la caine.

Eficacitate si siguranta clinica

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, in care au fost inclusi 4038 pacienti cu insuficienta renala cronica, nedializati, cu diabet zaharat de tip 2 si valori ale hemoglobinei
mai mic sau egal 11 g/dl, pacientii au primit fie tratament cu darbepoetina alfa pana la valori tinta ale hemoglobinei de 13 g/dl, fie placebo (vezi pct. 4.4). Studiul nu si-a atins niciunul dintre obiectivele principale de a demonstra o reducere a riscului mortalitatii de orice cauza, morbiditatii cardiovasculare sau de boala renala in stadiu terminal (BRST). Analiza componentelor individuale ale obiectivului mixt a aratat urmatoarele RR (II 95%): deces 1,05 (0,92; 1,21), accident vascular cerebral 1,92 (1,38; 2,68),

insuficienta cardiaca congestiva (ICC) 0,89 (0,74; 1,08), infarct miocardic (IM) 0,96 (0,75; 1,23),

spitalizare pentru ischemie miocardica 0,84 (0,55; 1,27), BRST 1,02 (0,87; 1,18).

S-au efectuat analize cumulate post-hoc ale studiilor clinice derulate cu FSE, privind pacientii cu insuficienta renala cronica (pacienti tratati si netratati prin dializa, pacienti cu si fara diabet zaharat). S-a observat o tendinta de crestere a riscului estimat de mortalitate de orice cauza, de evenimente cardiovasculare si cerebrovasculare asociate cu doze cumulative mai mari de FSE, independent de statusul diabetului zaharat sau al tratamentului cu dializa (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Eritropoietina este un factor de crestere care stimuleaza primar productia de celule rosii. Receptorii de eritropoietina pot fi exprimati pe suprafata diferitelor celule tumorale.

Rata de supravietuire si progresia tumorii au fost analizate in cinci mari studii clinice controlate care au inclus un total de 2833 pacienti, dintre care patru au fost studii clinice dublu-orb, controlate placebo si unul a fost un studiu clinic deschis. Doua dintre studii au inrolat pacienti care erau tratati cu chimioterapie. In doua studii clinice, tinta a fost concentratia hemoglobinei mai mare 13 g/dl iar in celelalte trei studii clinice a fost de 12-14 g/dl. In studiul clinic deschis nu a fost nicio diferenta in supravietuirea globala intre pacientii tratati cu eritropoietina umana recombinanta si cei din grupul de control. In cele patru studii clinice controlate placebo, ratele riscului de supravietuire globala au fost cuprinse intre

1,25 si 2,47 in favoarea grupelor de control. Aceste studii au aratat o crestere importanta, inexplicabila, semnificativa statistic a mortalitatii la pacientii care au anemie asociata cu diferite forme frecvente de cancer care au primit eritropoietina umana recombinanta comparativ cu grupurile de control. Criteriul supravietuirea globala din studiile clinice nu poate fi satisfacator explicat prin diferentele in incidenta trombozei si complicatiilor asociate, intre cei care primesc eritropoietina umana recombinanta si cei din grupul de control.

O meta-analiza a bazei de date a fiecarui pacient, care a inclus datele din cele 12 studii clinice controlate la pacienti cu cancer si anemie tratati cu NeoRecormon (n=2301), a aratat un punct al ratei de risc globale estimat la 1,13 in favoarea grupului de control (II 95%: 0,87-1,46). La pacientii cu hemoglobina initiala 10 g/dl (n=899), punctul ratei de risc estimat pentru supravietuire a fost

0,98 (II 95%: 0,68-1,40). S-a observat un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice in populatia globala (RR 1,62, II 95%: 1,13-2,31).

O analiza a datelor la nivelul pacientului a fost de asemenea determinata la mai mult de 13900 de pacienti cu cancer (cu chimio-, radio-, chimioradioterapie, sau fara tratament) care au participat in 53 de studii clinice controlate care au inclus cateva epoetine. Meta-analiza datelor supravietuirii generale a produs un punct al ratei de risc estimat de 1,06 in favoarea grupurilor de control (II 95%: 1,00, 1,12; 53 de studii clinice si 13933 de pacienti) si pentru pacientii cu cancer care au primit chimioterapie, rata de risc a supravietuirii generale a fost 1,04 (II 95%: 0,97, 1,11; 38 de studii clinice si 10441 de pacienti). De asemenea, metaanaliza indica sustinut un risc relativ semnificativ crescut de evenimente tromboembolice la pacientii cu cancer care primesc eritropoietina umana recombinanta (vezi pct. 4.4).

In cazuri foarte rare, in timpul tratamentului cu eritropoietina umana recombinanta (rHuEPO) au aparut anticorpi neutralizanti anti-eritropoietina cu sau fara aplazia pura a celulelor rosii (APCR).

Proprietati farmacocinetice
Studiile farmacocinetice la voluntari sanatosi si la pacienti cu uremie arata ca timpul de injumatatire plasmatica al epoetinei beta administrate intravenos este cuprins intre 4 si 12 ore, iar volumul de distributie corespunde la o data pana la de doua ori volumul plasmatic. In studiile la animale s-au obtinut rezultate analoage la sobolani normali si cu uremie.

Dupa administrarea subcutanata de epoetina beta la pacienti cu uremie, absorbtia prelungita determina o concentratie plasmatica in platou, iar concentratia plasmatica maxima este atinsa dupa o medie de 12-28 ore. Timpul de injumatatire plasmatica terminal este mai mare decat cel corespunzator administrarii intravenoase, cu o medie de 13-28 ore.

Biodisponibilitatea epotinei beta dupa administrare subcutanata este cuprinsa intre 23 si 42% comparativ cu administrarea intravenoasa.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere.

Un studiu de carcinogenitate la soarece realizat cu eritropoietina autoloaga nu a evidentiat nici un semn de potential proliferativ si carcinogen.