Nexium granule gastrorezistente 10mg, 28 plicuri, Astrazeneca

Indicatii
Nexium suspensie orala este indicat pentru:

Copii si adolescenti

Copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 11 ani.

• Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)
• tratamentul esofagitei erozive de reflux diagnosticata endoscopic
• tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

Copii cu varsta peste 4 ani

• In combinatie cu antibiotice in tratamentul ulcerului duodenal cauzat de Helicobacter pylori

Adulti si adolescenti cu varsta peste 12 ani

• In ceea ce priveste indicatiile pentru pacientii cu varsta peste 12 ani, recomandarile sunt facute in Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru comprimatele gastrorezistente de Nexium.

Nexium suspensie orala poate fi de asemenea, utilizat de pacientii care au dificultati la inghitirea comprimatelor gastrorezistente de Nexium in forma dispersata.

Dozaj
Doze

Copii si adolescenti

Copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 11 ani cu greutate ≥ 10 kg

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

Tratamentul esofagitei erozive de reflux diagnosticata endoscopic Greutate ≥ 10 - mai putin de 20 kg: 10 mg o data pe zi timp de 8 saptamani. Greutate ≥ 20 kg: 10 mg sau 20 mg o data pe zi timp de 8 saptamani.

Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE) 10 mg o data pe zi timp de 8 saptamani. Dozele peste 1 mg/kg zi nu au fost studiate. Copii cu varsta peste 4 ani

Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de Helicobacter pylori

Cand se selecteaza terapia combinata adecvata, trebuie sa se tina cont de recomandarile ghidurilor oficiale nationale, regionale si locale referitoare la rezistenta bacteriana, durata tratamentului (cel mai frecvent 7 zile, dar uneori pana la 14 zile) si tratamentul adecvat cu agenti antibacterieni. Tratamentul trebuie monitorizat de un specialist.

Dozajul recomandat este:

Copii cu varsta sub 1 an

Experienta tratamentului cu esomeprazol la copii cu varsta sub 1 an este limitata si tratamentul nu este astfel recomandat (vezi pct. 5.1).

Adulti si adolescenti cu varsta peste 12 ani

In ceea ce priveste dozele la pacientii cu varsta peste 12 ani, recomandarile sunt facute in Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru comprimatele gastrorezistente de Nexium.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala. Din cauza experientei limitate la pacientii cu insuficienta renala severa, acesti pacienti trebuie tratati cu precautie (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Pentru pacientii cu varsta ≥ 12 ani cu insuficienta hepatica severa, nu trebuie depasita o doza maxima de 20 mg

Nexium. Pentru copiii cu varsta cuprinsa intre 1-11 ani cu insuficienta hepatica severa, nu trebuie depasita doza maxima de 10 mg (vezi pct. 5.2).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici. Mod de administrare

Pentru o doza de 10 mg, se va goli continutul unui plic de 10 mg intr-un pahar care contine 15 ml apa. Pentru o doza de 20 mg, se va goli continutul a doua plicuri de 10 mg intr-un pahar care contine 30 ml apa. A nu se utiliza apa carbogazoasa. Se amesteca bine continutul pana la dispersarea granulelor si se lasa timp de cateva minute pentru a se ingrosa. Se amesteca din nou si se bea in 30 minute. Granulele nu trebuie mestecate sau zdrobite. Se clateste cu 15 ml apa pentru a utiliza toate granulele.

In cazul pacientilor care au sonde nazo-gastrice sau sonde gastrice: vezi pct. 6.6 pentru instructiuni privind prepararea si administrarea.

Contraindicatii
Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa, la substituentii benzimidazolilor sau la oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1.

Esomeprazolul nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).

Atentionari
In prezenta oricarui simptom de alarma (de exemplu, scadere ponderala semnificativa neintentionata, varsaturi recurente, disfagie, hematemeza sau melena) sau daca se suspecteaza sau se confirma prezenta unui ulcer gastric, trebuie exclus un proces malign, deoarece tratamentul cu Nexium poate ameliora simptomele si intarzia diagnosticul.

Utilizare timp indelungat

Pacientii tratati timp indelungat (in special cei tratati mai mult de un an) trebuie tinuti sub supraveghere regulata. Tratamentul de lunga durata este indicat la adulti si adolescenti (in varsta de 12 ani sau mai mult, vezi pct. 4.1).

