Indicatii
Filgrastim este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei si a incidentei neutropeniei febrile la pacienti tratati cu chimioterapie citotoxica stabilita pentru tumori maligne (cu exceptia leucemiei mieloide cronice si a sindroamelor mielodisplazice) si pentru reducerea duratei neutropeniei la pacienti carora li se efectueaza terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva osoasa, considerati a avea un risc crescut de neutropenie severa prelungita.
Siguranta si eficacitatea filgrastimului sunt similare la adultii si copiii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica.
Filgrastim este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare din sangele periferic (CPSP).
La pacientii, copii si adulti, cu neutropenie congenitala severa, ciclica sau idiopatica, care prezinta un numar absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 x 109/l si cu antecedente de infectii severe sau recurente, administrarea indelungata a filgrastim este indicata pentru a creste numarul de neutrofile si pentru a reduce incidenta si durata reactiilor asociate infectiilor.
Filgrastim este indicat pentru tratamentul neutropeniei persistente (NAN ≤ 1,0 x 109/l) la pacienti cu infectie HIV avansata, pentru a reduce riscul infectiilor bacteriene, atunci cand alte optiuni terapeutice sunt inadecvate.
Dozaj
Tratamentul cu Filgrastim trebuie administrat numai in colaborare cu un centru oncologic cu experienta in terapia cu G-CSF si in hematologie si care dispune de facilitatile necesare pentru diagnostic.
Procedurile de mobilizare si afereza trebuie efectuate in colaborare cu un centru de hematologie - oncologie, cu suficienta experienta in acest domeniu si in cadrul caruia monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuata corect.
Chimioterapia citotoxica stabilita
Doze
Doza recomandata de filgrastim este de 0,5 MU/kg/zi (5 µg/kg/zi). Prima doza de filgrastim trebuie administrata la cel putin 24 de ore dupa administrarea chimioterapiei citotoxice. In studiile clinice randomizate s-a administrat o doza subcutanata de 230 µg/m2 si zi (4,0 - 8,4 µg/kg si zi).
Dozajul zilnic de filgrastim trebuie continuat pana cand s-a depasit numarul minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse, iar numarul de neutrofile a revenit in intervalul de valori normale. In urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame si leucemia limfoida, se asteapta ca durata tratamentului necesar pentru a indeplini aceste criterii sa fie de pana la 14 zile. In urma tratamentului de inductie si consolidare pentru leucemia mieloida acuta, durata tratamentului poate fi substantial mai lunga (pana la 38 zile), in functie de tipul, doza si schema chimioterapiei citotoxice utilizate.
La pacientii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica, o crestere tranzitorie a numarului de neutrofile este observata de obicei la 1 - 2 zile de la initierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un raspuns terapeutic sustinut, terapia cu filgrastim nu trebuie intrerupta inainte ca numarul minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse sa fie depasit si numarul de neutrofile sa revina in intervalul de valori normale. Nu se recomanda intreruperea prematura a terapiei cu filgrastim inainte de momentul atingerii numarului minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse.
Mod de administrare
Filgrastim poate fi administrat zilnic sub forma de injectie subcutanata sau, alternativ, sub forma de perfuzie intravenoasa diluata cu solutie de glucoza 5%, timp de peste 30 minute (vezi pct. 6.6). Calea de administrare subcutanata este preferata in majoritatea cazurilor. Un studiu in care s-a administrat o doza unica a scos in evidenta faptul ca dozajul pe cale intravenoasa poate scadea durata efectului. Nu este insa clara relevanta clinica a acestei constatari in cazul administrarii unor doze repetate. Alegerea caii de administrare trebuie sa depinda de circumstantele clinice individuale.
Pacienti tratati cu terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva osoasa
Doze
Doza initiala recomandata de filgrastim este de 1,0 MU/kg/zi (10 µg/kg/zi). Prima doza de filgrastim trebuie administrata la cel putin 24 de ore dupa chimioterapia citotoxica si la cel putin 24 de ore dupa transplantul de maduva osoasa.
Odata ce numarul minim de neutrofile la care nu apar reactii adverse a fost depasit, doza zilnica de filgrastim trebuie ajustata treptat in functie de numarul de neutrofile:
| Numar absolut de neutrofile | Ajustarea dozei de Filgrastim |
| > 1,0 x 109/l pentru 3 zile consecutiv | Reducere la 0,5 MU (5 µg)/kg/zi |
| In continuare, dacă NAN ramane > 1,0 x 109/l pentru inca 3 zile consecutiv | Intreruperea tratamentului cu filgrastim |
| Daca NAN scade la < 1,0 x 109/l in timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescuta din nou, conform etapelor descrise mai sus. | |
NAN=numarul absolut de neutrofile
Mod de administrare
Filgrastim poate fi administrat sub forma de perfuzie intravenoasa, timp de 30 minute sau 24 de ore, sau administrat sub forma de perfuzie subcutanata continua timp de 24 ore. Filgrastim trebuie diluat cu 20 ml solutie de glucoza 5% (vezi pct. 6.6).
Pentru mobilizarea CPSP la pacientii carora li se efectueaza terapie mielosupresiva sau mieloablativa urmata de transplant autolog de CPSP
Doze
In cazul mobilizarii CPSP, doza recomandata de filgrastim, cand este utilizat in monoterapie, este de 1,0 MU/kg/zi (10 µg/kg/zi), timp de 5 – 7 zile consecutive. Timpul de leucofereza: 1 sau 2 leucofereze in zilele 5 si 6 sunt de obicei suficiente. In alte circumstante, poate fi necesara o leucofereza suplimentara. Administrarea filgrastim trebuie mentinuta pana la ultima leucofereza.
Doza recomandata de filgrastim pentru mobilizarea CPSP dupa chimioterapia mielosupresiva este de 0,5 MU/kg/zi (5 µg/kg/zi) din prima zi dupa terminarea chimioterapiei, pana cand numarul minim asteptat de neutrofile la care nu apar reactii adverse a fost depasit, iar numarul de neutrofile a revenit in intervalul de valori normale. Leucafereza trebuie efectuata in timpul perioadei in care NAN creste de la sub 0,5 x 109/l la peste 5,0 x 109/l. Pentru pacientii carora nu li s-a administrat chimioterapie extensiva, o singura leucofereza este adesea suficienta. In alte circumstante, se recomanda leucofereza suplimentara.
