Neupro Plasture Transdermic 2mg/24h, 28 plasturi, UCB

Indicatii

• Sindromul picioarelor nelinistite

Neupro este indicat la adulti pentru tratamentul simptomatic al sindromului picioarelor nelinistite idiopatic (SPN), moderat pana la sever.

• Boala Parkinson

Neupro este indicat, sub forma de monoterapie (fara levodopa), pentru tratarea semnelor si simptomelor bolii Parkinson idiopatice, in stadiu incipient, iar in asociere cu levodopa este indicat in perioada de evolutie si in stadiile avansate ale bolii Parkinson, cand efectul medicamentului levodopa diminueaza sau devine inconstant si apar fluctuatii ale efectului terapeutic (fluctuatii aparute catre sfarsitul intervalului dintre doze sau fluctuatii de tip „on-off”).

Dozaj
Doze

Recomandarile cu privire la doze se refera la doza nominala.

Sindromul picioarelor nelinistite

Se va incepe cu o doza zilnica unica de 1 mg/24 ore. In functie de raspunsul individual al pacientului, doza poate fi crescuta saptamanal cu 1 mg/24 ore, pana la doza maxima de 3 mg/24 ore. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reconsiderata la fiecare 6 luni.

Boala Parkinson

Dozajul la pacientii cu boala Parkinson in stadiu incipient:

Se va incepe cu o doza zilnica unica de 2 mg/24 ore, care apoi se va creste in trepte saptamanale de cate 2 mg/24 ore, pana la atingerea dozei eficace, fara a se depasi insa doza maxima de 8 mg/24 ore. La unii pacienti poate fi eficace o doza de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacientilor, doza eficace este atinsa dupa 3 sau 4 saptamani de tratament si este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore.

Doza maxima este de 8 mg/24 ore.

Dozajul la pacientii cu boala Parkinson in stadiu avansat, care prezinta fluctuatii:

Se va incepe cu o doza zilnica unica de 4 mg/24 ore, care apoi se va creste in trepte saptamanale de cate 2 mg/24 ore, pana la atingerea dozei eficace, fara a se depasi insa doza maxima de 16 mg/24 ore. La unii pacienti poate fi eficace o doza de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacientilor, doza eficace este atinsa dupa 3 pana la 7 saptamani de tratament si este de 8 mg/24 ore, pana la o doza maxima de 16 mg/24 ore.

Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai multi plasturi pentru obtinerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obtinuta prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h.

Neupro se aplica o data pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeasi ora in fiecare zi. Plasturele ramane fixat pe piele timp de 24 de ore si va fi inlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat intr-un loc diferit.

In cazul in care pacientul uita sa aplice plasturele la ora obisnuita sau daca acesta se dezlipeste, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective.

Intreruperea tratamentului Sindromul picioarelor nelinistite

Intreruperea administrarii Neupro trebuie realizata treptat. Doza zilnica se va reduce in trepte de cate 1 mg/24 ore; aceasta reducere se face, de preferinta, o data la doua zile, pana la intreruperea definitiva a utilizarii Neupro (vezi pct. 4.4). Dupa aceasta procedura, nu s-a observat fenomenul de rebound (agravarea simptomelor, cu o intensitate a acestora mai mare decat cea initiala, dupa intreruperea tratamentului).

Boala Parkinson

Intreruperea administrarii Neupro trebuie realizata treptat. Doza zilnica se va reduce in trepte de cate 2 mg/24 ore; aceasta reducere se face, de preferinta, o data la doua zile, pana la intreruperea definitiva a utilizarii Neupro (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

Nu este necesara modificarea dozei la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Este necesara precautie in cazul tratarii pacientilor cu insuficienta hepatica severa, care poate duce la scaderea clearance-ului rotigotinei. Rotigotina nu a fost investigata in cazul acestei categorii de pacienti. In cazul agravarii insuficientei hepatice poate fi necesara scaderea dozei.

Insuficienta renala

Nu este necesara modificarea dozei la pacienti cu insuficienta renala usoara pana la severa, inclusiv pacienti care necesita dializa. Poate aparea de asemenea acumulare neasteptata de rotigotina in cazul deteriorarii acute a functiei renale (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea rotigotinei la copii si adolescenti nu a fost inca stabilita. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozajul la copii cu SPN.

Nu exista utilizare relevanta a Neupro la copiii si adolescentii cu boala Parkinson.

Mod de administrare

Neupro este pentru uz transdermic.

Plasturele se aplica pe pielea curata, uscata, perfect sanatoasa de pe abdomen, coapsa, sold, flanc, umar sau de pe partea superioara a bratului. Se va evita aplicarea unui nou plasture in acelasi loc, in decurs de 14 zile. Neupro nu trebuie aplicat in zonele in care pielea este inrosita, iritata sau prezinta leziuni (vezi pct. 4.4).

Utilizare si manipulare

Fiecare plasture este ambalat intr-un plic si se aplica imediat dupa deschiderea acestuia. Se indeparteaza jumatate din folia de deschidere, iar partea adeziva se aplica pe piele, apasand puternic. Dupa aceasta, plasturele se indoaie si se indeparteaza a doua portiune a invelisului protector. Partea adeziva a plasturelui nu trebuie atinsa. Plasturele trebuie apasat puternic cu palma timp de aproximativ 30 secunde, pentru a asigura o adeziune ferma la piele.

Plasturele nu trebuie taiat in bucati.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1. Imagistica prin rezonanta magnetica sau cardioversie (vezi pct. 4.4).

Atentionari
La un pacient cu boala Parkinson la care afectiunea este insuficient controlata de tratamentul cu rotigotina, inlocuirea acesteia cu un alt agonist al dopaminei poate oferi beneficii suplimentare (vezi pct. 5.1).