Tratament la nevoie

Pacientii care primesc tratament la nevoie trebuie instruiti sa se adreseze medicului daca simptomele lor isi modifica caracterul. Tratamentul la nevoie nu a fost investigat la copii si, de aceea, nu este recomandat la acest grup de pacienti.

Eradicarea Helicobacter Pylori

Cand se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute in vedere interactiunile posibile dintre toate componentele triplei terapii. Claritromicina este un inhibitor potent al enzimei CYP3A4 si contraindicatiile si interactiunile medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute in vedere cand se utilizeaza terapia tripla la pacientii tratati concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.

Infectii gastrointestinale

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina un risc usor crescut de infectii gastro- intestinale cum ar fi Salmonella si Campylobacter (vezi pct. 5.1).

Absorbtia vitaminei B12

Esomeprazol, ca toate medicamentele care blocheaza secretia acida, poate reduce absorbtia vitaminei B12 (ciancobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie sa fie luat in considerare la pacientii cu rezerve reduse sau cu factori de risc pentru o absorbtie redusa a vitaminei B12 in terapia pe termen lung.

Hipomagneziemia

Hipomagneziemia severa a fost raportata la pacientii tratati cu IPP cum este esomeprazolul pe o perioada de cel putin trei luni si, in cele mai multe cazuri, timp de un an. Pot sa apara manifestari severe de hipomagneziemie, cum ar fi oboseala, tetanie, delir, convulsii, ameteli si aritmie ventriculara, dar acestea pot debuta insidios si pot sa fie trecute cu vederea. La majoritatea pacientilor afectati, hipomagneziemia s-a imbunatatit dupa administrarea de magneziu si intreruperea tratamentului cu IPP.

Profesionistii din domeniul sanatatii trebuie sa ia in considerare determinarea valorilor magneziului inainte de initierea tratamentului si periodic in timpul tratamentului cu IPP la pacientii pentru care se recomanda tratament prelungit sau care au tratament cu IPP in asociere cu digoxina sau medicamente care pot determina hipomagneziemie (de exemplu diuretice).

Riscul de fracturi

Administrarea de medicamente inhibitoare de pompa de protoni (IPP), in special in doze mari si pe perioade indelungate (peste 1 an), poate creste moderat riscul de fractura de sold, radio-carpiana si de coloana vertebrala, mai ales la pacientii varstnici sau cu alti factori de risc cunoscuti. Studiile observationale indica faptul ca medicamentele inhibitoare de pompa de protoni pot determina cresterea cu 10-40% a riscului de fractura. In anumite cazuri, cresterea riscului de fractura este determinata de alti factori de risc. Pacientii cu risc de aparitie a osteoporozei trebuie tratati conform ghidurilor clinice curente si trebuie sa beneficieze de un aport adecvat de vitamina D si calciu.

Lupus eritematos cutanat subacut (LECS) Inhibitorii de pompa de protoni sunt asociati cu cazuri foarte rare de LECS. Daca apar leziuni, mai ales in zonele expuse la soare ale pielii, si daca acestea sunt insotite de artralgie, pacientul trebuie sa se adreseze imediat medicului, iar profesionistul in domenul sanatatii trebuie sa ia in considerare oprirea administrarii Nexium 10 mg, granule gastro-rezistente. Aparitia LECS dupa tratamentul anterior cu un inhibitor de pompa de protoni poate creste riscul de LECS in cazul utilizarii altor inhibitori de pompa de protoni.

Combinatii cu alte medicamente

Nu este recomandata administrarea concomitenta a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Daca se considera ca administrarea concomitenta a atazanavirului cu un inhibitor de pompa de protoni este inevitabila, se recomanda o monitorizare clinica atenta in asociere cu o crestere a dozei de atazanavir pana la 400 mg cu 100 mg ritonavir; doza de 20 mg esomeprazol nu trebuie depasita.

Esomeprazolul este un inhibitor CYP2C19. Cand se incepe sau se termina tratamentul cu esomeprazol, potentialul pentru interactiuni cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 ar trebui luat in considerare. A fost observata o interactiune intre clopidogrel si eomeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanta clinica a acestei interactiuni este incerta. Ca masura de precautie, utilizarea de esomeprazol si clopidogrel ar trebui sa fie evitata.