Mod de administrare
Filgrastim pentru mobilizarea CPSP cand este utilizat in monoterapie:
Filgrastim poate fi administrat ca perfuzie subcutanata continua timp de 24 ore sau prin injectare subcutanata. Pentru perfuzii, filgrastim trebuie diluat cu 20 ml solutie de glucoza 5% (vezi pct. 6.6).
Filgrastim pentru mobilizarea CPSP dupa chimioterapia mielosupresiva: Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanata.
Pentru mobilizarea CPSP la donatorii sanatosi inainte de transplantul de CPSP alogene
Doze
In cazul mobilizarii CPSP la donatorii sanatosi, doza de filgrastim administrata este 1,0 MU (10 µg)/kg/zi, timp de 4-5 zile consecutive. Leucafereza trebuie inceputa in ziua 5 si continuata pana in ziua 6, daca este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+/kg corp (GC) primitor.
Mod de administrare
Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanata. Pacientii cu neutropenie cronica severa (NCS)
Doze
Neutropenie congenitala: doza initiala recomandata este de 1,2 MU/kg/zi (12 µg/kg/zi), administrata in doza unica sau in doze divizate.
Neutropenie idiopatica sau ciclica: doza initiala recomandata este de 0,5 MU/kg/zi (5 µg/kg/zi), administrata in doza unica sau in doze divizate.
Ajustarile dozei: Filgrastim trebuie administrat zilnic prin injectare subcutanata pana cand numarul de neutrofile a fost atins si poate fi mentinut la mai mult de 1,5 x 109/l. Cand s-a obtinut raspunsul, trebuie stabilita doza minima eficace pentru a mentine aceasta valoare. Administrarea zilnica pe termen lung este necesara pentru a mentine un numar adecvat de neutrofile.
Dupa 1 - 2 saptamani de tratament, doza initiala poate fi dublata sau redusa la jumatate, in functie de raspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustata individual, la intervale de 1 - 2 saptamani, pentru a mentine numarul mediu de neutrofile intre 1,5 x 109/l si 10 x 109/l. O schema de crestere mai rapida a dozei poate fi luata in considerare la pacientii care prezinta infectii severe. In studiile clinice, 97% dintre pacientii care au raspuns la tratament au prezentat un raspuns complet la doze ≤ 2,4 MU/kg/zi (24 µg/kg/zi). Nu s-a stabilit siguranta pe termen lung a administrarii Nivestimului in doze de peste 24 µg/kg/zi la pacientii cu NCS.
Mod de administrare
Neutropenie congenitala, idiopatica sau ciclica: Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanata.
Pacientii infectati cu HIV
Doze
Pentru remiterea neutropeniei:
Doza initiala recomandata de filgrastim este de 0,1 MU/kg/zi (1 µg/kg/zi), cu crestere treptata pana la maximum 0,4 MU/kg/zi (4 µg/kg/zi) pana cand se atinge un numar normal de neutrofile si care poate fi mentinut (NAN peste 2,0 x 109/l). In studiile clinice, peste 90% dintre pacienti au raspuns la aceste doze, determinand remisia neutropeniei intr-o perioada mediana de 2 zile.
La un numar mic de pacienti (sub 10%), au fost necesare doze de pana la 1,0 MU/kg/zi (10 µg/kg/zi) pentru a obtine remisia neutropeniei.
Pentru mentinerea numarului normal de neutrofile:
Cand s-a obtinut remisia neutropeniei, trebuie stabilita doza minima eficace pentru a mentine un numar normal de neutrofile. Se recomanda ajustarea dozei initiale prin administrarea la intervale de
doua zile a dozei de 30 MU/zi (300 µg/zi). Poate fi necesara ajustarea ulterioara a dozei, in functie de numarul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a mentine numarul de neutrofile la valori peste 2,0 x 109/l. In studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU/ zi (300 µg/ zi), timp de 1 - 7 zile per saptamana, pentru a mentine NAN peste 2,0 x 109/l, mediana frecventei dozei fiind de 3 zile pe saptamana. Administrarea pe termen lung poate fi necesara pentru a mentine NAN peste 2,0 x 109/l.
Mod de administrare
Pentru remiterea neutropeniei sau mentinerea numarului normal de neutrofile: filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanata.
Varstnici
In studiile clinice efectuate cu filgrastim a fost inclus un numar mic de pacienti varstnici; nu s-au efectuat studii specifice la aceasta grupa de pacienti si, de aceea, nu se pot face recomandari specifice privind dozajul la acesti pacienti.
Insuficienta renala sau hepatica
Studiile cu filgrastim efectuate la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica severa au demonstrat ca acesta prezinta un profil farmacocinetic si farmacodinamic similar cu cel observat la subiectii sanatosi. Ajustarea dozei nu este necesara in aceste cazuri.
Utilizarea la copii si adolescenti in cazuri de NCS si cancer
In studiile clinice, 65% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament pentru NCS aveau varsta sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost evident demonstrata pentru aceasta grupa de varsta, care a inclus in special pacienti cu neutropenie congenitala. Nu au existat diferente in ceea ce priveste profilele de siguranta la copiii si adolescentii carora li s-a administrat tratament pentru NCS.
Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii si adolescenti indica faptul ca siguranta si eficacitatea filgrastimului sunt similare atat la adultii cat si la copiii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica.
Recomandarile privind dozajul la copii si adolescenti sunt similare celor de la adultii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica mielosupresiva.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1.
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Atentionari si precautii speciale pentru toate indicatiile
Hipersensibilitate
La pacientii tratati cu filgrastim s-au raportat reactii de hipersensibilitate, inclusiv reactii anafilactice, care au aparut in cursul tratamentului initial sau ulterior. La pacientii cu hipersensibilitate semnificativa clinic se intrerupe permanent tratamentul cu filgrastim. Nu se administreaza filgrastim la pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.
