Nocdurna 25mcg, 30 comprimate, Ferring

Indicatii
Nocdurna este indicat pentru tratamentul simptomatic al nicturiei cauzate de poliuria nocturna idiopatica la adulti (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Femei: 25 micrograme zilnic, cu o ora inainte de culcare, administrat sublingual, fara apa.

Barbati: 50 micrograme zilnic, cu o ora inainte de culcare, administrat sublingual, fara apa.

Nu se recomanda cresterea dozei acestui medicament la pacientii varstnici 65 ani.

Daca sunt avute in vedere doze mai mari pentru pacientii cu varste sub 65 ani in caz de raspuns insuficient la Nocdurna, trebuie utilizate alte medicamente liofilizate orale cu desmopresina (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1)

In eventualitatea ca apar semne sau simptome de retentie de apa si/sau hiponatremie (cefalee, greata/varsaturi, crestere in greutate si, in cazuri severe, convulsii) tratamentul trebuie intrerupt si reevaluat. La reluarea tratamentului trebuie intreprinse masuri stricte de restrictionare a lichidelor si monitorizate concentratiile plasmatice ale sodiului (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Nocdurna trebuie intrerupt in cazul in care concentratia plasmatica a sodiului scade sub limita inferioara a valorilor normale (de exemplu, 135 mmol/l).

Categorii speciale de pacienti

Pacienti varstnici (cu varsta de 65 de ani si peste)

Pacientii varstnici prezinta un risc crescut de aparitie a hiponatremiei in urma tratamentului cu desmopresina si pot prezenta, de asemenea, o functie renala diminuata. Prin urmare, la aceasta grupa de varsta este necesara prudenta si nu trebuie utilizate doze zilnice care depasesc 25 micrograme la femei si 50 micrograme la barbati. La pacientii varstnici, inainte de initierea tratamentului, concentratia plasmatica a sodiului trebuie sa se incadreze in intervalul valorilor normale in prima saptamana (la 4-8 zile dupa initiere) si din nou dupa o luna. Nocdurna trebuie intrerupt in cazul in care concentratia plasmatica a sodiului scade sub limita inferioara a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Continuarea tratamentului trebuie reevaluata cu atentie in cazul pacientilor varstnici care nu prezinta semne de beneficiu terapeutic dupa 3 luni.

Insuficienta renala

Nocdurna este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala moderata si severa (vezi pct. 4.3).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu exista nicio utilizare relevanta a Nocdurna la copii si adolescenti pentru indicatia de tratament simptomatic al nicturiei cauzate de poliuria nocturna idiopatica.

Mod de administrare

Nocdurna se aseaza sublingual, unde se dizolva fara a fi nevoie de apa.

Consumul de alimente poate reduce intensitatea si durata efectului antidiuretic la doze scazute de desmopresina (vezi pct. 5.2)

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

Polidipsie habituala sau psihogena (ducand la o diureza de peste 40 ml/kg/24 ore)

Insuficienta cardiaca cunoscuta sau suspectata sau alte afectiuni asociate cu hipervolemie, suficient pentru a necesita tratament diuretic, inclusiv un istoric de afectiuni similare

Insuficienta renala moderata si severa (clearance-ul creatininei sub 50 ml/min)

Antecedente cunoscute de hiponatremie

Sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

Atentionari
Inainte de initierea tratamentului cu Nocdurna, pacientii, mai ales cei varstnici, trebuie sa fie examinati clinic si anamnestic, dat fiind faptul ca poliuria nocturna poate fi un simptom al unei afectiuni

cardiovasculare sau al altor afectiuni medicale asociate cu hipervolemia. In cazul in care exista orice suspiciune privind existenta acestor afectiuni concomitente, tratamentul cu desmopresina nu este recomandat (vezi si pct. 4.3).

Consumul de lichide trebuie limitat cel putin cu 1 ora inainte de si pana la 8 ore dupa administrare. Tratamentul fara reducerea concomitenta a consumului de lichide poate avea ca rezultat retentia prelungita de lichide si/sau hiponatremie, semnalate sau nu de semne si simptome asociate (cefalee, greata/varsaturi, crestere in greutate si, in cazuri severe, convulsii).

Pacientii varstnici cu valori plasmatice ale sodiului care se situeaza inspre limita inferioara a valorilor normale pot prezenta un risc crescut de hiponatremie. La pacientii cu varsta de 65 ani si peste este necesara monitorizarea sodiului plasmatic inainte de initierea tratamentului, in prima saptamana de tratament (4-8 zile) si din nou la o luna dupa initierea tratamentului (vezi pct. 4.2).