Atunci cand esomeprazolul este prescris pentru utilizare la nevoie, trebuie luate in considerare implicatiile privind interactiunile cu alte medicamente, din cauza fluctuatiei concentratiilor plasmatice ale esomeprazolului(vezi pct. 4.5).

Zahar si glucoza

Acest medicament contine zahar si glucoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau deficit de sucraza-izomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interferenta cu testele de laborator

Cresterea valorilor concentratiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigatiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita aceasta interferenta, tratamentul cu esomeprazol trebuie oprit temporar, pentru cel putin cinci zile inainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Daca, dupa evaluarea initiala, valorile concentratiilor plasmatice ale CgA si gastrinei nu revin la valorile din intervalul de referinta, trebuie repetate evaluarile la 14 zile de la intreruperea tratamentului cu inhibitor de pompa de protoni.

Interactiuni
Efectele esomeprazolului asupra farmacocineticii altor medicamente

Inhibitori ai proteazei

S-a raportat faptul ca omeprazolul interactioneaza cu unii inhibitori ai proteazei. Importanta clinica si mecanismele din spatele acestor interactiuni raportate nu sunt intotdeauna cunoscute. Cresterea pH-ului gastric in timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbtia inhibitorilor proteazei. Alte mecanisme posibile de interactiune sunt prin inhibarea CYP2C19.

Pentru atazanavir si nelfinavir, s-a raportat scaderea valorilor serice la administrarea concomitenta cu omeprazol, motiv pentru care nu este recomandata administrarea lor concomitenta. Administrarea concomitenta de omeprazol (40 mg o data pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sanatosi a determinat o reducere substantiala a expunerii la atazanavir (o scadere de aproximativ 75% a ASC, Cmax si Cmin). Cresterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitenta a omeprazolului (20 mg o data pe zi) cu atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sanatosi a evidentiat o scadere cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir fata de expunerea observata la administrarea atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg fara administrare de omeprazol 20 mg. Administrarea concomitenta a omeprazolului (40 mg o data pe zi) a redus valoarea medie a ASC , Cmax si Cmin pentru nelfinavir cu 36–39% si valoarea medie a ASC, Cmax si Cmin pentru metabolitul activ farmacologic M8 a fost redusa cu 75-92. Din cauza efectelor farmacodinamice si proprietatilor farmacocinetice similare ale omeprezolului si esomeprezolului, administrarea concomitenta a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct 4.4) nu este recomandata si cu nelfinavir (vezi pct 4.3) este contraindicata.

Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) s-a raportat cresterea valorilor serice (80-100%) in timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg o data pe zi). Tratamentul cu omeprazol 20 mg nu a avut efect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) si amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir). Tratamentul cu esomeprazol 20 mg nu a avut efect asupra expunerii la amprenavir (cu sau fara administrare concomitenta de ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg nu a avut efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir).

Metotrexat

Atunci cand s-a administrat impreuna cu IPP, a fost raportata o crestere a nivelurilor de metotrexat la unii pacienti. Cand metotrexatul se administreaza in doze mari, poate fi luata in considerare o intrerupere temporara a esomeprazolului.

Tacrolimus

Administrarea concomitenta de esomeprazol a determinat cresterea concentratiilor plasmatice de tacrolimus. Este necesara instituirea unei monitorizari intense a concentratiilor plasmatice de tacrolimus, precum si a functiei renale (clearance-ul creatininei) si, la nevoie, trebuie ajustata doza de tacrolimus.

Medicamente cu absorbtie dependenta de pH

Supresia aciditatii gastrice in timpul tratamentului cu esomeprazol si alti inhibitori ai pompei de protoni (IPP), poate determina scaderea sau cresterea absorbtiei medicamentelor cu o absorbtie dependenta de pH-ul gastric. Similar altor medicamente care scad aciditatea intergastrica, absorbtia medicamentelor precum ketoconazol, itraconazol si erlotinib poate scadea, iar absorbtia digoxinei poate creste in timpul tratamentului cu esomeprazol. Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) si dioxina la indivizii sanatosi, a determinat o crestere a biodisponibilitatii digoxinei cu 10% (pana la 30% la doi din zece subiecti). Toxicitatea digoxinei a fost rareori raporata. Cu toate acestea, trebuie acordata precautie cand esomeprazolul este administrat in doze ridicate la pacientii varstnici. Monitorizarea terapeutica a digoxinei trebuie intarita.