Ambele indicatii:

Proceduri de imagistica prin rezonanta magnetica si cardioversie

Stratul de suport al plasturelui Neupro contine aluminiu. Pentru evitarea arsurilor cutanate, plasturele trebuie indepartat, in cazul in care pacientul trebuie sa se supuna procedurilor de imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) sau de cardioversie.

Hipotensiune arteriala ortostatica

Se stie ca agonistii dopaminei afecteaza reglarea sistemica a tensiunii arteriale, ceea ce determina hipotensiune arteriala posturala/ortostatica. Astfel de evenimente au fost observate si in timpul tratamentului cu rotigotina, dar incidenta lor a fost similara celei observate la pacientii tratati cu placebo.

Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, in special la inceputul tratamentului, datorita riscului general de hipotensiune arteriala ortostatica asociat tratamentului dopaminergic.

Sincopa

A fost observata aparitia sincopei in studiile clinice cu rotigotina, la o rata de aparitie ce a fost similara celei observate la pacientii tratati cu placebo. Intrucat pacientii cu boli cardiovasculare semnificative clinic au fost exclusi din aceste studii, pacientii cu boli cardiovasculare severe trebuie sa fie intrebati despre simptome cum sunt sincopa si pre-sincopa.

Episoade de somn cu instalare brusca si somnolenta

Rotigotina a fost asociata cu somnolenta si cu episoade de somn cu instalare brusca, mai ales la pacientii cu boala Parkinson. A fost raportata aparitia episoadelor de somn cu instalare brusca in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara a fi precedate de semne prodromale. Medicii curanti trebuie sa reevalueze in mod continuu pacientii, pentru a depista eventuala aparitie a torporii sau somnolentei, deoarece este posibil ca pacientii sa nu realizeze existenta unor asemenea probleme pana in momentul in care sunt intrebati direct. In asemenea situatii, trebuie evaluata cu atentie necesitatea reducerii dozei sau a intreruperii definitive a tratamentului.

Tulburari ale controlului impulsurilor si alte tulburari conexe

Pacientii trebuie sa fie monitorizati in mod regulat in ce priveste dezvoltarea de tulburari ale controlului impulsurilor si tulburari conexe care includ sindromul de dereglare a dopaminei. Pacientilor si celor care ii au in grija trebuie sa li se atraga atentia ca la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei, inclusiv rotigotina, pot aparea simptome comportamentale ale tulburarilor controlului impulsurilor, incluzand dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, cheltuirea sau cumpararea compulsiva, hiperfagia bulimica si alimentatia compulsiva. La unii pacienti, a fost observat sindromul de dereglare a dopaminei in timpul tratamentului cu rotigotina. Daca apar asemenea simptome, trebuie luata in consideratie reducerea dozelor/intreruperea treptata a tratamentului.

Sindrom neuroleptic malign

La intreruperea brusca a tratamentului dopaminergic au fost raportate simptome care sugereaza un sindrom neuroleptic malign. De aceea, se recomanda reducerea treptata a dozei (vezi pct. 4.2).

Sindromul de sevraj la intreruperea tratamentului cu agonist dopaminergic

La intreruperea brusca a tratamentului cu dopaminergice au fost raportate simptome care sugereaza sindromul de sevraj la intreruperea tratamentului cu agonist dopaminergic (de exemplu, durere, oboseala, depresie, transpiratie si anxietate) astfel, se recomanda reducerea treptata a dozei de tratament (vezi pct. 4.2).

Tulburari de gandire si de comportament

Au fost raportate tulburari de gandire si de comportament ce pot consta intr-o varietate de manifestari, inclusiv ideatie paranoida, iluzii, halucinatii, confuzie, comportament de tip psihotic, dezorientare, comportament agresiv, agitatie si delir.

Complicatii de natura fibroasa

Au fost raportate cazuri de fibroza retroperitoneala, infiltrate pulmonare, revarsat pleural, ingrosare a pleurei, pericardita si valvulopatie cardiaca la unii pacienti tratati cu agonisti dopaminergici derivati din secara cornuta (ergot). Aceste afectiuni se pot ameliora la intreruperea administrarii medicamentului, insa nu intotdeauna se obtine remisiunea lor completa.

Desi se considera ca aceste reactii adverse se datoreaza nucleului ergolinic al acestor substante, nu se cunoaste daca ele nu pot fi provocate si de alti agonisti ai dopaminei, care nu sunt derivati din secara cornuta.

Neuroleptice

Pacientilor care utilizeaza agonisti ai dopaminei nu trebuie sa li se administreze ca antiemetice medicamente neuroleptice (vezi si pct. 4.5).

Examinare oftalmologica

Se recomanda efectuarea unui examen oftalmologic la intervale regulate sau in cazul aparitiei tulburarilor de vedere.

Expunerea la caldura

Zona cutanata in care se afla plasturele nu trebuie expusa la caldura (expunere excesiva la soare, perne electrice si alte surse de caldura, cum ar fi sauna, baile fierbinti).

Reactii la locul aplicarii plasturelui

La locul aplicarii plasturelui pot aparea reactii cutanate, care de regula sunt de intensitate mica sau medie. Se recomanda schimbarea zilnica a locului de aplicare (de exemplu de la partea dreapta la cea stanga si de la partea superioara la cea inferioara a corpului). Nu trebuie sa se foloseasca acelasi loc de aplicare in decurs de 14 zile. Daca reactiile aparute la locul de aplicare dureaza mai mult de cateva zile sau sunt persistente, daca acestea se agraveaza sau daca reactia cutanata se extinde si dincolo de locul de aplicare, trebuie evaluat cu atentie raportul risc/beneficiu pentru pacientul respectiv.