In cazul unei doze de 50 micrograme, femeile pot prezenta un risc crescut de hiponatremie comparativ cu barbatii (vezi pct. 5.1). Prin urmare, este important sa fie respectate recomandarile de dozaj specifice pentru sexul feminin, respectiv pentru sexul masculin.

Administrarea Nocdurna trebuie intrerupta in cazul in care concentratia plasmatica a sodiului scade sub limita inferioara a valorilor normale.

Desmopresina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu afectiuni caracterizate prin dezechilibru lichidian si/sau electrolitic.

Tratamentul cu desmopresina trebuie intrerupt si reevaluat in cursul bolilor intercurente acute caracterizate prin dezechilibru lichidian si/sau electrolitic (cum sunt infectii sistemice, febra si gastroenterita).

Se impun precautii pentru evitarea hiponatremiei, inclusiv urmarirea cu atentie a restrictionarii lichidelor si monitorizarea mai frecventa a sodiului plasmatic, in cazul tratamentului concomitent cu medicamente despre care se stie ca induc sindromul SIADH, ca de exemplu, antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei, clorpromazina, diureticele si carbamazepina si unele medicamente antidiabetice din clasa sulfonilureelor, in special clorpropamida si in caz de tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Se impun precautii speciale la pacientii care utilizeaza tratament cu tiazida sau diuretice de ansa pentru hipertensiune arteriala sau alte afectiuni medicale neasociate cu hipervolemie. La acesti pacienti este justificata monitorizarea sodiului plasmatic.

Inainte de initierea tratamentului trebuie avute in vedere disfunctia severa a vezicii urinare si obstructia severa a meatului urinar.

Se impun precautii in caz de fibroza chistica, boala coronariana, hipertensiune, boala renala cronica si pre-eclampsie.

In cazul in care diureza nocturna nu scade dupa initierea tratamentului cu desmopresina, trebuie avut in vedere un diagnostic de diabet insipid nefrogen.

Se impun precautii speciale la pacientii care utilizeaza tratament cu litiu in cazul in care, prin administrarea desmopresinei pentru indicatia de nicturie, este mascat un diabet insipid nefrogen incipient indus de litiu. Desmopresina nu este recomandata la pacientii cu suspiciune de diabet insipid nefrogen indus de litiu.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Medicamentele despre care se stie ca induc sindromul SIADH pot determina un risc crescut de retentie de apa/hiponatremie (de exemplu antidepresivele triciclice, inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei, clorpromazina, diureticele si carbamazepina, precum si unele antidiabetice din clasa sulfonilureelor, in special clorpropamida) (vezi pct. 4.4).

AINS si oxitocina pot potenta efectul antidiuretic al desmopresinei si pot induce retentia de apa/hiponatremia (vezi pct. 4.4).

Litiul poate diminua efectul antidiuretic. Interactiuni farmacocinetice

Tratamentul concomitent cu loperamida poate avea ca rezultat o crestere de trei ori a concentratiilor

plasmatice ale desmopresinei dupa administrarea orala, ceea ce poate duce la un risc crescut de retentie hidrica/hiponatremie. Desi nu s-a investigat acest lucru, alte medicamente care incetinesc tranzitul intestinal pot avea acelasi efect.

Un meniu standardizat cu 27% grasimi a scazut in mod semnificativ absorbtia (ca frecventa si extindere) in cazul desmopresinei administrate sub forma de comprimate. Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra farmacodinamicii (diureza sau osmolaritate).

Consumul de alimente poate reduce intensitatea si durata efectului antidiuretic la doze orale mici de desmopresina comprimate.

Sarcina
Sarcina

Se impune precautie in cazul prescrierii la femei gravide.

Datele obtinute de la un numar limitat (n = 53) de gravide cu diabet insipid, precum si datele privind un numar limitat de gravide cu complicatii hemoragice (n=216) expuse la tratamentul cu desmopresina indica absenta reactiilor adverse asupra sarcinii sau asupra starii de sanatate a fatului/nou-nascutului. Pana in prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Studiile la animale nu indica prezenta unor efecte daunatoare, directe sau indirecte, asupra sarcinii, dezvoltarii embrionului/fetusului, nasterii sau dezvoltarii postnatale.