Medicamente metabolizate de catre CYP2C19

Esomeprazolul inhiba CYP2C19, principala enzima care metabolizeaza esomeprazolul. Astfel, cand esomeprazolul este asociat cu alte medicamente care sunt metabolizate de catre CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina etc., concentratia plasmatica a acestor medicamente poate fi crescuta si poate fi necesara reducerea dozelor. Acest lucru trebuie luat in considerare in special atunci cand se prescrie esomeprazol pentru tratament la nevoie.

Diazepam

Administrarea concomitenta a 30 mg esomeprazol a determinat o scadere cu 45% a clearance-ului diazepamului, un substrat al CYP2C19.

Fenitoina

Administrarea concomitenta a 40 mg esomeprazol a determinat o crestere cu 13% a concentratiei plasmatice minime a fenitoinei la pacientii cu epilepsie. Se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale fenitoinei atunci cand se introduce sau se intrerupe tratamentul cu esomeprazol.

Voriconazol

Omeprazolul (40 mg o data pe zi) a determinat cresterea Cmax si ASC ale voriconazol (un substrat al CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.

Cilostazol

Omeprazolul ca si esomeprazolul actioneaza ca inhibitor al CYP2C19. Intr-un studiu incrucisat, omeprazolul administrat in doze de 40 mg la pacientii sanatosi, a determinat cresterea Cmax si ASC a cilostazolului cu 18% si respectiv cu 26%, iar pentru unul dintre metabolitii sai activi, cu 29%, respectiv cu 69%.

Cisaprida

La voluntarii sanatosi, administrarea concomitenta a 40 mg esomeprazol a determinat o crestere cu 32% a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si o prelungire cu 31% a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2), fara a fi insotite si de o crestere semnificativa a concentratiilor plasmatice maxime ale cisapridei. Intervalul QTc prelungit usor observat dupa administrarea cisapridei in monoterapie, nu a fost prelungit suplimentar dupa administrarea cisapridei in asociere cu esomeprazol.

Warfarina

Administrarea concomitenta a 40 mg esomeprazol la pacientii tratati cu warfarina in cadrul unui studiu clinic, a aratat ca timpii de coagulare se aflau in intervalul valorilor normale. Totusi, dupa punerea pe piata a medicamentului, in timpul tratamentului concomitent, au fost raportate cateva cazuri izolate de INR crescut, semnificative din punct de vedere clinic. Se recomanda monitorizarea pacientilor la initierea si intreruperea tratamentului concomitent cu esomeprazol, pe parcursul tratamentului cu warfarina sau cu alti derivati cumarinici.

Clopidogrel

Rezultatele din studiile clinice la indivizii sanatosi au evidentiat interactiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) intre clopidogrel (300 mg ca doza de initiere urmata de 75 mg/zi doza de intretinere) si esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orala) determinand scaderea expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului in medie cu 40% si o scadere a inhibarii agregarii plachetare maxime (induse de ADP) in medie cu 14% .

Intr-un studiu clinic la indivizi sanatosi, s-a inregistrat o scadere de aproximativ 40% a expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului atunci cand combinatia in doza fixa de esomeprazol 20 mg + acid acetilsalicilic 81 mg a fost administrata impreuna cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel administrat singur. Cu toate acestea nivelul maxim de inhibare a agregarii plachetare (ADP indusa) la acesti indivizi a fost acelasi la ambele grupe de pacienti.

S-au raportat date neconcordante cu privire la implicatiile clinice ale acestei interactiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) din punct de vedere al evenimentelor cardiovasculare majore atat din studii observationale, cat si din studiile clinice. Ca o masura de precautie, nu se recomanda administrarea concomitenta cu clopidogrel.

Medicamente investigate fara interactiuni relevante clinic Amoxicilina si chinidina

S-a demonstrat ca esomeprazolul nu are efecte relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii amoxicilinei sau chinidinei.

