Indicatii
Nicergolina LPH este indicat ca adjuvant in:
- tratamentul simptomatic al afectiunilor caracterizate prin deteriorarea functiei cognitive asociate dementei vasculare (dementa multiinfarct), afectiunilor degenerative asociate dementei (dementa senila si presenila de tip Alzheimer, dementa Parkinson). Are efecte favorabile si asupra tulburarilor de comportament si dispozitie. Medicamentul influenteaza favorabil capacitatea de vigilenta, functia de concentrare si starea emotionala. Prin imbunatatirea activitatii zilnice, pacientul isi recapata increderea in fortele proprii si se amelioreaza comunicarea sa cu anturajul.
- tulburari vasculare si metabolice cerebrale aparute in cazul accidentelor vasculare cerebrale trombotice;
- in terapia de recuperare la pacientii cu hemiplegie;
- tratamentul tulburarilor cohleo-vestibulare.
Dozaj
Doza initiala recomandata este de 30-60 mg nicergolina administrata in una sau mai multe prize.
Doza uzuala zilnica pentru adulti este de 30 mg. Temporar, doza zilnica poate fi crescuta la 60 mg. In cazul afectiunilor urechii interne sunt recomandate 15-30 mg/zi.
Se recomanda administrarea dimineata si inaintea unei mese principale. Comprimatele se administreaza intregi, fara a se mesteca, cu o cantitate suficienta de lichid. Daca se prescrie o doza unica, este preferabila administrarea la micul dejun.
La varstnici: nu este necesara ajustarea dozei.
La copii. nu se recomanda administrarea Nicergolina LPH la copii.
La pacientii cu afectiuni renale (creatinina serica > 2 mg/dl):se recomanda reducerea dozelor.
Efectul tratamentului se instaleaza treptat. Deoarece tratamentul dureaza, de obicei, perioade lungi de timp, la intervale adecvate, dar cel putin o data la 6 luni, este necesar control medical periodic, medicul evaluand oportunitatea continuarii tratamentului.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la nicergolina, la alti alcaloizi din ergot sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
- Infarct miocardic recent Hemoragii acute
- Tumori cerebrale asociate cu sindrom de hipertensiune craniana Bradicardie marcata (< 50/min)
- Terapie concomitenta cu simpatomimetice alfa- sau beta-adrenergice Hipotensiune arteriala ortostatica
- Sarcina si alaptare
Atentionari
Desi Nicergolina LPH administrat in doze terapeutice nu modifica tensiunea arteriala; totusi, medicamentul poate reduce gradat valorile tensiunii arteriale la pacientii hipertensivi.
Se recomanda administrarea cu prudenta in doze mici a nicergolinei in caz de hipotensiune arteriala sau bradicardie.
La pacientii cu insuficienta renala excretia medicamentului si a metabolitilor sai este scazuta, fiind necesara o reducere a dozei.
Nicergolina trebuie administrata cu prudenta pacientilor cu hiperuricemie sau antecedente de guta si/sau in timpul tratamentului concomitent cu medicamente care pot influenta metabolismul si eliminarea acidului uric.
Utilizarea unor alcaloizi de ergot cu activitate asupra receptorului serotoninergic 5HT 2β a fost asociata cu fibroza (de exemplu pulmonara, cardiaca, valvulara si retroperitoneala).
Simptome de ergotism (incluzand greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale si vasoconstrictie periferica) au fost raportate la ingerarea anumitor alcaloizi de ergot si a derivatilor acestora. Medicii trebuie sa fie informati cu privire la semnele si simptomele de supradozaj cu ergot inainte de a prescrie aceasta clasa de medicamente.
Datorita continutului in glucoza monohidrat, pacientii cu sindrom rar de malabsorbtie la glucoza- galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Excipientul Ponceau 4R din compozitia Nicergolina LPH 30 mg poate provoca reactii alergice.