Daca in urma aplicarii plasturelui transdermic apare o eruptie cutanata tranzitorie sau o iritatie, trebuie evitata expunerea directa a zonei respective la soare pana la vindecarea pielii, deoarece expunerea la soare poate determina schimbarea culorii pielii.

Aparitia unei reactii cutanate generalizate (de exemplu eruptie cutanata tranzitorie de tip alergic, inclusiv eruptie eritematoasa, maculara, papulara sau prurit) in asociere cu utilizarea de Neupro impune intreruperea definitiva a tratamentului.

Edem periferic

In studiile clinice, la pacientii cu boala Parkinson, frecventa de aparitie a edemelor periferice s-a mentinut la valoarea de aproximativ 4%, raportata in decursul intervalului de 6 luni, si pe intreaga perioada de observatie de 36 luni. Edemul periferic a fost observat, de asemenea, in studiile clinice efectuate la pacienti diagnosticati cu sindromul picioarelor nelinistite.

Sensibilitatea la sulfiti

Neupro contine metabisulfit de sodiu, un sulfit care poate produce reactii de tip alergic, inclusiv simptome anafilactice si amenintatoare de viata sau episoade astmatice mai putin severe la anumite persoane sensibile.

Observate la pacientii cu boala Parkinson:

Reactii adverse dopaminergice

Incidenta unora dintre reactiile adverse de tip dopaminergic, cum sunt halucinatiile, dischinezia si edemul periferic este, in general, mai mare in cazul administrarii in asociere cu L-dopa la pacientii cu boala Parkinson. Acest lucru trebuie avut in vedere in cazul prescrierii rotigotinei.

Observate la pacientii cu sindromul picioarelor nelinistite

Accentuarea simptomatologiei

Poate sa apara accentuarea simptomatologiei. Accentuarea semnifica debut mai precoce al simptomelor in cursul serii (sau chiar dupa-amiaza), cresterea severitatii simptomelor si extinderea simptomelor la alte parti ale corpului. In studiile clinice pe termen lung cu rotigotina, majoritatea episoadelor de accentuare a simptomatologiei au aparut in primul si al doilea an de tratament. Doze mai mari decat dozele aprobate pentru SPN trebuie evitate deoarece acest lucru poate duce la rate mai mari de accentuare a simptomatologiei (vezi pct 5.1).

Interactiuni
Avand in vedere faptul ca rotigotina este un agonist al dopaminei, se presupune ca antagonistii dopaminei, cum ar fi neurolepticele (de exemplu fenotiazinele, butirofenonele, tioxantenele) sau metoclopramida pot diminua eficacitatea medicamentului Neupro; de aceea, administrarea concomitenta trebuie evitata. Ca urmare a posibilelor efecte cumulative, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii utilizeaza medicamente sedative sau alte medicamente deprimante ale SNC (sistemul nervos central) (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive) sau alcool etilic in asociere cu rotigotina.

Administrarea concomitenta de L-dopa si carbidopa impreuna cu rotigotina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rotigotinei, iar rotigotina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii acestor substante.

Administrarea concomitenta de domperidona si rotigotina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rotigotinei.

Administrarea concomitenta de omeprazol (inhibitor al CYP2C19), in doze de 40 mg/zi, nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii si metabolizarii rotigotinei la voluntarii sanatosi.

Neupro poate intensifica reactia adversa dopaminergica determinata de L-dopa si poate provoca si/sau exacerba o diskinezie preexistenta; acest fenomen a fost descris si pentru alti agonisti ai dopaminei.

Administrarea concomitenta de rotigotina (3 mg/24 ore) nu a influentat farmacocinetica si farmacodinamia contraceptivelor orale (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel). Nu au fost investigate interactiunile cu alte forme de contraceptie hormonala.

Sarcina
Femei cu potential fertil, metode contraceptive la femei

Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni aparitia sarcinii in timpul tratamentului cu rotigotina.

Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea rotigotinei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu indica niciun fel de efecte teratogene la sobolani si iepuri, dar a fost observata embrio-toxicitatea la sobolani si la soareci, la doze toxice pentru mama (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. In general, nu se recomanda utilizarea rotigotinei in timpul sarcinii.

Alaptarea

Intrucat la om rotigotina reduce secretia de prolactina, se poate prevedea o inhibitie a secretiei lactate. Studiile efectuate la sobolani au demonstrat ca rotigotina si/sau metabolitul(tii) acesteia este(sunt) excretat(ti) in laptele matern. Datorita absentei datelor la om, in timpul tratamentului cu rotigotina se recomanda, in general, intreruperea alaptarii.

Fertilitatea

Pentru informatii legate de studiile asupra fertilitatii, vezi pct. 5.3.

Condus auto
Rotigotina poate avea o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacientii tratati cu rotigotina, care prezinta somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca, trebuie sfatuiti ca, pana la disparitia acestor episoade si a somnolentei, sa nu conduca vehicule sau sa nu se angajeze in activitati (precum folosirea utilajelor) in care reducerea vigilentei ii poate expune, pe ei sau alte persoane, unor riscuri de vatamare grava sau de deces (vezi si pct. 4.4 si 4.5).

Reactii adverse
Sindromul picioarelor nelinistite

Rezumatul profilului de siguranta

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate placebo, care au cuprins in total 748 de pacienti tratati cu Neupro si 214 pacienti tratati cu placebo, s-a observat ca 65,5% dintre pacientii tratati cu Neupro si 33,2% dintre pacientii tratati cu placebo au raportat cel putin o reactie adversa.

La inceputul tratamentului, pot aparea reactii adverse de tip dopaminergic, cum ar fi greata si varsaturile. Acestea sunt, de regula, usoare sau moderate ca intensitate si au caracter tranzitoriu, chiar daca se continua tratamentul.