Reactii adverse pulmonare
Dupa administrarea G-CSF, s-au raportat reactii adverse pulmonare, in special boala pulmonara interstitiala. Pacientii cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot fi expusi unui risc mai crescut. Aparitia unor semne pulmonare, cum sunt tuse, febra si dispnee, in asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare si deteriorarea functiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresa respiratorie acuta (SDRA). In aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie intrerupt si se va administra tratamentul adecvat.
Glomerulonefrita
A fost raportata glomerulonefrita la pacientii carora li se administreaza filgrastim si pegfilgrastim. In general, evenimentele de glomerulonefrita s-au remis dupa scaderea dozei sau dupa intreruperea tratamentului cu filgrastim si pegfilgrastim. Se recomanda monitorizarea analizelor de urina.
Sindromul de permeabilitate capilara
Dupa administrarea factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite, s-a raportat aparitia sindromului de permeabilitate capilara care poate pune viata in pericol daca tratamentul este intarziat, si este caracterizat prin hipotensiune arteriala, hipoalbuminemie, edem si hemoconcentratie. Pacientii care dezvolta sindromul de permeabilitate capilara trebuie monitorizati indeaproape si trebuie sa primeasca tratament simptomatic standard, care poate include si terapie intensiva (vezi pct. 4.8).
Splenomegalia si ruptura splenica
Dupa administrarea de filgrastim la donatorii sanatosi si la pacienti s-au raportat cazuri in general asimptomatice de splenomegalie si cazuri de ruptura splenica. Unele cazuri de ruptura splenica au fost letale. In consecinta, marimea splinei trebuie monitorizata cu atentie (de exemplu prin examinare clinica, ecografie). Diagnosticul de ruptura splenica trebuie luat in considerare in cazul donatorilor si/sau pacientilor care prezinta dureri la nivelul etajului abdominal superior stang sau dureri de acromion. S-a observat ca scaderile dozelor de filgrastim incetinesc sau opresc evolutia maririi splenice la pacienti cu neutropenie cronica severa, iar la 3% dintre pacienti a fost necesara o splenectomie.
Cresterea celulelor maligne
Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite poate determina cresterea celulelor mieloide in vitro, si efecte similare pot fi observate asupra celulelor non-mieloide in vitro.
Sindromul mielodisplazic sau leucemia granulocitara cronica
Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea administrarii filgrastimului la pacienti cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitara cronica. Filgrastim nu este indicat pentru utilizare in aceste afectiuni. Se recomanda atentie deosebita pentru diagnosticul diferential al transformarii blastice din leucemia mieloida acuta in cea cronica.
Leucemia mieloida acuta
Avand in vedere datele limitate de siguranta si eficacitate la pacientii cu LMA secundara, filgrastim trebuie administrat cu precautie. Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea administrarii filgrastim la pacientii cu LMA de novo, cu varsta sub 55 ani si cu date citogenetice cu prognostic bun (t(8;21), t(15;17) si inv(16)).
Trombocitopenia
A fost raportata trombocitopenia la pacientii carora li se administreaza filgrastim. Numarul de trombocite trebuie monitorizat cu atentie, in special in timpul primelor saptamani de terapie cu
filgrastim. Trebuie luata in considerare oprirea temporara sau reducerea dozei de filgrastim la pacientii cu neutropenie cronica severa care dezvolta trombocitopenie (numar de trombocite sub 100 x 109/l).
Leucocitoza
La mai putin de 5% dintre pacientii cu cancer carora li s-a administrat filgrastim in doze mai mari de 0,3 MU/kg/zi (3 µg/kg/zi) s-au observat valori ale numarului leucocitelor egale sau mai mari de 100 x 109/l. Nu s-au raportat efecte nedorite care sa poata fi atribuite direct acestui grad de leucocitoza. Cu toate acestea, avand in vedere riscurile potentiale asociate cu leucocitoza severa, in timpul terapiei cu filgrastim trebuie efectuata numaratoarea leucocitelor la intervale periodice. Daca numarul leucocitelor depaseste 50 x 109/l dupa atingerea numarului minim asteptat la care nu apar reactii adverse, administrarea filgrastimului trebuie intrerupta imediat. Atunci cand se administreaza pentru mobilizarea CPSP, tratamentul cu acesta trebuie intrerupt sau doza filgrastimului trebuie redusa, daca numarul leucocitelor creste peste 70 x 109/l.
Imunogenitate
Similar tuturor proteinelor folosite in scop terapeutic exista un potential de imunogenitate. Rata de generare a anticorpilor fata de filgrastim este in general scazuta. Asa cum se asteapta pentru toate medicamentele biologice, se formeaza anticorpi de legare; cu toate acestea, pana in prezent acestia nu s-au asociat cu activitate neutralizanta.
Aortita
Aortita a fost raportata la subiecti sanatosi si la pacienti diagnosticati cu cancer dupa administrarea G- CSF. Printre simptomele prezentate se numara febra, durere abdominala, maleza stare generala de rau, durere la nivelul spatelui si crestere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactiva si numarul de globule albe din sange). In majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticata prin CT si s- a vindecat dupa intreruperea administrarii de G-CSF. Vezi si pct 4.8.
Atentionari si precautii speciale asociate comorbiditatilor
Precautii speciale in caz de anemie falciforma si siclemie
La pacientii diagnosticati cu anemie falciforma sau cu anomalii falciforme ale eritrocitelor, carora li s- a administrat filgrastim, s-a raportat aparitia unor crize de anemie falciforma, in unele cazuri letale.
Medicii trebuie sa fie precauti cand prescriu filgrastim la pacienti cu anemie falciforma sau cu anomalii falciforme ale eritrocitelor.
Osteoporoza
Monitorizarea densitatii osoase poate fi indicata la pacienti cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmeaza terapie continua cu filgrastim timp de peste 6 luni.
Precautii speciale la pacientii cu cancer
Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creste doza de chimioterapie citotoxica peste valorile dozajului stabilite in cadrul schemelor de tratament.