Interactiuni
Nicergolina trebuie administrata cu prudenta in cazul tratamentului concomitent cu:
- medicamentele antihipertensive, vasodilatatoare (nicergolina poate potenta efectul acestora);
- deoarece nicergolina este metabolizata de izoenzima CYP P450 2D6, trebuie avute in vedere posibilele interactiuni cu alte medicamente metabolizate prin oxidare de catre aceeasi izoenzima;
- medicamente anticoagulante si antiagregante plachetare- deoarece, nicergolina inhiba agregarea trombocitara si reduce vascozitatea sanguina este necesara o monitorizare frecventa a parametrilor coagularii sanguine la pacientii predispusi. Asocierea cu acidul acetilsalicilic determina o posibila prelungire a timpului de sangerare.
- medicamente care pot influenta metabolismul acidului uric (nicergolina poate afecta metabolismul si excretia acidului uric).
- efectul simpatomimeticelor α si β adrenergice poate fi scazut la administrarea concomitenta cu nicergolina;
- beta-blocante; sunt disponibile date privind intensificarea efectelor cardiace ale blocantelor β- adrenergice de catre nicergolina;
- asocierea cu alte nootrope, necesita ajustarea dozelor.
Sarcina
Nu exista date clinice adecvate privind utilizarea nicergolinei la femeile gravide.
Studiile preclinice efectuate la animale nu au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere, cu dezvoltarea malformatiilor si a altor leziuni embrionare/fetale (vezi pct 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut.
Ca masura de precautie, nicergolina nu este recomandata in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive, desi avand in vedere indicatiile terapeutice, folosirea nicergolinei de catre femei gravide sau care alapteaza este improbabila.
Nu se cunoaste daca nicergolina se excreta in laptele matern. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu nicergolina, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele nicergolinei asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Desi efectele clinice ale nicergolinei constau in ameliorarea starii de vigilenta si concentrare, nicergolina poate afecta capacitatea de reactie a pacientului. Avand in vedere boala de baza se recomanda ca aceste activitati sa fie evitate pana in momentul in care efectul asupra persoanei in cauza este bine cunoscut si evaluat
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Au fost raportate in cazuri rare reactii adverse usoare, in general legate de actiunea vasculotropa a medicamentului: hipotensiune, ameteli, bradicardie, senzatie de caldura cu inrosirea brusca si temporara a fetei, tulburari gastrointestinale usoare (dispepsie, diaree, constipatie, greata), cefalee, stare de confuzie, somnolenta sau insomnie; pneumopatii interstitiale izolate sau asociate cu o atingere pleurala, atingere pleurala izolata, pneumopatie fibrozanta.
In studiile clinice a fost observata cresterea concentratiei de acid uric sanguin, chiar daca acest fenomen nu pare a fi asociat nici dozei administrate, nici duratei tratamentului.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Ingestia unei cantitati mari de nicergolina poate induce o scadere accentuata, tranzitorie a tensiunii arteriale si bradicardie. Intensitatea reactiilor adverse poate varia interindividual. De obicei, nu este necesar nici un tratament; este suficient ca pacientul sa se intinda pentru cateva minute. In cazul exceptional al unei deficiente majore de irigare a creierului si inimii, poate fi recomandata reechilibrarea hidroelectrolitica, administrarea de simpatomimetice, cu monitorizarea continua a tensiunii arteriale.
Nu exista antidot specific.Tratamentul supradozajului consta in evacuarea continutului gastric prin provocarea de varsaturi si scaderea absorbtiei prin lavaj gastric, administrarea de carbune activat si accelerarea tranzitului gastro - intestinal (sulfat de sodiu) si tratament simptomatic de sustinere a functiilor vitale.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vasodilatatoare periferice, alcaloizi din ergot, cod ATC: C04AE02.
Nicergolina este un derivat semisintetic de ergot cu activitate blocanta alfa-1-adrenergica. Are efect vasodilatator cerebral si periferic determinat atat de blocarea receptorilor alfa-adrenergici cat si prin actiunea directa de relaxare a musculaturii netede vasculare. Nu are efect vasodilatator asupra circulatiei coronariene.