Reactiile adverse la medicament (RAM), raportate la peste 10% dintre pacientii tratati cu Neupro, sunt greata, reactii la locul de aplicare, stari de tip astenic si cefalee.

In studiile in care locurile de aplicare au fost variate, in conformitate cu instructiunile din RCP si din prospect, 34,2% dintre cei 748 pacienti care au folosit Neupro au avut reactii la locul de aplicare. Cele mai multe reactii la nivelul locului de aplicare au fost de intensitate mica sau medie, s-au limitat la zonele de aplicare si au determinat intreruperea definitiva a tratamentului la 7,2% din totalul pacientilor tratati cu Neupro.

Rata de intrerupere a tratamentului

Rata de intrerupere a tratamentului a fost studiata in 3 studii clinice, pe o perioada de pana la 3 ani. Procentul de subiecti care a intrerupt tratamentul a fost de 25 -38% in primul an, 10% in al doilea an si 11% in al treilea an. Trebuie efectuata evaluarea periodica a eficacitatii si sigurantei, incluzand accentuarea simptomatologiei.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatorul tabel prezinta o sinteza a reactiilor adverse la medicament, inregistrate inbaza de date a studiilor mentionate anterior efectuate la pacienti cu sindrom al picioarelor nelinistite si provenite din experienta dupa punerea pe piata. In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea frecventei de aparitie (numar de pacienti care pot prezenta reactia adversa), folosindu-se urmatoarele categorii de frecventa: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

a Termen de nivel superior de clasificare in sistemul MedDRA

b Observate in studii deschise

c Observate dupa punerea pe piata

d Observate in baza de date a studiilor dublu-orb, controlate placebo,din 2011

e Observate in studiile efectuate la pacienti cu boala Parkinson Boala Parkinson

Rezumatul profilului de siguranta

Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate placebo, care au cuprins in total 1307 pacienti tratati cu Neupro si 607 pacienti tratati cu placebo, s-a observat ca 72,5% dintre pacientii tratati cu Neupro si 58,0% dintre pacientii tratati cu placebo au raportat cel putin o reactie adversa.

La inceputul tratamentului, pot aparea reactii adverse de tip dopaminergic, cum ar fi greata si varsaturile. Acestea sunt, de regula, usoare sau moderate ca intensitate si au caracter tranzitoriu, chiar daca se continua tratamentul.

Reactiile adverse la medicament (RAM), raportate la peste 10% dintre pacientii tratati cu plasturele transdermic Neupro, sunt greata, varsaturi, reactii la locul de aplicare, somnolenta, ameteli si.cefalee.

In studiile in care locurile de aplicare au fost variate, in conformitate cu instructiunile din RCP si din prospect, 35,7% dintre cei 830 pacienti care au folosit plasturele transdermic Neupro au avut reactii la locul de aplicare. Cele mai multe reactii la nivelul locului de aplicare au fost de intensitate mica sau medie si s-au limitat la zonele de aplicare; ele au determinat intreruperea definitiva a tratamentului doar la 4,3% din totalul pacientilor tratati cu Neupro.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatorul tabel prezinta o sinteza a reactiilor adverse la medicament, inregistrate in studiile consolidate mentionate anterior efectuate la pacienti cu boala Parkinson si provenite din experienta dupa punerea pe piata. In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea frecventei de aparitie (numar de pacienti care pot prezenta reactia adversa), folosindu-se urmatoarele categorii de frecventa: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

a Termen de nivel superior de clasificare in sistemul MedDRA

b Observate in studii deschise

c Observate dupa punerea pe piata

d Observate in 2011 in baza de date a studiilor dublu-orb, controlate placebo

e Observat numai la pacienti cu boala Parkinson

Ambele indicatii

Descrierea anumitor reactii adverse

Episoade de somn cu instalare brusca si somnolenta

Administrarea de rotigotina a fost asociata cu somnolenta, inclusiv somnolenta diurna excesiva, si cu episoade de somn cu instalare brusca. In cazuri izolate, „instalarea brusca a somnului” a survenit in timpul conducerii vehiculelor si a determinat accidente rutiere (vezi si pct. 4.4 si 4.7).

Tulburari in conducerea impulsurilor

La pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei, inclusiv rotigotina, pot aparea dependenta patologica de jocuri de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitate, cheltuire sau cumparare compulsiva, hiperfagie bulimica si alimentatie compulsiva (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

Reactiile adverse cel mai probabil sa apara sunt cele legate de profilul farmacodinamic al unui agonist al dopaminei, incluzand greata, varsaturi, hipotensiune arteriala, miscari involuntare, halucinatii, confuzie, convulsii si alte semne de stimulare centrala dopaminergica.

Management

Nu se cunoaste niciun antidot pentru supradozajul cu agonisti ai dopaminei. In cazul in care se suspecteaza un supradozaj, trebuie avuta in vedere indepartarea plasturelui(rilor) terapeutic(i) deoarece dupa indepartarea plasturelui (rilor) transferul de substanta activa este oprit iar concentratiile plasmatice de rotigotina scad rapid

Pacientul trebuie supravegheat indeaproape, monitorizarea incluzand frecventa si ritmul cardiac, precum si tensiunea arteriala.

Tratamentul supradozajului poate necesita masuri generale de sustinere, pentru mentinerea functiilor vitale. Nu se preconizeaza obtinerea unui efect benefic prin dializa deoarece rotigotina nu este dializabila.

Daca este necesara intreruperea tratamentului cu rotigotina, aceasta trebuie sa se faca treptat pentru a preveni sindromul neuroleptic malign.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antiparkinsoniene, agonisti ai dopaminei; codul ATC: N04BC09

Rotigotina este un agonist non-ergolinic al dopaminei, utilizat pentru tratamentul semnelor si simptomelor bolii Parkinson si al sindromului piciorelor nelinistite.