Riscurile asociate cu dozele crescute de chimioterapie
Sunt necesare precautii speciale in tratamentul pacientilor care primesc doze mari de medicamente chimioterapice, deoarece nu s-a demonstrat imbunatatirea evolutiei tumorilor, iar dozele crescute de chimioterapice pot duce la toxicitati crescute, inclusiv efecte cardiace, pulmonare, neurologice si dermatologice (consultati Rezumatul caracteristicilor produsului, al medicamentelor chimioterapice specifice utilizate).
Efectele chimioterapiei asupra eritrocitelor si trombocitelor
Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia si anemia datorate chimioterapiei mielosupresive. Datorita posibilitatii administrarii unor doze mai mari de medicamente chimioterapice (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie si anemie. Se recomanda monitorizarea periodica a numarului de trombocite si a hematocritului. Sunt necesare precautii speciale cand se administreaza medicamente chimioterapice in monoterapie sau in asociere, despre care este cunoscut faptul ca provoaca trombocitopenie severa.
S-a demonstrat ca utilizarea CPSP mobilizate de catre filgrastim reduce gravitatea si durata trombocitopeniei datorate chimioterapiei mielosupresive sau mieloablative.
Alte precautii speciale
Nu s-au studiat efectele filgrastimului la pacientii cu celule progenitoare mieloide reduse substantial. Filgrastimul actioneaza in principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitandu-si efectele prin cresterea numarului de neutrofile. Prin urmare, la pacientii cu numar redus de precursori, raspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt pacientii carora li se administreaza radioterapie pe suprafete mari sau chimioterapie intensiva, sau cei cu tumori infiltrate in maduva osoasa).
La pacientii carora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmata de transplant s-au raportat ocazional tulburari vasculare, inclusiv cazuri de boala veno-ocluziva si tulburari ale volumului de lichide.
Au existat raportari cu privire la boala grefa contra gazda (BGcG) si cazuri de decese la pacienti carora li s-a administrat G-CSF dupa transplant alogen de maduva osoasa (vezi pct. 4.8 si 5.1).
Activitatea hematopoietica crescuta a maduvei osoase ca raspuns la terapia cu factor de crestere a fost asociata cu rezultate anormale tranzitorii la scanarea sistemului osos. Acest fapt trebuie luat in considerare cand se interpreteaza rezultatele explorarii imagistice a sistemului osos.
Precautii speciale la pacientii supusi mobilizarii CPSP
Mobilizarea
Nu exista studii prospective randomizate care sa compare cele doua metode de mobilizare recomandate (filgrastim in monoterapie sau in asociere cu chimioterapia mielosupresiva), in cadrul aceleiasi populatii de pacienti. Gradul de variabilitate intre pacienti si intre determinarile de laborator ale numarului celulelor CD34+ semnifica faptul ca efectuarea unei comparatii directe intre studii diferite este dificila. In consecinta, este dificil de recomandat o metoda optima. Alegerea metodei de mobilizare trebuie considerata in raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.
Expunere anterioara la medicamente citotoxice
Pacientii carora li s-a efectuat anterior terapie mielosupresiva foarte intensa pot sa nu prezinte o mobilizare suficienta a celulelor CPSP pentru a atinge randamentul minim recomandat (≥ 2,0 x x 106 CD34+ celule/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor in aceeasi masura.
Unele medicamente citotoxice prezinta toxicitate specifica fata de efectivul de celule progenitoare hematopoietice si pot afecta in mod negativ, mobilizarea acestor celule. Medicamente precum melfalan, carmustina (BCNU) sau carboplatin pot scadea productia de celule progenitoare cand sunt administrate pe perioade prelungite, inaintea incercarilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat ca administrarea de melfalan, carboplatin sau BCNU in asociere cu filgrastim este eficace in mobilizarea celulelor progenitoare. Cand se intentioneaza sa se efectueze un transplant cu CPSP, se recomanda planificarea efectuarii procedurii de mobilizare a celulelor stem la inceputul tratamentului pacientului. La acesti pacienti, o atentie deosebita trebuie acordata numarului
de celule progenitoare mobilizate inainte de administrarea chimioterapiei in doze mari. Daca rezultatele sunt inadecvate, conform criteriilor mentionate mai sus, trebuie avute in vedere tratamente alternative, care nu implica suport de celule progenitoare.
Estimarea productiei de celule progenitoare
Pentru a estima numarul de celule progenitoare recoltate de la pacientii tratati cu filgrastim, o atentie deosebita trebuie acordata metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numarului de celule CD34+ prin citometrie in flux variaza in functie de precizia metodei utilizata; in consecinta, recomandarile cu privire la estimarile numerice, bazate pe studii in alte laboratoare, trebuie interpretate cu atentie.
Analiza statistica a relatiei intre numarul de celule CD34+ reperfuzate si ritmul de refacere a trombocitelor dupa chimioterapia in doze mari indica o relatie complexa, dar continua.
Recomandarea unei productii minime de ≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg se bazeaza pe datele publicate, care demonstreaza o refacere hematologica adecvata. Productiile in exces fata de aceasta valoare minima par a fi corelate cu o recuperare mai rapida, iar cele mai mici fata de aceasta valoare minima par a fi corelate cu o refacere mai lenta.
Precautii speciale la donatorii sanatosi supusi mobilizarii CPSP
Mobilizarea CPSP nu genereaza un beneficiu clinic direct la donatorii sanatosi si trebuie luata in considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.
Mobilizarea CPSP trebuie avuta in vedere numai la donatorii care indeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice si de laborator, pentru donarea de celule stem; o atentie deosebita trebuie acordata valorilor hematologice si prezentei bolilor infectioase.
Nu s-au evaluat siguranta si eficacitatea filgrastimului la donatorii sanatosi cu varste sub 16 ani sau peste 60 ani.
Dupa administrarea de filgrastim si leucofereza s-a observat o trombocitopenie tranzitorie (trombocite
sub 100 x 109/l) la 35% dintre subiectii studiati. Dintre acestia, in doua cazuri s-a raportat un numar de trombocite sub 50 x 109/l, atribuit procedurii de leucofereza.
Daca este necesara mai mult de o leucofereza, trebuie acordata o atentie deosebita donatorilor cu numar de trombocite sub 100 x 109/l inaintea efectuarii leucoferezei; in general, afereza nu trebuie efectuata daca numarul trombocitelor este sub 75 x 109/l.