Naproxen sau rofecoxib

Studiile care au evaluat administrarea concomitenta a esomeprazol si naproxen sau rofecoxib nu au identificat interactiuni farmacocinetice relevante clinic in timpul studiilor pe termen scurt.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii esomeprazolului

Inhibitorii CYP2C19 si/sau CYP3A4

Esomeprazolul este metabolizat de catre CYP2C19 si CYP3A4. Administrarea concomitenta a esomeprazolului cu alt inhibitor al CYP3A4, claritromicina (500 mg de doua ori pe zi), a determinat o dublare a expunerii (ASC) la esomeprazol. Administrarea concomitenta a esomeprazolului cu un inhibitor concomitent al CYP2C19 si CYP3A4 poate determina o crestere mai mare decat dublul expunerii la esomeprazol. Inhibitorul CYP2C19 si CYP3A4, voriconazol, a crescut ASCτ pentru omeprazol cu 280%. Ajustarea dozei de esomeprazol nu este de obicei necesara in niciuna dintre aceste situatii. Cu toate acestea, trebuie luata in considerare ajustarea dozelor in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica severa si in cazul indicatiei de tratament de lunga durata. Tratamentul de lunga durata este indicat la adulti si adolescenti (cu varsta de 12 ani sau peste, vezi pct. 4.1).

Medicamente inductoare ale CYP2C19 si/sau CYP3A4

Substantele active cunoscute ca inductoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 sau ale ambelor (cum sunt rifampicina si sunatoarea (Hypericum perforatum)) pot duce la scaderea concentratiilor plasmatice de esomeprazol, prin cresterea ratei de metabolizare a esomeprazolului.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Datele clinice privind utilizarea Nexium in sarcina sunt insuficiente. In cazul amestecului racemic de omeprazol, datele dintr-un numar mare de sarcini expuse, din cadrul unor studii epidemiologice, nu au indicat niciun fel de efecte malformative sau fetotoxice. Studiile la animale cu esomeprazol nu au indicat vreun efect daunator direct sau indirect cu privire la dezvoltarea embrionara/fetala. Studiile la animale cu amestec racemic nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, nasterii sau dezvoltarii post-natale. Medicamentul trebuie prescris cu prudenta la femeia gravida.

Conform unui numar moderat de date privind femeile gravide (intre 300-1000 de rezultate obtinute la gravide), nu s-au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale esomeprazolului.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca esomeprazolul este excretat in laptele uman. Nu exista informatii suficiente in ceea priveste efectul esomeprazolului asupra nou-nascutilor/sugarilor. Esomeprazol nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Studiile la animale cu un amestec racemic de omeprazol administrat oral nu au evidentiat efecte directe asupra fertilitatii.

Condus auto
Nexium are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate reactii adverse cum sunt ameteala (mai putin frecvente) si tulburari de vedere (rar) (vezi pct.

4.8). In cazul in care pacientii prezinta aceste reactii adverse nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cefaleea, durerea abdominala, diareea si greata sunt cele mai frecvent raportate reactii adverse din studiile clinice (de asemenea si dupa punerea pe piata). Suplimentar, profilul de siguranta este similar pentru diferite forme famaceutice, indicatii terapeutice, grupe de varsta si grupe de pacienti. Nu s-a identificat o relatie intre doza administrata si reactiile adverse.

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse medicamentoase au fost identificate sau suspectate in cadrul programelor de studii clinice pentru esomeprazol si dupa punerea pe piata a medicamentului. Niciuna dintre aceste reactii adverse nu s-a demonstrat ca depinde de doza. Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa: foarte frecvente (mai mult de 1/10); frecvente: (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu pot fi estimate din datele disponibile).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Pana in prezent, experienta este foarte limitata in ceea ce priveste supradozajul intentionat. Simptomele descrise in legatura cu administrarea a 280 mg au fost simptome gastro-intestinale si senzatia de slabiciune. Dozele unice de 80 mg esomeprazol au fost lipsite de evenimente ulterioare. Nu se cunoaste vreun antidot specific. Esomeprazolul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si, prin urmare, nu este rapid dializabil. Ca in orice alt caz de supradozaj, tratamentul trebuie sa fie unul simptomatic si trebuie utilizate masuri generale de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente pentru tratamentul tulburarilor legate de hiperaciditate, inhibitor al pompei protonice

Codul ATC: A02BC05

Esomeprazolul este izomerul S al omeprazolului si reduce secretia acida gastrica printr-un mecanism specific de actiune, tintit. Este un inhibitor specific al pompei protonice de la nivelul celulei parietale. Atat izomerul R, cat si izomerul S al omeprazolului au o activitate farmacodinamica similara.