La doze terapeutice nu influenteaza tensiunea arteriala. La pacientii hipertensivi poate reduce treptat hipertensiunea in urma administrarii regulate de nicergolina, in spital sub supraveghere medicala.
Pricipalele efecte farmacodinamice ale nicergolinei constau in efectul vasodilatator cerebral si periferic, cu cresterea fluxului arterial, evidenta in special la pacientii cu insuficienta circulatorie datorata arteriopatiei si un efect metabolic de imbunatatire a utilizarii oxigenului si glucozei la nivel celular. Pe langa aceste efecte nicergolina are si un efect inhibitor al agregarii plachetare, demonstrat atat in vitro cat si in vivo in studiile preclinice si clinice efectuate.
Nicergolina este indicata in insuficienta circulatorie cerebrala pentru a trata diverse afectiuni cognitive evidentiate in variate forme de dementa si insuficienta circulatorie a membrelor inferioare.
In studiile preclinice efectuate nicergolina are un spectru larg de actiune pe mecanismele celulare si moleculare implicate in fiziopatologia dementei senile. Intensifica neurotransmisia colinergica si catecolaminergica si imbunatateste deficitele cognitive asociate, stimuleaza tournoverul fosfoinozitolului, moduleaza translocarea proteinkinazei C si procesele alfa-secretante mediate de proteinkinaza C ale proteinelor precursoare de amiloid, creste fluxul cerebral, creste recaptarea si utilizarea glucozei, creste biosinteza proteinelor si a acizilor nucleici, previne distrugerea neuronilor prin stress oxidativ sau apoptoza, si interactioneaza cu procesele mediate de factori de crestere neuronala endogeni, cu rol trofic pentru neuronii colinergici.
Dupa administrare orala, nicergolina este metabolizata rapid si extensiv, rezultand o serie de metaboliti activi, de asemenea cu efecte observate la mai multe niveluri ale SNC, care pe langa rolul trofic actioneaza pe diferite sisteme neurotransmitatoare si mecanisme de transductie.
Nicergolina imbunatateste functia cerebrala colinergica, mai ales la animalele batrane. Tratamentul de durata al sobolanilor batrani previne in vivo in mod semnificativ scaderea concentratiei dependenta de varsta a Ach la nivelul cortexului si corpilor striati, precum si eliberarea Ach la nivelul hipocampusului. Dupa tratamentul oral prelungit cu nicergolina au mai fost observate cresterea activitatii CAT (colin-acetiltransferaza) si a densitatii receptorilor muscarinici. Mai mult, in experimentele in vivo si in vitro, nicergolina inhiba semnificativ activitatea AchE (acetilcolinesteraza). In anumite experimente de acest tip, efectele neurochimice au fost paralele cu imbunatatiri comportamentale constante, cum ar fi testul labirintului radial, tratamentul cronic cu nicergolina inducand la animalele in varsta un raspuns similar celui de la animalele mai tinere.
Nicergolina a fost de asemenea capabila sa imbunatateasca la animale deficitul cognitiv indus de anumiti agenti (hipoxie, ECT, scopolamina). Doze mici de nicergolina administrate oral cresc turnover-ul dopaminei la animalele in varsta, mai ales in aria mezolimbica, probabil prin modularea receptorilor dopaminergici.
Nicergolina imbunatateste la animalele batrane mecanismele de transductie a semnalelor celulare. Tratamentul oral cronic si exclusiv a crescut turnover-ul bazal si agonist-sensibil al fosfoinozitiolului. Nicergolina induce de asemenea si translocarea in compartimentul celular al izoformelor PKC Ca- dependente. Aceste enzime sunt implicate in mecanismul de secretie al APP (proteina precursoare a amiloidului), ducand la cresterea eliberarii sale si la scaderea productiei anormale de beta-amiloid, cum a fost demonstrat in culturile celulare de neuroblastom uman.