Leucofereza nu trebuie efectuata la donatorii carora li s-a administrat tratament anticoagulant sau care sufera de anomalii cunoscute ale hemostazei.
Donatorii carora li se administreaza G-CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizati pana cand indicii hematologici revin la valori normale.
La donatorii sanatosi, s-au observat anomalii citogenice tranzitorii in urma folosirii G-CSF. Nu se cunoaste importanta acestor modificari. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul dezvoltarii unei clone mieloide maligne. Se recomanda ca centrul carea a efectuat afereza sa tina o evidenta si sa efectueze o supraveghere sistematica a donatorilor de celule stem pentru cel putin 10 ani pentru a asigura monitorizarea sigurantei pe termen lung.
Precautii speciale la primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim
Datele actuale indica faptul ca interactiunile imunologice intre grefele CSPS alogene si primitor pot fi asociate cu un risc crescut de boli acute si cronice BGcG, comparativ cu transplantul de maduva osoasa.
Precautii speciale la pacientii cu NCS
Filgrastim nu trebuie administrat la pacienti cu neutropenie congenitala severa, care dezvolta leucemie sau prezinta dovezi de evolutie leucemica.
Numarul de celule sanguine
Pot aparea si alte modificari ale celulelor sanguine, inclusiv anemie si cresteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesita monitorizarea atenta a numarului de celule.
Transformarea in leucemie sau sindrom mielodisplazic
Trebuie acordata o atentie deosebita in diagnosticarea NCS, pentru a le diferentia de alte tulburari hematopoietice, precum anemie aplastica, mielodisplazie si leucemie mieloida. Inaintea tratamentului trebuie efectuata o hemograma completa cu formula leucocitara si numaratoarea trombocitelor si o evaluare a morfologiei maduvei osoase si a cariotipului.
In studiile clinice, s-a observat o frecventa mica (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienti cu NCS, carora li s-a administrat filgrastim. Aceasta observatie s-a facut numai la pacientii cu neutropenie congenitala. SMD si leucemia sunt complicatii naturale ale bolii si nu exista o corelatie sigura cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacientii carora li s-au efectuat evaluari citogenetice normale la momentul initial a prezentat ulterior, la evaluarile repetate, de rutina anomalii, inclusiv monosomia 7. In prezent, nu se cunoaste cu exactitate daca tratamentul pe termen lung la pacientii cu NCS predispune acesti pacienti la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemica. Se recomanda efectuarea la pacienti a unor examinari morfologice si citogenetice ale maduvei osoase , la intervale regulate de timp (la intervale de aproximativ 12 luni).
Alte precautii speciale
Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infectiile virale.
Hematuria a fost frecventa si proteinuria a aparut la un numar mic de pacienti. Pentru a monitoriza aceste evenimente trebuie efectuate analize periodice ale urinii.
Nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea la nou-nascuti si la pacientii cu neutropenie autoimuna. Precautii speciale la pacientii infectati cu HIV
Numarul de celule sanguine
NAN trebuie monitorizat cu atentie, in special in timpul primelor saptamani de terapie cu filgrastim. Unii pacienti pot raspunde foarte rapid si printr-o crestere considerabila a numarului de neutrofile, in urma administrarii dozei initiale de filgrastim. Se recomanda ca NAN sa fie determinat zilnic, in primele 2 -3 zile de administrare a filgrastim. Ulterior, se recomanda ca NAN sa fie determinat cel putin de doua ori pe saptamana, in primele doua saptamani si apoi o data pe saptamana sau o data la doua saptamani in timpul terapiei de intretinere. In timpul administrarii la intervale de doua zile de doze de 30 MU/zi (300 µg/zi) de filgrastim, pot aparea fluctuatii mari ale numarului absolut de neutrofile (NAN) al pacientului in timp. Pentru a determina valoarea minima a NAN sau a valorii minime a NAN la care nu apar reactii adverse pentru un pacient, se recomanda ca probele de sange pentru determinarea NAN sa fie recoltate imediat inaintea oricarei administrari programate de filgrastim.
Riscul asociat cu dozele crescute de medicamente mielosupresive
Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia si anemia datorate medicamentelor mielosupresive. Ca rezultat al posibilitatii administrarii unor doze mai mari sau a unui numar mai mare
din aceste medicamente in timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de aparitie a trombocitopeniei si anemiei. Se recomanda monitorizarea periodica a numarului de celule sanguine (vezi mai sus).
Infectii si afectiuni maligne care provoaca mielosupresie
Neutropenia poate fi determinata de infectii oportuniste ale maduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afectiuni maligne cum sunt limfoamele. La pacientii cu infectii sau afectiuni maligne ale maduvei osoase, trebuie luata in considerare terapia adecvata pentru tratamentul afectiunii subiacente, pe langa administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei. Nu s-au stabilit efectele filgrastimului in neutropenia datorata infectiilor sau afectiunilor maligne ale maduvei osoase.
Toti pacientii
Nivestim contine sorbitol (E420). Pacientilor cu intoleranta ereditara la fructoza (IEF) nu trebuie sa li se administreze acest medicament decat daca este strict necesar.
Este posibil ca sugarii si copiii mici (cu varsta sub 2 ani) sa nu fie inca diagnosticati cu intoleranta ereditara la fructoza (IEF). Medicamentele (care contin sorbitol/fructoza) administrate intravenos pot pune in pericol viata si trebuie sa fie contraindicate la aceasta grupa de pacienti daca nu exista o necesitate clinica imperativa si nu sunt disponibile alternative.
Trebuie facut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient inainte de a se administra acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza de 0,6 mg/ml sau 0,96 mg/ml, adica practic "nu contine sodiu".
Interactiuni
Nu s-au stabilit pe deplin siguranta si eficacitatea administrarii filgrastimului in aceeasi zi in care a fost administrata chimioterapia citotoxica mielosupresiva. Avand in vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate in diviziune rapida, la chimioterapia citotoxica mielosupresiva, utilizarea filgrastimului nu este recomandata pe o perioada de 24 ore inainte de si 24 ore dupa chimioterapie. Datele preliminare de la un numar mic de pacienti tratati concomitent cu filgrastim si 5-fluorouracil indica faptul ca gravitatea neutropeniei poate fi exacerbata.