Mecanism de actiune

Esomeprazolul este o baza slaba si este concentrat si transformat in forma activa in mediul foarte acid al canaliculilor secretori de la nivelul celulelor parietale, unde inhiba enzima H+K+-ATP-aza – pompa acida si inhiba atat secretia bazala, cat si pe cea stimulata.

Efecte farmacodinamice

Dupa administrarea orala a 20 mg si 40 mg esomeprazol, debutul efectului apare in decurs de o ora. Dupa administrarea repetata a 20 mg esomeprazol o data pe zi, timp de cinci zile, media valorilor concentratiilor plasmatice maxime ale secretiei acide, dupa stimularea cu pentagastrina, a scazut cu 90% atunci cand s-au facut determinari la 6 – 7 ore dupa administrarea dozei din a cincea zi.

Dupa cinci zile de administrare orala a 20 mg si 40 mg esomeprazol, pH-ul intragastric peste 4 a fost mentinut pentru o perioada medie de timp de 13 ore si 17 ore, respectiv peste 24 ore in cazul pacientilor cu BRGE simptomatica. Proportia pacientilor care au mentinut un pH intragastric mai mare de 4 pentru cel putin 8, 12, respectiv 16 ore a fost de 76%, 54% si 24% pentru esomeprazol 20 mg. Proportiile corespunzatoare pentru esomeprazol 40 mg au fost de 97%, 92% si 56%.

Utilizand ASC ca parametru surogat pentru concentratiile plasmatice, a fost demonstrata o relatie intre inhibarea secretiei acide si expunere.

Vindecarea esofagitei de reflux cu esomeprazol 40 mg apare la aproximativ 78% dintre pacienti dupa patru saptamani si la 93% dupa opt saptamani.

Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentratia plasmatica a gastrinei creste, ca reactie la secretia scazuta de acid. Valorile concentratiilor plasmatice ale CgA cresc si ca urmare a aciditatii gastrice scazute. Valoarea crescuta a concentratiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu investigatiile pentru tumorile neuroendocrine.

Dovezile publicate disponibile sugereaza ca tratamentul cu inhibitori de pompa de protoni trebuie intrerupt cu 5 zile pana la 2 saptamani inainte de evaluarile CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea sa revina la valorile din intervalul de referinta.

A fost observata o crestere a numarului celulelor ECL posibil in relatie cu valorile serice crescute ale gastrinei, la unii pacienti care au efectuat tratament de lunga durata cu esomeprazol.

Pe parcursul tratamentului de lunga durata cu medicamente antisecretorii a fost raportata aparitia chisturilor glandulare gastrice cu o frecventa usor mai mare. Aceste modificari reprezinta consecintele fiziologice ale inhibarii marcate a secretiei acide, sunt benigne si par a fi reversibile.

Scaderea aciditatii gastrice datorata unor cauze diverse, inclusiv utilizarii inhibitorilor de pompa de protoni, creste numarul de bacterii prezente in mod normal in tractul gastro-intestinal. Tratamentul cu inhibitori de pompa de protoni poate determina o usoara crestere a riscului de infectii gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella si Campylobacter si posibil cu Clostridium difficile la pacientii spitalizati.

Copii si adolescenti

BRGE la copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 11 ani

Intr-un studiu multicentric, cu grupuri paralele, 109 pacienti copii si adolescenti cu BRGE diagnosticata endoscopic (cu varsta cuprinsa intre 1-11 ani) au fost tratati cu Nexium administrat o data pe zi timp de 8 saptamani, pentru evaluarea sigurantei si tolerabilitatii. Dozele in functie de greutatea pacientului au fost urmatoarele:

Greutate mai putin de 20 kg: tratament o data pe zi cu esomeprazol 5 mg sau 10 mg Greutate ≥ 20 kg: tratament o data pe zi cu esomeprazol 10 mg sau 20 mg.

Pacientii au fost clasificati endoscopic in functie de prezenta sau absenta esofagitei erozive. Cincizeci si trei pacienti au avut esofagita eroziva la intrarea in studiu. Din cei 45 pacienti care au efectuat endoscopie de urmarire, la 42 din acesti pacienti (93,3%), esofagita eroziva a fost rezolvata (88.9%) sau a fost imbunatatita (4.4%) dupa 8 saptamani de tratament.