Mecanism de actiune

Se considera ca efectul benefic al rotigotinei in boala Parkinson decurge din activarea receptorilor D3, D2 si D1 localizati cerebral la nivelul nucleului caudat si a putamenului.

Nu se cunoaste mecanismul exact de actiune al rotigotinei ca tratament in sindromul picioarelor nelinistite. Se considera ca rotigotina isi exercita acivitatea in principal prin receptorii dopaminei.

Efecte farmacodinamice

In ceea ce priveste activitatea la nivelul diferitelor subtipuri de receptori si distributia acestora la nivel cerebral, rotigotina este un agonist al receptorilor D2 si D3 dar actioneaza, de asemenea, si asupra receptorilor D1, D4 si D5. In cazul receptorilor non-dopaminergici, rotigotina a demonstrat antagonism pentru α2B si agonism pentru receptorii 5HT1A, dar nicio activitate asupra receptorului 5HT2B.

Eficacitate si siguranta clinica

Studii clinice in sindromul picioarelor nelinistite

Eficacitatea rotigotinei a fost evaluata in cinci studii clinice controlate placebo la peste 1400 de pacienti cu sindrom al picioarelor nelinistite (SPN) idiopatic. Eficacitatea a fost demonstrata in studiile clinice controlate la pacienti tratati pe o perioada de pana la 29 de saptamani. Efectul s-a mentinut pe o perioada de 6 luni.

Modificarile fata de momentul initial ale Scalei Internationale de evaluare a SPN (International RLS Rating Scale – IRLS) si punctului 1 CGI (severitatea bolii) au reprezentat parametrii principali de evaluare a eficacitatii. S-au observat diferente semnificative statistic pentru ambele criterii principale de evaluare pentru dozele de 1 mg/24 de ore, 2 mg/24 de ore si 3 mg/24 de ore comparativ cu placebo. Dupa 6 luni de tratament de intretinere la pacientii cu SPN moderat sau sever, scorul IRLS initial s-a ameliorat de la 30,7 la 20,7 in cazul placebo si de la 30,2 la 13,8 in cazul rotigotinei. Diferenta medie ajustata a fost de -6,5 puncte (II 95% -8,7; -4,4, p mai mic de 0,0001). Ratele de raspuns CGI-I (mult imbunatatit, foarte mult imbunatatit) au fost de 43% si 67,5% pentru placebo si respectiv rotigotina (diferenta 24,5% II 95%: 14,2%; 34,8%, p mai mic de 0,001).

Intr-un studiu controlat placebo cu durata de 7 saptamani au fost investigati parametrii polisomnografici. Rotigotina a redus semnificativ indicele de miscare periodica a membrelor (PLMI – periodic limb movement index) de la 50,9 la 7,7 comparativ cu placebo, de la 37,4 la 32,7 (p mai mic de 0,0001).

Accentuarea simptomatologiei

In doua studii dublu-orb, controlate placebo, cu durata de 6 luni, accentuarea simptomatologiei semnificative clinic a fost observata la 1,5% dintre pacientii tratati cu rotigotina, comparativ cu 0,5% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. In doua studii clinice de monitorizare deschise, rata accentuarii simptomatologiei semnificative clinic a fost de 2,9%, la sfarsitul celor 12 luni de tratament. Niciunul dintre acesti pacienti nu a intrerupt tratamentul din cauza accentuarii simptomatologiei. Ȋntr- un studiu clinic deschis cu durata de 5 ani, accentuarea simptomatologiei a aparut la 11,9% dintre pacientii tratati cu dozele aprobate pentru sindromul picioarelor nelinistite (1-3 mg/24 ore) si a fost considerata semnificativa clinic in 5,1% dintre cazuri. Ȋn acest studiu, majoritatea episoadelor de accentuare a simptomatologiei a aparut in primul si al doilea an de tratament. In plus, in acest studiu a fost de asemenea utilizata o doza mai mare, de 4 mg/24 ore, care este neaprobata in tratamentul sindromului picioarelor nelinistite si ea a dus la rate mai mari de accentuare a simptomatologiei.

Studii clinice in boala Parkinson

Eficacitatea rotigotinei in tratarea semnelor si simptomelor bolii Parkinson idiopatice a fost evaluata in cadrul unui program multinational de dezvoltare a medicamentului, care a constat din patru studii principale, randomizate, controlate placebo, cu design paralel, dublu-orb si trei studii care investigheaza aspecte specifice ale bolii Parkinson.

Doua studii pivot (SP512 Partea I si SP513 Partea I) investigand eficacitatea administrarii de rotigotina in tratarea semnelor si simptomelor bolii Parkinson idiopatice au fost efectuate la pacienti carora nu li s-a administrat un tratament concomitent cu un agonist al dopaminei; in plus, acesti pacienti fie nu au fost tratati niciodata cu L-dopa, fie au fost tratati cu L-dopa pe o durata ≤6 luni.
Principalii parametri de evaluare a rezultatelor i-au reprezentat scorurile pentru componenta Activitati Curente (Activities of Daily Living, ADL) (Partea II) si componenta Examinare Motorie (Motor Examination) (Partea III) ale Scalei Unificate de Clasificare a Bolii Parkinson (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS).

Eficacitatea a fost evaluata in functie de raspunsul pacientului la tratament; s-au avut in vedere imbunatatirea ratei de raspuns la tratament si ameliorarea punctajului obtinut pentru scorurile componentelor ADL si Examinare Motorie (UPDRS partea II+III).