Interactiunile posibile cu alti factori de crestere hematopoietici si cu citokine nu au fost inca investigate in studii clinice.
Deoarece litiul faciliteaza eliberarea de neutrofile, este posibil sa potenteze efectul filgrastimului. Cu toate ca aceasta interactiune nu a fost studiata in mod specific, nu exista dovezi cu privire la faptul ca asemenea interactiune ar fi daunatoare.
Sarcina
Sarcina
Nu exista sau sunt limitate datele privind utilizarea filgrastimului la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere. La iepure s-a observat o incidenta crescuta a pierderii embrionare, in cazul unei expuneri clinice ridicate si in prezenta toxicitatii materne (vezi pct. 5.3). Exista raportari in literatura de specialitate care demonstreaza ca filgrastimul traverseaza membrana placentara la femeile gravide.
Filgrastim nu este recomandat in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca filgrastim/metabolitii acesteia se excreta in laptele matern. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea fie de a intrerupe/opri tratamentul cu filgrastim tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru mama.
Fertilitatea
Filgrastim nu a afectat performantele de reproducere sau fertilitatea la masculii si femelele sobolan (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nivestim poate avea o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate aparea ameteala dupa administrarea de filgrastim (vezi pct. 4.8).
.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai grave reactii adverse care pot aparea in timpul tratamentului cu filgrastim includ: reactie anafilactica, evenimente adverse pulmonare grave (inclusiv pneumonie interstitiala si SDRA), sindromul de permeabilitate capilara, splenomegalie severa/ruptura splenica, transformarea in sindrom mielodisplazic sau leucemie la pacientii cu NCS, BGcG la pacientii care primesc transplant alogenic de maduva osoasa sau transplant de celule progenitoare din sangele periferic si crize siclemice la pacientii cu siclemie.
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt pirexia, durerea musculo-scheletica (care include durerea osoasa, durerea de spate, artralgia, mialgia, durerea la extremitati, durerea musculo-scheletica, durerea toracica musculo-scheletica, durerea cervicala), anemia, varsaturile si greata. In studiile clinice la pacienti cu cancer durerea musculo-scheletica a fost usoara sau moderata la 10% dintre pacienti si severa la 3% dintre pacienti.
Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse
Datele din tabelele de mai jos descriu reactiile adverse raportate de la studiile clinice si prin raportare spontana. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | |||
| Foarte frecvente (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10) | Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100) | Rare(≥ 1/10000 si sub 1/1000) | |
| Infectii si infestari | Sepsis Bronsita Infectii ale cailor respiratorii superioare Infectii de tract urinar | |||
| Tulburari hematologice şi limfatice | Trombocitopenie Anemiee | Splenomegaliea Scaderea hemoglobineie | Leucocitoza a | Ruptura splenica a Siclemie cu criza siclemica |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate Hipersensibilitate la medicamentaBoala grefa contra gazda b | Reactie anafilactica | ||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Apetit alimentar scazuteLactat dehidrogenaza sangvina crescuta | HiperuricemieAcid uric sangvin crescut | Glucoza sangvina scăzuta Pseudoguta a (Condrocalcinoza pirofosfat) Tulburari ale volumului fluidelor | |
| Tulburari psihice | Insomnie | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefaleea | Ameteala Hipoestezie Parestezie | ||
| Tulburari vasculare | Hipertensiune arteriala Hipotensiune arteriala | Boală veno-ocluzivăd | Sindromul de permeabilitate capilarăa Aortita | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Hemoptizie Dispnee Tusea Durereorofaringianaa,e Epistaxis | Sindromul de detresa respiratorie acuta a Insuficienta respiratorie a Edem pulmonar a Hemoragie pulmonara Boala interstitiala pulmonara a Infiltrate in plămani a Hipoxie | ||
| Tulburari gastro- intestinale | Diareea,e Varsaturi a,e Greata a | Durere orala Constipatie e | ||
| Tulburari hepatobiliare | Hepatomegalie Fosfataza alcalina sangvina crescuta | Aspartat aminotransferaza crescuta Gama-glutamil transferaza crescuta | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Alopeciea | Eruptie cutanata a Eritem | Eruptie cutanata maculo- papulara | Vasculita cutanata a Sindromul Sweet (dermatoza neutrofila febrila acuta) |
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | |||
| Foarte frecvente (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) | Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100) | Rare(≥ 1/10000 şi< 1/1000) | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Durere musculo- scheleticăc | Spasme musculare | Osteoporoza | Scaderea densitatii osoase Exacerbarea poliartritei reumatoide |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Disurie Hematurie | Proteinurie | Glomerulonefrita Urina anormala | |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Fatigabilitatea Inflamatie a mucoaselora Pirexie | Durere toracica a Durerea Asteniea Stare de rau e Edem periferice | Reactie la nivelul locului de injectare | |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | Reactie transfuzionala e | |||
a Vezi pct. c (Descrierea reactiilor adverse selectate).
b S-au raportat cazuri de BGcG si decese la pacienti dupa transplant alogen de maduva osoasa (vezi pct. c).
c Include durerea osoasa, durerea dorsala, artralgia, mialgia, durerea la extremitati, durerea musculo-scheletica, durerea toracica musculo-scheletica, durerea cervicala.
d Au fost observate cazuri dupa punerea pe piata la pacienti supusi unui transplant de maduva osoasa sau mobilizarea CPSP.
e Reactii adverse cu incidenta mai mare la pacientii cu filgrastim comparativ cu placebo si asociate cu sechele ale afectiunii maligne de fond sau ale chimioterapiei citotoxice.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Hipersensibilitate
La pacientii carora li s-a administrat filgrastim s-au raportat in studii clinice si dupa punerea pe piata reactii de hipersensibilizare, inclusiv anafilaxie, eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee si hipotensiune arteriala, care au aparut in cazul tratamentului initial sau al tratamentelor ulterioare. In general, raportarile au fost mai frecvente dupa administrarea intravenoasa. In unele cazuri, simptomele au reaparut intr-o forma agravata, sugerand o relatie cauzala. Tratamentul cu filgrastim trebuie intrerupt permanent la pacientii care prezinta o reactie alergica grava.