BRGE la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si 11 luni

Intr-un studiu controlat cu placebo (98 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 1 si 11 luni) au fost evaluate eficacitatea si siguranta la pacientii cu simptome de BRGE. Esomeprazolul a fost administrat timp de 2 saptamani o data pe zi, 1 mg/kg (faza deschisa), iar 80 dintre pacienti au fost inclusi, in studiu, inca 4 saptamani (studiu dublu-orb, faza de oprire a tratamentului). Nu a existat nicio diferenta semnificativa intre esomeprazol si placebo in ceea ce priveste criteriul principal de evaluare, durata, pana la intreruperea tratamentului administrat, din cauza agravarii simptomelor.

Intr-un studiu controlat cu placebo (52 de pacienti cu varsta mai mica de 1 luna) au fost evaluate eficacitatea si siguranta la pacientii cu semne si simptome de BRGE. Esomeprazolul 0,5 mg/kg s-a administrat timp de 10 zile minim, o data pe zi. Nu a existat nicio diferenta semnificativa intre esomeprazol si placebo in ceea ce priveste criteriul principal de evaluare, modificarea numarului de aparitii al simptomelor BRGE fata de momentul initial.

Rezultatele din studiile la copii au indicat, in plus, ca administrarea a 0,5 mg/kg si 1,0 mg/kg esomeprazol, la sugari cu varsta mai mica de 1 luna si, respectiv, la sugari cu varsta cuprinsa intre 1 si 11 luni, a redus procentual, perioada medie de timp in care pH intraesofagian este peste 4.

Profilul de siguranta pare similar cu cel observat la adulti.

Intr-un studiu efectuat la pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 1 si 17 ani) cu boala de reflux gastro-esofagian (BRGE), care au primit tratament de lunga durata cu IPP , 61% dintre copii au dezvoltat grade minore de hiperplazie a celulelor ECL fara nicio semnificatie clinica cunoscuta si fara a dezvolta gastrita atrofica sau tumori carcinoide.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Esomeprazolul este sensibil la actiunea acidului si se administreaza pe cale orala sub forma unor granule cu invelis gastrorezistent. In vivo, transformarea la izomerul R este neglijabila. Absorbtia esomeprazolului este rapida, cu atingerea concentratiei plasmatice maxime la aproximativ 1-2 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta este de 64% dupa o singura doza de 40 mg si creste la 89% dupa administrarea de doze repetate in priza unica zilnica. Pentru 20 mg esomeprazol, valorile corespunzatoare sunt 50%, respectiv 68%. Ingestia de alimente intarzie si scade absorbtia esomeprazolului, cu toate ca acest lucru nu influenteaza semnificativ efectul esomeprazolului asupra aciditatii gastrice.

Distributie

Volumul aparent de distributie la starea de echilibru in cazul subiectilor sanatosi este de aproximativ 0,22 l/kg greutate corporala. Esomeprazolul se leaga de proteinele plasmatice in procent de 97%.

Biotransformare

Esomeprazolul este metabolizat complet de catre sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP). Partea principala a metabolizarii esomeprazolului este dependenta de polimorfismul CYP2C19, responsabil pentru formarea metabolitilor hidroxi- si demetil ai esomeprazolului. Partea ramasa este dependenta de alta izoenzima specifica, CYP3A4, responsabila pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit plasmatic.

Eliminare

Parametrii de mai jos reflecta, in principal, farmacocinetica in cazul persoanelor cu o enzima CYP2C19 functionala, metabolizatorii cu activitate enzimatica rapida.

Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/ora dupa administrarea unei singure doze si de aproximativ 9 l/ora in urma administrarii repetate. Esomeprazolul este eliminat complet din plasma intre doze si nu are tendinta de acumulare pe parcursul administrarii in prize unice zilnice.

Principalii metaboliti ai esomeprazolului nu au efect asupra secretiei gastrice acide. Aproape 80% dintr-o doza orala de esomeprazol este excretata sub forma de metaboliti in urina, iar restul prin materiile fecale. Mai putin de 1% din medicamentul initial in forma nemetabolizata se regaseste in urina.