Studiile la animale privind reproducerea au aratat ca nu exista efecte clinic relevante asupra parintilor si descendentilor. Analiza in vitro a modelelor de cotiledon placentar uman a aratat ca nu exista un transport transplacentar al desmopresinei in cazul administrarii in concentratia terapeutica ce corespunde dozei recomandate.

Alaptarea

Rezultatele analizelor efectuate pe laptele femeilor care alapteaza si carora li se administreaza doze ridicate de acetat de desmopresina (300 micrograme intranazal) indica faptul ca la copil se poate transfera o cantitate de desmopresina considerabil mai mica decat cantitatile necesare pentru a influenta diureza. Prin urmare, nu este considerata necesara oprirea alaptarii.

Fertilitatea

Studiile cu desmopresina la animale au aratat ca fertilitatea nu este afectata la masculii si femelele de sobolan.

Condus auto
Nocdurna nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Pe baza frecventei reactiilor adverse raportate in studiile clinice cu Nocdurna pentru indicatia de nicturie, desfasurate la subiecti de sex masculin (50 mcg; N=222) si la subiecti de sex feminin (25 mcg; N=219), cele mai frecvente reactii adverse raportate in cursul tratamentului au fost xerostomia (13%), cefaleea (3%), hiponatremia (3%) si ameteala (2%).

Descrierea reactiilor adverse selectate:

Cea mai grava reactie adversa la administrarea desmopresinei este hiponatremia, care se asociaza cu cefalee, greata, varsaturi, scaderea sodiului plasmatic, crestere in greutate, stare de rau general, durere abdominala, crampe musculare, ameteli, confuzie, reducerea starii de constienta si in cazuri severe convulsii si coma. Hiponatremia apare ca urmare a efectului antidiuretic al desmopresinei si rezulta din reabsorbtia crescuta a apei la nivelul tubulilor renali si din diluarea osmotica a plasmei. In studiile efectuate la subiecti adulti tratati pentru nicturie, majoritatea subiectilor a prezentat hiponatremie plasmatica in primele zile de tratament sau in relatie cu cresterea dozei. Este necesar sa se acorde o atentie speciala precautiilor abordate la pct. 4.4.

Femeile prezinta un risc mai mare de hiponatremie, care poate fi cauzata de sensibilitatea crescuta a tubulilor renali la vasopresina si analogii sai, in cazul femeilor comparativ cu barbatii. Acest risc este diminuat prin recomandarea unei doze mai mici la femei. Riscul de hiponatremie la grupa de varsta peste 65 ani este redus suplimentar prin monitorizarea sodiului plasmatic la aceasta grupa de varsta (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Lista tabelara a reactiilor adverse

Tabelul 1 de mai jos arata frecventele reactiilor adverse raportate. Frecventele sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si sub 1/10) si mai putin frecvente (1/1000 si

sub 1/100).

Tabelul 1: Frecventa reactiilor adverse medicamentoase raportate (studii de faza III si raportari dupa punerea pe piata)

*Trebuie remarcat faptul ca, in unele studii clinice, subiectii au fost intrebati in mod specific despre xerostomie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome:

Supradozajul cu Nocdurna determina o durata prelungita de actiune, cu un risc crescut de retentie hidrica si hiponatremie.

Tratament:

Desi tratamentul hiponatremiei trebuie individualizat, pot fi specificate urmatoarele recomandari generale. Hiponatremia este tratata prin intreruperea tratamentului cu desmopresina, restrictie lichidiana si tratament simptomatic la nevoie.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vasopresina si analogi., codul ATC: H01B A02 Mecanismul de actiune

Nocdurna contine desmopresina, un analog sintetic al hormonului antidiuretic natural secretat, arginin

vasopresina (AVP). Desmopresina mimeaza efectul antidiuretic al vasopresinei, fixandu-se de receptorii V2 ai tubulilor renali colectori, determinand reabsorbtia apei in organism. Drept urmare, aceasta reabsorbtie scade diureza nocturna. Datorita dozelor mici cu specificitate de gen propuse (25 micrograme pentru femei si 50 micrograme pentru barbati) si duratei limitate de actiune a Nocdurna, activitatea antidiuretica este limitata la perioada de somn nocturn.