Prin efectul antioxidant si prin activarea enzimelor de detoxifiere, nicergolina previne stresul oxidativ al celulelor nervoase cauzator al mortii celulare, precum si apoptoza, fapt demonstrat de studii pe modele experimentale in vivo si in vitro. Nicergolina reduce scaderea expresiei legata de varsta a ARNm-sintetazei oxidului nitric neuronal (nNOS), ceea ce poate contribui la ameliorarea functiei cognitive.
Studii clinice:
Au fost efectuate studii de farmacodinamie folosind tehnici de EEG computerizat, atat cu voluntari varstnici si tineri, cat si cu pacienti varstnici cu afectiuni cognitive. Nicergolina normalizeaza EEG la pacientii in varsta si la adultii tineri supusi hipoxiei, crescand activitatea α si β si scazand activitatea δ si θ. Ca urmare a tratamentului cronic cu nicergolina (2-6 luni), la pacientii afectati de dementa usoara pana la moderata de diferite etiologii (SDAT si MID) s-au inregistrat modificari pozitive ale variatiei negative contingente si ale potentialelor evocate. Aceste modificari sunt corelate cu ameliorarea clinica.
In concluzie, nicergolina actioneaza prin modularea unui spectru larg de mecanisme celulare si moleculare implicate in fiziopatologia dementei.
Studii dublu-orb controlate cu placebo au implicat peste 1500 pacienti cu dementa (de tip Alzheimer, vasculare sau mixte), tratati cu 60 mg nicergolina pe zi sau placebo. Dupa tratamentul de durata cu nicergolina, a fost observata ameliorarea continua a tulburarilor cognitive si comportamentale. Aceste modificari au fost observate dupa 2 luni de tratament si au fost permanente in cursul unui an de tratament.
Au fost influentate favorabil tulburarile de memorie si concentrare, tulburarile afective, lipsa de initiativa si a motivatiei, tulburarile de comportament si disfunctiile somatice cum sunt oboseala, inapetenta sau vertijul. Aceste efecte terapeutice au fost demonstrate astfel: la nivel psihiatric prin intermediul scalei de evaluare psihopatometrica, la nivelul pacientului prin intermediul procedurii de testare psihologica si la nivelul relatiilor prin intermediul evaluarii activitatilor zilnice. Efectul terapeutic s-a instalat treptat si a fost pronuntat comparativ cu rezultatele initiale, dupa aproximativ 3 luni.
La pacientii cu raspuns terapeutic la nicergolina, ameliorarea sindromului de dementa a continuat pana in a 6-a luna de tratament.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea orala, nicergolina se absoarbe rapid si aproape complet. Radioactivitatea plasmatica maxima dupa administrarea de doze mici (4-5 mg) de nicergolina marcata radioactiv la voluntarii sanatosi, a fost obtinuta in 1,5 ore. Totusi, dozele orale terapeutice (30 mg) de nicergolina marcata radioactiv cu [3H] la voluntarii sanatosi, au dus la o radioactivitate plasmatica maxima in ore, cu un timp de injumatatire de aproximativ 15 ore.
Biodisponibilitatea absoluta a nicergolinei dupa administrarea orala este de aproximativ 5%, datorita metabolizarii intense la primul pasaj hepatic.
La 1 ora de la administrarea orala a 14C-nicergolinei la sobolani (5 mg/kg), nicergolina si principalul sau metabolit activ farmacodinamic, MMDL (1,6-dimetil-8β-hidroximetil-10α-metoxi-ergolina, 50% din radioactivitatea totala) au fost detectate in creier. Dupa administrarea orala de doze terapeutice la voluntarii sanatosi, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a radioactivitatii plasmatice a fost de 81% si de 6%, calculate pentru principalii metaboliti ai nicergolinei – MDL (6- metil-8 β-hidroximetil-10α -metoxi-ergolina) si, respectiv, MMDL. Concentratiile plasmatice maxime ale MMDL si MDL au fost atinse in aproximativ 1 h si 4 h de la administrare, cu un timp de injumatatire de 13 h si, respectiv, 14 h. In studiile clinice ce au inclus voluntari sanatosi tratati cu 30- 60 mg nicergolina, s-a demonstrat farmacocinetica lineara a acesteia.