Linearitate/non-elinearitate

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 1,3 ore dupa administrarea repetata de doze unice zilnice. Farmacocinetica esomeprazolului a fost studiata pana la doze de 40 mg de doua ori pe zi. Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp creste in urma administrarilor repetate de esomeprazol. Aceasta crestere este dependenta de doza si determina mai mult decat o crestere proportionala cu doza a ASC, dupa administrare repetata. Aceasta dependenta de timp si de doza se datoreaza scaderii metabolizarii la nivelul primului pasaj hepatic si a clearance-ului sistemic, determinata probabil de o inhibare a enzimei CYP2C19 de catre esomeprazol si/sau metabolitul sau sulfonic.

Grupe speciale de pacienti

Metabolizatori cu activitate enzimatica lenta

Aproximativ 2,9 ± 1,5% din populatie nu are o enzima CYP2C19 functionala si se numesc metabolizatori cu activitate enzimatica lenta. La aceste persoane, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizata, in principal, de catre CYP3A4. Dupa administrarea repetata de doze unice zilnice de 40 mg esomeprazol, aria medie de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a fost cu aproximativ 100% mai mare in cazul metabolizatorilor lenti, decat in cazul subiectilor cu o enzima CYP2C19 functionala (metabolizatori cu activitate enzimatica rapida). Media concentratiilor plasmatice maxime, a fost mai mare cu aproximativ 60%. Aceste observatii nu au implicatii asupra dozajului esomeprazolului.

Sex

In urma administrarii unei singure doze de 40 mg esomeprazol, aria medie de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei decat la barbati. Nu s-au observat diferente intre sexe dupa administrari repetate de doze unice zilnice. Aceste observatii nu au implicatii asupra dozajului esomeprazolului.

Insuficienta hepatica

Metabolizarea esomeprazolului la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata poate fi afectata. Viteza de metabolizare este scazuta la pacientii cu insuficienta hepatica severa, ceea ce determina o dublare a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp pentru esomeprazol. De aceea, nu trebuie depasit un maxim de 20 mg la pacientii cu insuficienta severa.

Esomeprazolul sau metabolitii sai principali nu au demonstrat vreo tendinta de acumulare in urma administrarii in doza unica zilnica.

Insuficienta renala

Nu au fost efectuate studii la pacientii cu afectarea functiei renale. Deoarece rinichiul este responsabil cu excretia metabolitilor esomeprazolului, dar nu si cu eliminarea medicamentului in forma sa nemodificata, nu este de asteptat ca metabolizarea esomeprazolului sa fie modificata la pacientii cu insuficienta renala.

Varstnici

Metabolizarea esomeprazolului nu se modifica semnificativ in cazul pacientilor varstnici (cu varsta cuprinsa intre 71 si 80 ani).

Copii si adolescenti

Adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 18 ani:

In urma administrarilor repetate de doze de 20 mg si 40 mg esomeprazol la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 18 ani, expunerea totala (ASC) si timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (tmax) au fost similare cu cele ale adultilor.

Copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 11 ani:

In urma administrarilor repetate de doze de 10 mg esomeprazol, expunerea totala (ASC) a fost similara pentru copiii cu varsta cuprinsa intre 1 si 11 ani si similara cu expunerea observata in cazul dozei de 20 mg la adolescenti si adulti.

Ca urmare a administrarii de doze repetate de 20 mg esomeprazol, expunerea totala (ASC) a fost mai mare la copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 11 ani, comparativ cu aceeasi doza administrata la adolescenti si adulti.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii. Reactiile adverse neobservate in studiile clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice si cu posibila relevanta pentru utilizarea clinica, au fost urmatoarele:

Studiile de carcinogeneza efectuate la sobolan, cu amestecul racemic, au aratat o hiperplazie a celulelor gastrice ECL si tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la sobolan au fost rezultatul unei hipergastrinemii sustinute si pronuntate, secundara reducerii secretiei de acid gastric si sunt observate dupa tratamentul de lunga durata la sobolan cu inhibitori ai secretiei acide gastrice.

Nu au fost observate descoperiri noi sau neasteptate in cazul puilor de sobolan sau de caine, dupa administrarea de esomeprazol pe o perioada de pana la 3 luni, comparativ cu animalele adulte.