Efecte farmacodinamice

In studiul CS29, doza de Nocdurna corectata in functie de greutatea corporala, care a indus 50% din efectul farmacologic maxim realizabil asupra volumului de urina nocturna a prezentat o diferenta semnificativa intre femei si barbati. Valoarea estimata a expunerii in cazul barbatilor a fost de 2,7 ori (II 95%: 1,3-8,1) mai mare decat valoarea in cazul femeilor pentru obtinerea unui efect dinamic identic, corespunzand unei sensibilitati mai mari la desmopresina in randul femeilor. Aparitia hiponatremiei este dependenta de doza. Femeile prezinta un risc mai mare de hiponatremie decat barbatii. Incidenta hiponatremiei creste o data cu inaintarea in varsta (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Eficacitate clinica

Eficacitatea Nocdurna a fost demonstrata in doua studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, efectuate la 268 de femei (studiul CS40, desmopresina Melt 25 micrograme versus placebo) si respectiv 395 de barbati (studiul CS41, desmopresina Melt 50 micrograme si 75 micrograme versus placebo), nicturia fiind definita ca un numar mediu de 2 mictiuni nocturne per noapte si poliurie la 90% dintre femei si 87% dintre barbati.

Ambele studii au realizat cele 2 criterii finale principale in conditii de diferenta semnificativa statistic in favoarea desmopresinei Melt pe parcursul perioadei de 3 luni. S-a observat o reducere semnificativa statistic a numarului mediu ajustat de mictiuni nocturne in cursul tratamentului cu desmopresina Melt 25 micrograme fata de valoarea initiala (-1,46) comparativ cu placebo (-1,24) in studiul efectuat la femei (p=0,028) (Fig. 1) si in cursul tratamentului cu desmopresina Melt 50 micrograme (-1,25) comparativ cu placebo (-0,88) in studiul efectuat la barbati (p=0,0003) (Fig. 2). Proportia subiectilor cu o scadere de peste 33% a numarului mediu de mictiuni nocturne (respondenti) a fost semnificativ crescuta, aproape dublata. Riscul relativ pentru scaderea de peste 33% in cazul desmopresinei Melt 25 micrograme comparativ cu placebo a fost 1,85 (p=0,006) in studiul efectuat la femei si riscul relativ pentru scaderea de peste 33% in cazul desmopresinei Melt 50 micrograme comparativ cu placebo a fost 1,98 (p=0,0009) in studiul efectuat la barbati.

In cazul criteriilor finale secundare, s-a observat o crestere de la momentul initial pana la 3 luni de tratament, a raportului dintre prima perioada de somn netulburat (FUSP) si timpul pana la prima mictiune, in conditiile unei diferente de tratament de 49 minute in studiul efectuat la femei si 39 minute in studiul efectuat la barbati. S-a observat o imbunatatire semnificativa statistic a calitatii vietii in cazul desmopresinei Melt 25 micrograme (scor N-QoL total 27,24) comparativ cu placebo (21,90) (p=0,0226) la femei si o imbunatatire in cazul desmopresinei Melt 50 micrograme (scor N-QoL total 18,37) comparativ cu placebo (13,88) (p=0,0385) la barbati. In ambele studii s-a observat o asociere robusta (p sub 0,0001) intre raspunsul la tratament (reducerea numarului de mictiuni nocturne si cresterea FUSP) si imbunatatirea calitatii vietii pacientilor.

Va ria tia me die aju sta ta a mi cti uni lor no ctu rn e

e

rn

3 luni

Val oa rea me die aju sta ta a nr. de mi cti uni no

ctu

Momentul initial

2 luni

1 luna Vizita

1 saptamana

Figura 1. Criteriu final co-principal: variatia medie ajustata a mictiunilor nocturne pe parcursul a 3 luni de tratament fata de momentul initial (Femei, setul complet de analiza populationala a studiului CS40)
Val