In cadrul unui studiu dublu-orb SP512 Partea I, la 177 pacienti s-a administrat rotigotina si la 96 pacienti s-a administrat placebo. Dozele optime de rotigotina sau de placebo au fost atinse in mod treptat, prin cresteri cu cate 2 mg/24 ore pe saptamina; doza initiala a fost de 2 mg/24 ore, iar doza maxima de 6 mg/24 ore. Pacientii din fiecare grup au continuat tratamentul cu doza optima timp de 6 luni.

La sfarsitul acestui tratament de intretinere, la 91% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat rotigotina, doza optima a fost egala cu doza maxima admisa, si anume 6 mg/24 ore. A fost observata o ameliorare cu 20% la 48% dintre pacientii carora li s-a administrat rotigotina si la 19% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo (diferenta 29%, II95% 18% - 39%, p mai mic de 0,0001). In cazul rotigotinei, valoarea medie a ameliorarii scorului UPDRS (Partile II+III) a fost de – 3,98 puncte (valori initiale de 29,9 puncte), in vreme ce la grupul tratat cu placebo s-a observat o agravare cu 1,31 puncte (valori initiale de 30,0 puncte). Diferenta a fost de 5,28 puncte si a fost semnificativa din punct de vedere statistic (p mai mic de 0,0001).

In cadrul unui al doilea studiu dublu-orb SP513 Partea I, la 213 pacienti s-a administrat rotigotina, la 227 s-a administrat ropinirol si la 117 pacienti s-a administrat placebo. Dozele optime de rotigotina au fost atinse in mod treptat, in decurs de 4 saptamani, prin cresteri cu cate 2 mg/24 ore pe saptamana; doza initiala a fost de 2 mg/24 ore, i ar doza maxima de 8 mg/24 ore. La grupul la care s-a administrat ropinirol, doza optima a fost atinsa in decurs de 13 saptamani; doza maxima a fost de 24 mg/zi.
Pacientii din fiecare grup au continuat tratamentul timp de 6 luni.

La sfarsitul acestui tratament de intretinere, la 92% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat rotigotina, doza optima a fost egala cu doza maxim admisa, si anume 8 mg/24 ore. A fost observata o ameliorare cu 20% la 52% dintre pacientii carora li s-a administrat rotigotina, la 68% dintre pacientii carora li s-a administrat ropinirol si la 30% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo (diferenta dintre rotigotina si placebo 21,7%, II95% 11,1% ; 32,4%, diferenta dintre ropinirol si placebo 38,4%, II95% 28,1% ;48,6%, diferenta dintre ropinirol si rotigotina 16,6%, II95% 7,6% ; 25,7%). Valoarea medie a ameliorarii scorului UPDRS (Partile II+III) a fost de 6,83 puncte (valori initiale de 33,2 puncte) la grupul tratat cu rotigotina, de 10,78 puncte la grupul tratat cu ropinirol (valori initiale de 32,2 puncte) si de 2,33 puncte la grupul tratat cu placebo (valori initiale de 31,3 puncte). Toate diferentele dintre tratamentele active si placebo au fost semnificative din punct de vedere statistic. Acest studiu nu a reusit sa demonstreze non-inferioritatea rotigotinei fata de ropinirol.

Intr-un studiu ulterior (SP824), deschis, multicentric, multinational, au fost studiate tolerabilitatea comutarii pentru perioada de peste noapte de la ropinirol, pramipexol sau cabergolina la plasturele transdermic cu rotigotina si efectele sale asupra simptomelor la subiectii cu boala Parkinson idiopatica. 116 pacienti au fost trecuti de la tratamentul oral anterior la pana la 8 mg/24 h rotigotina; printre acestia s-au aflat 47 care fusesera tratati cu ropinirol pana la 9 mg/zi, 47 care fusesera tratati cu pramipexol pana la 2 mg/zi si 22 care fusesera tratati cu cabergolina pana la 3 mg/zi. Comutarea la rotigotina a fost fezabila, ajustarea minora a dozei (mediana 2 mg/24 h) fiind necesara doar la doi pacienti care au schimbat tratamentul de la ropinirol, 5 pacienti de la pramipexol si 4 pacienti de la cabergolina. Au fost observate ameliorari ale scorurilor UPDRS, Partile I-IV. Profilul de siguranta a fost nemodificat fata de cel observat in studiile anterioare. Intr-un studiu deschis (SP825), randomizat, efectuat la pacienti cu boala Parkinson in stadiu incipient, 25 de pacienti au fost randomizati pentru tratamentul cu rotigotina si 26 la cel cu ropinirol. In ambele grupuri tratamentul a fost ajustat pana la doza optima sau maxima de 8 mg/24 ore sau, respectiv, 9 mg/zi. Ambele tratamente au demonstrat ameliorari ale functiei motorii dimineata devreme si ale somnului. Simptomele motorii (UPDRS, Partea III) s-au ameliorat cu 6,3 ± 1,3 puncte la pacientii tratati cu rotigotina si cu 5,9 ± 1,3 puncte la grupul tratat cu ropinirol, dupa 4 saptamani de tratament de intretinere. Somnul (PDSS) s-a ameliorat cu 4,1 ± 13,8 puncte pentru pacientii tratati cu rotigotina si cu 2,5± 13,5 puncte pentru pacientii tratati cu ropinirol. Profilul de siguranta a fost comparabil, cu exceptia reactiilor la locul de aplicare.
In studiile SP824 si SP825 efectuate dupa studiul comparativ initial, s-a demonstrat ca rotigotina si ropinirolul la doze echivalente au eficacitate comparabila.

Au fost efectuate doua studii clinice pivot suplimentare (SP650DB si SP515), in care pacientilor li s-a administrat un tratament concomitent cu levodopa. Principalul parametru de evaluare a rezultatelor a fost reprezentat de reducerea intervalului „off” (ore). Eficacitatea a fost evaluata in functie de raspunsul pacientului la tratament; s-a avut in vedere ameliorarea absoluta si individuala a intervalului „off”.