Evenimente adverse pulmonare
In unele cazuri, in studii clinice si dupa punerea pe piata s-au raportat reactii adverse pulmonare, inclusiv boala pulmonara interstitiala, edem pulmonar si infiltrate in plamani,care au evoluat spre insuficienta respiratorie sau sindrom de detresa respiratorie acuta (SRDA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).
Splenomegalie si ruptura splenica
Dupa administrarea de filgrastim au fost raportate cazuri de splenomegalie si de ruptura splenica. Unele cazuri de ruptura splenica au fost letale (vezi pct. 4.4).
Sindromul de permeabilitate capilara
Au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilara dupa administrarea factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite. Acestea au aparut, in general, in cazul pacientilor cu
boli maligne avansate, sepsis, care utilizau medicatie chimioterapica multipla sau care urmau afereza (vezi pct. 4.4).
Vasculita cutanata
La pacientii tratati cu filgrastim a fost raportata vasculita cutanata. Nu este cunoscut mecanismul vasculitei la pacientii tratati cu filgrastim. In timpul tratamentului de lunga durata la 2% dintre pacientii cu NCS a fost raportata vasculita cutanata.
Leucocitoza
In urma administrarii de filgrastim, la 41% din donatori s-a observat leucocitoza (leucocite peste 50 x 109/l) si trombocitopenie tranzitorie (trombocite sub 100 x 109/l), iar la 35% din donatori s-a observat leucofereza. (vezi pct. 4.4).
Sindromul Sweet
Cazuri de sindrom Sweet (dermatoza neutrofila febrila acuta) au fost raportate la pacientii tratati cu filgrastim.
Pseudoguta (condrocalcinoza pirofosfat)
Pseudoguta (condrocalcinoza pirofosfat) a fost raportata la pacientii cu cancer tratati cu filgrastim.
BGcG
La pacientii carora li s-a administrat G-CSF dupa transplant alogen de maduva osoasa s-au raportat cazuri de BGcG si de decese (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Copii si adolescenti
Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii si adolescenti indica faptul ca siguranta si eficacitatea filgrastimului sunt similare atat la adultii, cat si la copiii carora li se administreaza chimioterapie citotoxica, sugerand faptul ca nu exista diferente de varsta in farmacocinetica filgrastimului. Reactia adversa cel mai frecvent observata a fost durerea musculo-scheletica, care nu este diferita de cea observata la adulti.
Nu exista date suficiente pentru a evalua suplimentar administrarea de filgrastim la copii si adolescenti.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu au fost observate diferente generale privind siguranta sau eficacitatea intre subiectii cu varsta peste 65 de ani, comparativ cu adultii tineri (varsta peste 18 ani) carora li se administreaza chimioterapie citotoxica, iar experienta clinica nu a identificat diferente intre raspunsul varstnicilor si cel la adultilor tineri. Nu exista date suficiente pentru a evalua administrarea de filgrastim la varstnici pentru alte indicatii aprobate ale filgrastim.
Utilizarea la copii si adolescenti in cazuri de neutropenie cronica severa (NCS)
La copiii si adolescentii cu neutropenie cronica severa, carora li se administreaza tratament cu filgrastim, au fost raportate cazuri de scadere a densitatii osoase si osteoporoza.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu s-au stabilit efectele supradozajului cu filgrastim.
De obicei, intreruperea tratamentului cu filgrastim determina o scadere cu 50% a neutrofilelor circulante in decurs de 1 pana la 2 zile, cu o revenire la nivelul de valori normale in 1 pana la 7 zile.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: citokine, codul ATC: L03AA02
Nivestim este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu
G-CSF uman este o glicoproteina care regleaza productia si eliberarea de neutrofile functionale din maduva osoasa. Filgrastim, continand r-metHuG-CSF (filgrastim), determina cresteri marcate ale numarului de neutrofile in sangele periferic in decurs de 24 ore, cu cresteri minore ale numarului monocitelor. La unii pacienti cu NCS, filgrastim poate determina, de asemenea, o crestere minora a numarului de eozinofile si bazofile circulante, comparativ cu numarul initial; unii dintre acesti pacienti pot prezenta eozinofilie sau bazofilie inainte de tratament. La dozele recomandate, cresterea numarului de neutrofile este dependenta de doza. Neutrofilele produse ca raspuns la filgrastim prezinta functii normale sau crescute, fapt demonstrat de testele functiei chemotactice si fagocitare. Dupa terminarea terapiei cu filgrastim, numarul de neutrofile circulante scade cu 50% in decurs de 1 - 2 zile si revine in limitele normale in 1 – 7 zile.
Utilizarea filgrastimului la pacienti carora li se administreaza chimioterapie citotoxica duce la reduceri semnificative ale incidentei, severitatii si duratei neutropeniei si a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce semnificativ duratele neutropeniei febrile, utilizarea antibioticelor si spitalizarea dupa chimioterapia de inductie pentru leucemie mieloida acuta sau terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva osoasa. Incidenta febrei si a infectiilor documentate nu a fost redusa in niciunul din cazuri. Durata febrei nu a fost redusa la pacientii carora li s-a efectuat terapie mieloablativa urmata de transplant de maduva osoasa.
Utilizarea filgrastimului, fie in monoterapie, fie dupa chimioterapie, mobilizeaza celulele progenitoare hematopoietice in sangele periferic. Aceste CPSP autologe pot fi recoltate si infuzate dupa terapia citotoxica cu doze mari, fie in locul, fie ca supliment al transplantului de maduva osoasa. Infuzia de CPSP accelereaza recuperarea hematopoietica, reducand durata riscului de complicatii hemoragice si necesarul de transfuzii de trombocite.
Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim au prezentat o recuperare hematologica semnificativ mai rapida, ducand la o scadere semnificativa in timp a recuperarii trombocitelor, nesustinuta prin transfuzii plachetare, in comparatie cu transplantul de maduva osoasa alogena.
Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF dupa transplantul de maduva osoasa alogena la pacienti cu leucemii acute a sugerat o crestere a riscului BGcG (boala grefa contra gazda), a mortalitatii legate de tratament (MLT) si a mortalitatii cand s-a administrat G-CSF. Intr-un studiu international retrospectiv separat, la pacienti cu leucemie mieloida acuta si cronica, nu s-a evidentiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT si de mortalitate. O meta-analiza a studiilor privind transplantul alogen, incluzand rezultatele a noua studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective si un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acuta, BGcG cronica sau de mortalitate precoce legata de tratament.
| Riscul relativ (IÎ 95%) de BGcG si MLT In urma tratamentului cu G-CSF după transplantul de maduva osoasa | |||||
| Publicatie | Perioada studiului | N | BGcG acuta, de gradul II - IV | BGcGcronica | MLT |
| Meta-analiza | 1986 – 2001a | 1198 | 1,08 | 1,02 | 0,70 |
| (2003) | (0,87- 1,33) | (0,82- 1,26) | (0,38- | ||
| 1,31) | |||||
| Studiu retrospectiv | 1992 - 2002b | 1789 | 1,33 | 1,29 | 1,73 |
| european (2004) | (1,08- 1,64) | (1,02- 1,61) | (1,30- | ||
| 2,32) | |||||
| Studiu retrospectiv | 1995 - 2000b | 2110 | 1,11 | 1,10 | 1,26 |
| international | (0,86- 1,42) | (0,86- 1,39) | (0,95- | ||
| (2006) | 1,67) | ||||
a Analiza include studii care implica transplantul de maduva osoasa (MO) in timpul acestei perioade; unele studii au utilizat GM-CSF.
b Analiza include pacienti carora li s-a efectuat transplant de MO in timpul acestei perioade.
Utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii sanatosi inainte de transplantul de CPSP alogene
La donatorii sanatosi o doza de 10 μg/kg si zi administrata subcutanat, timp de 4 -5 zile consecutive permite recoltarea a ≥ 4 x 106 CD34+ celule/kg corp primitor, la majoritatea donatorilor, dupa doua leucafereze.
Utilizarea filgrastimului la pacientii copii si adulti cu NCS (neutropenie congenitala, ciclica si idiopatica, severa) induce o crestere sustinuta a numarului absolut de neutrofile in sangele periferic si o scadere a infectiilor si evenimentelor legate de acestea.
Utilizarea filgrastimului la pacientii infectati cu HIV mentine numarul normal de neutrofile pentru a permite administrarea schemei de dozaj corespunzatoare medicamentelor antivirale si/sau altor tratamente mielosupresive. Nu exista dovezi privind faptul ca pacientii infectati cu HIV si tratati cu filgrastim, prezinta o crestere a replicarii HIV.
Similar altor factori de crestere hematopoietici, G-CSF a demonstrat proprietati stimulatoare in vitro
asupra celulelor endoteliale umane.
Proprietati farmacocinetice
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu un comparator activ, cu doza unica, incrucisat, efectuat la 46 de voluntari sanatosi a aratat ca profilul farmacocinetic al Nivestim a fost comparabil cu cel al produsului de referinta dupa administrarea subcutanata si intravenoasa. Un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu un comparator activ, cu doze repetate, incrucisat, efectuat la 50 de voluntari sanatosi a aratat ca profilul farmacocinetic al Nivestim a fost comparabil cu cel al produsului de referinta dupa administrarea subcutanata.
Clearance-ul filgrastimului s-a dovedit a urmari primul profil farmacocinetic atat dupa pentru administrarea subcutanata, cat si dupa administrarea intravenoasa. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al filgrastim este de aproximativ 3,5 ore, cu o rata de clearance-ului de aproximativ 0,6 ml/min/kg. In urma administrarii filgrastim in perfuzie continua pe o perioada de pana la 28 zile la
pacienti in recuperare in urma transplantului autolog de maduva osoasa nu au existat dovezi de acumulare a medicamentului, iar timpul de injumatatire prin eliminare a avut valori comparabile. Exista o corelatie liniara pozitiva intre doza si concentratia plasmatica de filgrastim, indiferent daca este administrat intravenos sau subcutanat. Dupa administrarea subcutanata a dozelor recomandate, concentratiile plasmatice s-au mentinut peste 10 ng/ml, timp de 8 pana la 16 ore. Volumul de distributie sanguin este de aproximativ 150 ml/kg.
Date preclinice de siguranta
Studiile cu durata de pana la 1 an privind toxicitatea dupa doze repetate au aratat efecte farmacologice asteptate, care includ cresterea numarului de leucocite, hiperplazie mieloida in maduva osoasa, hematopoieza extramedulara si splenomegalie. Aceste efecte s-au remis dupa intreruperea tratamentului.
Au fost studiate efectele filgrastimlui asupra dezvoltarii prenatale la sobolan si iepure. Administrarea intravenoasa de filgrastim (80 µg/kg/zi) la iepure in perioada de organogeneza a fost toxica pentru mama si s-au observat cresterea incidentei avortului spontan, pierderi de sarcina si scaderea mediei duratei de viata si a greutatii fetale.
Pe baza datelor raportate pentru un alt medicament care contine filgrastim, similar cu originalul, au fost observate aspecte comparabile si in plus o crestere a malformatiilor fetale la o doza de 100 μg/kg/zi, o doza toxica pentru mama, care corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 50-90 de ori expunerile observate la pacientii tratati cu doza clinica de 5 μg/kg/zi. Valoarea la care nu a fost observata nicio reactie adversa pentru toxicitate embrio-fetala a fost de 10 μg/kg/zi, ceea ce corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 3-5 ori expunerile observate la pacientii tratati cu doza clinica.
La sobolanii gestanti, nu a fost observata toxicitate materna sau fetala la doze de pana la 575 μg/kg/zi. Puii de sobolan carora li s-a administrat filgrastim in timpul perioadelor peri-natala si de alaptare, au prezentat o intarziere in diferentierea externa si retard de crestere (≥ 20 μg/kg/zi) si o usoara reducere a ratei de supravietuire (100 μg/kg/zi).
Filgrastim nu a avut niciun efect observabil asupra fertilitatii la masculii si femelele de sobolan.