oar ea me die aju sta ta a nr. de mic tiu ni no ctu

rne

Momentul

initial

1 saptamana

2 luni

3 luni

1 luna Vizita

Va ria tia me die aju sta ta a mi cti uni lor no ctu rn e

Figura 2. Criteriu final co-principal: variatia medie ajustata a mictiunilor nocturne pe parcursul a 3 luni de tratament fata de momentul initial (Barbati, setul complet de analiza populationala a studiului CS41)
Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, a fost investigata eficacitatea si siguranta unui tratament combinat cu desmopresina Melt si tolterodina capsule cu eliberare prelungita in tratamentul sindromului de vezica urinara hiperactiva insotita de nicturie la femei, pentru o perioada de 3 luni. Patruzeci si noua de subiecti au fost expusi la administrarea unei combinatii de Nocdurna (desmopresina Melt) 25 micrograme si tolterodina 4 miligrame. In acest studiu nu au fost observate evenimente adverse grave si profilul de siguranta a tratamentului combinat a fost similar cu profilul de siguranta a Nocdurna 25 micrograme. In setul complet de analiza populationala, eficacitatea exprimata in termenii scaderii fata de momentul initial a numarului mediu de mictiuni nocturne pe parcursul a 3 luni de tratament a fost numeric superioara in grupul de tratament combinat versus grupul de tratament cu tolterodina in monoterapie (diferenta de tratament -0,34 mictiuni), iar decalajul a atins semnificatia statistica (p=0,049) in conditiile unei diferente de tratament de -0.41 mictiuni in setul de analiza populationala per protocol.

Eficacitate si siguranta clinica: diferentele de gen

Studiul clinic [FE992026 CS029] a analizat relatia doza-raspuns in cazul administrarii Nocdurna in doze care variaza de la 10 la 100 micrograme, la femei si la barbati: La femei nu s-a evidentiat niciun efect farmacodinamic suplimentar peste doza de 25 micrograme, indicand faptul ca platoul doza- raspuns a fost atins in cazul dozei de 25 micrograme la femei. In cazul barbatilor, scaderea volumului de urina a fost mai mare la 50 micrograme, insa nu substantial mai mare la 100 micrograme. La femei, cresterea dozei la valoarea de 50 micrograme nu a generat o eficacitate suplimentara, insa a fost asociata cu o crestere de 5 ori a riscului de hiponatremie comparativ cu barbatii din grupa de varsta peste 50 ani (p = 0,015).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtia

Media generala a biodisponibilitatii absolute a desmopresinei administrate sublingual in studiile timpurii de testare a dozelor de 200, 400 si 800 micrograme este de 0,25%, cu un interval de incredere de 95% la 0,21 0,31 %. Desmopresina manifesta o variabilitate a biodisponibilitatii moderata-spre ridicata, atat intraindividuala, cat si interindividuala. Desmopresina prezinta o linearitate a dozei privind ASC si Cmax in intervalul valoric 60 - 240 mcg. Totusi, biodisponibilitatea dozelor sub 60 nu a fost evaluata.

Distributia

Distributia desmopresinei este cel mai bine descrisa ca un model de distributie bicompartimentala, cu un volum al distributiei in decursul fazei de eliminare de 0,3 - 0,5 l/kg.

Metabolizarea

Metabolismul in vivo al desmopresinei nu a fost studiat. Studiile cu desmopresina efectuate in vitro la om pentru investigarea metabolizarii la nivelul microzomilor hepatici au aratat ca in ficat nu este metabolizata nicio cantitate semnificativa prin sistemul citocromului P450. Prin urmare, este putin probabil sa se produca la om metabolizarea in vivo la nivel hepatic prin sistemul citocromului P450. Este posibil ca efectul desmopresinei asupra farmacocineticii altor medicamente sa fie minim, data fiind lipsa inhibarii sistemului de metabolizare a medicamentelor prin actiunea citocromului P450.

Eliminarea

Clearance-ul total al desmopresinei a fost calculat la valoarea de 7,6 l/ora. Timpul de injumatatire terminal al desmopresinei este estimat la 2,8 ore. La subiectii sanatosi, fractiunea excretata neschimbata a fost de 52% (44% - 60%).

Linearitate/non-linearitate

Nu exista indicatii privind non-linearitatile pentru niciunul din parametrii farmacocinetici ai desmopresinei.

Caracteristicile unor grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala:

In functie de stadiul insuficientei renale, ASC si timpul de injumatatire plasmatica au crescut o data cu severitatea insuficientei renale. Desmopresina este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala moderata si severa (clearance-ul creatininei sub 50 ml/min).

Tabelul 2: Parametrii farmacocinetici pentru stadiile diferite ale insuficientei renale. Date din studiul CS001.

Insuficienta hepatica:

La aceasta populatie nu au fost efectuate studii.

Este improbabil ca desmopresina sa interactioneze cu medicamentele care influenteaza metabolismul hepatic, intrucat studiile in vitro au aratat ca desmopresina nu este metabolizata hepatic intr-o masura semnificativa la nivelul microzomilor umani.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere.

Studii de carcinogenicitate asupra desmopresinei nu au fost efectuate, intrucat este strans inrudita cu hormonul peptidic natural.