In cadrul unui studiu dublu-orb SP650DB, la 113 pacienti s-a administrat rotigotina pana la o doza maxima de 8 mg/24 ore, la 109 pacienti s-a administrat rotigotina pana o doza maxima de
12 mg/24 ore, iar la 119 pacienti s-a administrat placebo. Dozele optime de rotigotina sau placebo au fost atinse in mod treptat, prin cresteri cu cate 2 mg/24 ore; doza initiala a fost de 4 mg/24 ore.

Pacientii din fiecare grup au continuat tratamentul cu doza optima timp de 6 luni. La sfarsitul acestui tratament de intretinere, a fost observata o ameliorare cu cel putin 30% la 57% si la 55% dintre pacientii carora li s-a administrat rotigotina in doza de 8 mg/24 ore si, respectiv, 12 mg/24 ore, precum si la 34% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo (diferente de 22% si, respectiv, 21%, II95% 10% - 35% si, respectiv, 8% - 33%, p mai mic de 0,001 pentru ambele grupuri tratate cu rotigotina). Sub tratamentul cu rotigotina, valorile medii ale reducerii intervalului „off” au fost de 2,7 si, respectiv, 2,1 ore, in timp ce la grupul tratat cu placebo a fost observata o reducere cu 0,9 ore. Diferentele au fost semnificative din punct de vedere statistic (p mai mic de 0,001 si, respectiv, p = 0,003).

In cadrul celui de-al doilea studiu dublu-orb SP515, la 201 pacienti s-a administrat rotigotina, la 200 s-a administrat pramipexol si la 100 pacienti s-a administrat placebo. Dozele optime de rotigotina au fost atinse in mod treptat, prin cresteri cu cate 2 mg/24 ore; doza initiala a fost de 4 mg/24 ore, iar doza maxima de 16 mg/24 ore. In grupul tratat cu pramipexol, pacientilor li s-a administrat 0,375 mg in prima saptamana, 0,75 mg in cea de-a doua saptamana, dupa care doza a fost crescuta cu cate
0,75 mg pe saptamana, pana la atingerea dozei optime; doza maxima a fost de 4,5 mg/zi. Pacientii din fiecare grup au continuat tratamentul timp de 4 luni.

La sfarsitul acestui tratament de intretinere, a fost observata o ameliorare cu cel putin 30% la 60% dintre pacientii la care s-a administrat rotigotina, la 67% dintre pacientii la care s-a administrat pramipexol si la 35% dintre pacientii la care s-a administrat placebo (diferenta dintre rotigotina si placebo 25%; II95% 13% - 36%, diferenta dintre pramipexol si placebo 32%; II95% 21% - 43%, diferenta dintre pramipexol si rotigotina 7%; II95% -2% - 17%). Valorile medii ale reducerii intervalului „off” au fost de 2,5 ore la grupul tratat cu rotigotina, de 2,8 ore la grupul tratat cu pramipexol si de 0,9 ore la grupul tratat cu placebo. Toate diferentele constatate intre tratamentele active si placebo au fost semnificative din punct de vedere statistic.

Un studiu suplimentar (SP889) , multinational, dublu-orb a fost efectuat la 287 de pacienti cu stadii incipiente sau avansate ale bolii Parkinson care aveau un control nesatisfacator asupra simptomelor motorii matinale. 81,5% din acesti pacienti erau in tratament concomitent cu levodopa. 190 pacienti au primit rotigotina, iar 97 placebo. Doza optima de rotigotina sau placebo a fost titrata prin cresteri saptamanale de 2 mg/24 h incepand de la 2 mg/24 h pana la o doza maxima de 16 mg/24 ore in decurs de 8 saptamani, urmata de o perioada de intretinere de 4 saptamani. Masurile co- principale ale rezultatului au fost functia motorie matinala, evaluata prin scorul UPDRS partea III, si tulburarile de somn nocturne, masurate prin Scala somnului in boala Parkinson (PDSS-2) modificata. La sfarsitul perioadei de intretinere, valoarea medie a ameliorarii scorului UPDRS partea III a fost de 7,0 puncte la pacientii tratati cu rotigotina (valoarea initiala 29,6), si de 3,9 puncte la grupul placebo (valoarea initiala 32,0). Valoarea medie a ameliorarii scorului total PDSS-2 a fost de 5,9 puncte (rotigotina, valoarea initiala 19,3) si de 1,9 puncte (placebo, valoarea initiala 20.5). Diferentele de tratament pentru variabilele coprincipale au fost statistic semnificative (p = 0,0002 si p mai mic de 0,0001).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa aplicare, rotigotina este eliberata in mod continuu din plasturele transdermic si este absorbita prin piele. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in una pana la doua zile de la aplicarea plasturelui; ele se mentin la un nivel stabil prin aplicarea o data pe zi a plasturelui, in conditiile in care acesta este purtat 24 de ore. Concentratiile plasmatice de rotigotina cresc in mod proportional cu doza, pentru doze cuprinse intre 1 mg/24 ore si 24 mg/24 ore.

Aproximativ 45% din substanta activa continuta in plasture este eliberata la nivelul pielii in interval de 24 de ore. Biodisponibilitatea absoluta dupa aplicarea transdermica este de aproximativ 37%.

Schimbarea locului de aplicare a plasturelui poate determina diferente intre concentratiile plasmatice de la o zi la alta. Diferentele privind biodisponibilitatea rotigotinei au variat intre 2% (brat fata de flancul abdominal) si 46% (umar fata de coapsa). Cu toate acestea, nu exista indicii care sa sugereze un impact relevant asupra rezultatelor clinice.