Distributie
Volumul de distributie este relativ mare, msi mult de 105 l, ceea ce reflecta, probabil, metabolismul la nivel sanguin si distributia in celulele sanguine si/sau tesuturi. Nicegolina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice umane, cu afinitate mai mare pentru α-glicoproteina acida decat pentru albumina serica. Deoarece concentratia plasmatica a α1-glicoproteinei poate creste la pacientii varstnici in conditii patologice, de exemplu in cazul proceselor inflamatorii acute, afectiuni maligne sau stres, concentratia efectiva a substantei active poate fi redusa in aceste conditii.
Metabolism
Principala cale de eliminare a nicergolinei este metabolizarea hepatica.
Nicergolina este metabolizata extensiv la primul pasaj hepatic. Principala cale de metabolizare consta in hidroliza legaturii esterice, rezultand MMDL, iar apoi, prin demetilare, MDL. Procesul de demetilare are loc prin actiunea catalitica a izoenzimei CYP2D6. La om se formeaza mai ales MDL, care reprezinta 50% din doza totala si 74% din radioactivitatea regasita in urina.
Excretia
Excretia urinara este principala cale de eliminare atat la om, cat si la animale, 80% si numai 10-20% din doza totala marcata radioactiv fiind recuperate din urina si, respectiv, fecale.
La pacientii cu insuficienta renala
Pacientii cu disfunctie renala grava au prezentat o scadere semnificativa a excretiei urinare de MDL. In urma caii secundare de metabolizare rezulta prin demetilare (1-DN) 1-demetil-nicergolina, care apoi este metabolizata la MDL prin hidroliza legaturii esterice.
Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta
Studiile de toxicitate acuta efectuate la diferite specii de animale au evidentiat o marja larga de siguranta, cu valori ale dozei letale 50 (DL50) de 20 - 47 mg/kg si zi dupa administrarea intravenoasa si 790 - 2950 mg/kg si zi dupa administrarea orala. Doza orala unica cu efect letal a fost de
2800 mg/kg la sobolani si de 860 mg/kg la soareci.Tabloul clinic al intoxicatiei a evidentiat sedare, ataxie, dispnee, exoftalmie si tremor. Decesul a aparut dupa bradicardie si convulsii tonicoclonice.
Toxicitate subcronica si cronica
In cursul studiilor de toxicitate subacuta si cronica, dozele orale multiple de nicergolina nu au produs leziuni tisulare grave la nivelul organului-tinta. Simptome de toxicitate usoara si moderata au fost observate la doze cu cel putin 10 ori mai mari decat doza terapeutica. Nicergolina produce mult mai putine reactii adverse periferice decat medicamentele pur colinomimetice. Conform studiilor efectuate la soareci, sobolani si caini, cu doze de 100 mg/kg, 790 mg/kg si, respectiv, 1500 mg/kg, nicergolina nu influenteaza semnificativ functia cardiovasculara si renala.
Studii asupra functiei de reproducere
Datele preclinice privind influenta nicergolinei administrata oral asupra functiei de reproducere au indicat faptul ca nicergolina nu afecteaza fertilitatea, dezvoltarea embrionara si postnatala.
La iepure, efectele teratogene au aparut chiar la cele mai mici doze administrate intramuscular – mg/kg si zi si respectiv, oral - 8 mg/kg si zi. Dupa administrarea intramusculara a unei doze toxice materne de 25 mg/kg si zi au fost observate efecte embriotoxice (greutate fetala redusa) si embrioletale. La sobolan, administrarea intramusculara si orala a unor doze de 10-50 mg/kg si zi, respectiv 5-25 mg/kg si zi a dus la aparitia unei osificari premature a scheletului care este atribuita unui flux sanguin crescut prin placenta.
Potential carcinogen si mutagen
Nu au fost observate efecte nocive in studiile de mutagenitate si carcinogenitate.