Distributie

Legarea in vitro a rotigotinei de proteinele plasmatice se face in proportie de aproximativ 92%. Volumul aparent de distributie la om este de aproximativ 84 l/kg.

Metabolizare

Rotigotina este metabolizata in mare parte. Metabolizarea se face prin N-dezalchilare, precum si prin conjugare directa si secundara. Rezultatele in vitro indica faptul ca izoforme diferite ale CYP pot cataliza N-dezalchilarea rotigotinei. Principalii metaboliti sunt sulfati si conjugati glucuronici derivati din subtanta originara, precum si metabolitii rezultati prin N-dezalchilare, care sunt inactivi biologic. Informatiile privitoare la metaboliti sunt incomplete.

Eliminare

Aproximativ 71% din doza de rotigotina este excretata prin urina si o cantitate mai mica, de aproximativ 23%, este excretata prin fecale.

Clearance-ul rotigotinei, dupa administrarea transdermica, este de aproximativ 10 l/min, iar timpul sau total de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 5 - 7 ore. Profilul farmacocinetic demonstreaza o eliminare bifazica cu un timp initial de injumatatire plasmatica de 2-3 ore.

Avand in vedere faptul ca plasturele se administreaza transdermic, nu se preconizeaza aparitia unor efecte datorate ingestiei de alimente sau unor afectiuni gastro-intestinale.

Grupuri speciale de pacienti

Deoarece tratamentul cu Neupro se incepe cu o doza scazuta, care se creste treptat, in conformitate cu gradul de toleranta clinica, pana la obtinerea efectului terapeutic optim, nu este necesara ajustarea dozei in functie de sex, greutate sau varsta.

Insuficienta hepatica si renala

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau cu insuficienta renala usoara pana la severa, nu au fost observate cresteri semnificative ale concentratiilor plasmatice de rotigotina. Neupro nu a fost investigat la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Concentratiile plasmatice ale conjugatilor rotigotinei si ale metabolitilor rezultati prin dezalchilare cresc in cazul insuficientei renale. Cu toate acestea, este improbabila contributia acestor metaboliti la obtinerea efectelor clinice.

Copii si adolescenti

Datele farmacocinetice limitate, obtinute la pacientii adolescenti cu sindromul picioarelor nelinistite (13-17 ani, n = 24) in urma tratamentului cu doze multiple de la 0,5 panǎ la 3 mg/24 ore, au aratat ca expunerea sistemica la rotigotina a fost similarǎ cu cea observatǎ la adulti. Datele privind eficacitatea / siguranta sunt insuficiente pentru a stabili o relatie intre expunerea la rotigotinǎ si raspunsul la tratament (vezi, de asemenea, pct. 4.2 „copii si adolescenti‟).

Date preclinice de siguranta
In cadrul studiilor de toxicitate dupa administrarea de doze repetate pe termen lung, principalele efecte au fost asociate cu efectele farmacodinamice ale agonistilor dopaminei si cu scaderea consecutiva a secretiei de prolactina.

Dupa o singura doza de rotigotina, s-a evidentiat legarea de tesuturile care contin melanina (ochii) la sobolanul pigmentat si la maimuta; aceasta a regresat insa lent, pana la disparitie, de-a lungul perioadei de observatie de 14 zile.

In cadrul unui studiu de 3 luni efectuat la sobolani albinosi, a fost observata, prin microscopie de transmisie, degenerarea retiniana; doza folosita a fost de 2,8 ori mai mare decat doza maxima recomandata la om, calculata in mg/m2. Efectele au fost mai pronuntate la femelele de sobolan. Nu au fost efectuate alte studii pentru evaluarea suplimentara a patologiei specifice. Degenerarea retiniana nu a fost observata in cursul examinarii histopatologice de rutina a ochilor, in niciunul dintre studiile de toxicologie, la niciuna dintre speciile testate. Nu se cunoaste semnificatia acestor observatii pentru om. In cadrul unui studiu de carcinogenitate, la sobolanii masculi au aparut tumori si hiperplazie la nivelul celulelor Leydig. Tumorile maligne s-au dezvoltat predominant la nivelul uterului, la femelele care au primit doze medii si mari. Aceste modificari reprezinta efecte binecunoscute ale agonistilor dopaminei la sobolani, dupa un tratament pe durata intregii vieti, si au fost considerate ca fiind irelevante pentru om.

Efectele rotigotinei asupra functiei de reproducere au fost investigate la sobolani, iepuri si soareci. Rotigotina nu a fost teratogena la niciuna dintre cele trei specii, insa a fost embrio-toxica la sobolani si soareci, la dozele toxice pentru mama. Rotigotina nu a influentat fertilitatea masculilor de sobolani, insa a determinat in mod clar o reducere a fertilitatii femelelor de sobolani si soareci, ca urmare a efectelor asupra nivelurilor de prolactina; aceste efecte sunt cu deosebire importante la rozatoare.

Rotigotina nu a produs mutatii genice in cadrul testului Ames, dar a indus aparitia unor modificari in cadrul testului in vitro de mutatie genica pe celule de limfom de soarece, in cazul in care s-a folosit o sursa de activare metabolica; efectele mutagene au fost de intensitate scazuta in absenta sursei de activare metabolica. Efectul mutagen s-ar putea datora efectului clastogen al rotigotinei. Acest efect nu a fost confirmat prin teste in vivo, cum ar fi testul micronucleilor, efectuat la soarece, si testul de sinteza neprogramata a ADN-ului, efectuat la sobolani. Paralelismul observat intre acest efect si rata scazuta de crestere totala relativa a celulelor sugereaza ca mutagenitatea ar putea fi determinata de un efect citotoxic al compusului. De aceea, nu se poate aprecia semnificatia singurului test in vitro de mutagenitate care a fost pozitiv.