Nplate 250 micrograme pulbere pentru solutie injectabila, 1 flacon, Amgen Europe

Indicatii
Adulti:

Nplate este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei imune primare (PTI) la pacienti adulti care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Copii si adolescenti:

Nplate este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei imune primare cronice (PTI) la pacienti copii si adolescenti cu varsta de un an si peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Dozaj
Tratamentul trebuie sa ramana sub supravegherea unui medic care are experienta in tratamentul afectiunilor hematologice.

Doze

Nplate poate fi administrat o data pe saptamana ca injectie subcutanata.

Doza initiala

Doza initiala de romiplostim este de 1 mcg/kg, in functie de greutatea corporala actuala a pacientului.

Calcularea dozei

Volumul de romiplostim care trebuie administrat se calculeaza in functie de greutatea corporala, doza necesara si concentratia medicamentului.

Tabelul 1. Ghid pentru calcularea dozei individuale a pacientului si a volumului de romiplostim care trebuie administrat

La adulti, ajustarile ulterioare ale dozei se realizeaza exclusiv in functie de modificarile numarului de trombocite.

La copii si adolescenti, ajustarile ulterioare ale dozei se realizeaza in functie de numarul de trombocite si modificarile greutatii corporale. Se recomanda ca reevaluarea greutatii corporale sa se efectueze la interval de 12 saptamani.

Ajustarea dozelor

La initierea tratamentului trebuie folosita greutatea corporala actuala pentru a calcula doza. Doza saptamanala de romiplostim trebuie sa fie crescuta cu cate 1 mcg/kg, pana cand pacientul atinge un numar de trombocite ≥ 50 x 109/l. Numarul de trombocite trebuie evaluat saptamanal, pana la atingerea unui numar stabil de trombocite (≥ 50 x 109/l timp de cel putin 4 saptamani fara ajustarea dozelor). In continuare, numarul de trombocite trebuie evaluat in fiecare luna, iar ajustarile corespunzatoare ale dozei trebuie efectuate in conformitate cu tabelul pentru ajustarea dozei (tabelul 2), in scopul de a mentine numarul de trombocite in limitele recomandate. Vezi tabelul 2 de mai jos pentru ajustarea dozei si monitorizare. Doza maxima saptamanala de 10 mcg/kg nu trebuie depasita.

Tabelul 2. Ghid pentru ajustarea dozei in functie de numarul trombocitelor

Ca urmare a variabilitatii interindividuale a raspunsului plachetar, la unii pacienti numarul de trombocite poate scadea brusc sub 50 x 109/l dupa scaderea dozei sau intreruperea tratamentului. In aceste cazuri, daca este indicat clinic, pot fi luate in considerare valori limita mai mari ale numarului de trombocite pentru scaderea dozei (200 x 109/l) si intreruperea tratamentului (400 x 109/l), conform rationamentului clinic.

Pierderea raspunsului sau esecul mentinerii unui raspuns plachetar cu romiplostim administrat in intervalul de doze recomandate trebuie sa determine cautarea prompta a unor factori cauzali (vezi pct. 4.4, pierderea raspunsului la romiplostim).

Intreruperea tratamentului

Tratamentul cu romiplostim trebuie intrerupt dupa patru saptamani de tratament cu doza maxima saptamanala de 10 mcg/kg romiplostim, daca numarul trombocitelor nu creste la o valoare suficienta pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic.

Pacientii trebuie evaluati clinic in mod periodic si continuarea tratamentului trebuie decisa pentru fiecare pacient in parte de catre medicul curant iar la pacientii nesplenectomizati aceasta trebuie sa includa evaluarea privind splenectomia. Reaparitia trombocitopeniei este probabila dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacientii varstnici (mai mare sau egal cu 65 ani)

Nu au fost observate diferente globale privind siguranta si eficacitatea la pacientii cu varste

< 65 ani si ≥ 65 ani (vezi pct. 5.1). Desi in urma acestor date nu este necesara o ajustare a schemei de administrare in cazul pacientilor varstnici, este necesara o atentie sporita luand in considerare numarul redus de pacienti varstnici inclusi in studii clinice pana la acest moment.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea romiplostim la copii cu varsta sub 1 an nu au fost stabilite.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Romiplostim nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (scor Child-Pugh ≥ 7) decat daca beneficiile estimate depasesc riscul identificat de tromboza venoasa portala la pacientii cu trombocitopenie asociata cu insuficienta hepatica tratata cu agonisti ai trombopoetinei (TPO) (vezi pct. 4.4).

Daca utilizarea de romiplostim este considerata necesara, trebuie monitorizat cu atentie numarul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de aparitie a complicatiilor tromboembolice.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu au fost efectuate studii clinice la aceste grupe de pacienti. Nplate trebuie folosit cu grija in cadrul acestor grupe de pacienti.

Mod de administrare

Administrare subcutanata.

Dupa reconstituirea pulberii, solutia injectabila Nplate este administrata subcutanat. Volumul injectat poate fi foarte mic. Este necesara precautie in ceea ce priveste calcularea dozei si reconstituirea cu volumul corect de apa sterila pentru injectii, in timpul prepararii Nplate. Daca doza individuala calculata a pacientului este mai mica de 23 mcg, este necesara diluarea cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterila, fara conservanti, pentru a asigura administrarea unei doze exacte (vezi

pct. 6.6). O atentie deosebita trebuie acordata pentru a se asigura ca volumul adecvat de Nplate este extras din flacon pentru administrare subcutanata – trebuie utilizata o seringa cu gradatie de 0,01 ml.

Auto-administrarea Nplate nu este permisa in cazul copiilor si adolescentilor.

Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau la proteinele derivate din E. coli.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Reaparitia trombocitopeniei si a hemoragiei dupa intreruperea tratamentului

Este probabil sa reapara trombocitopenia dupa intreruperea tratamentului cu romiplostim. Exista un risc crescut de hemoragie daca tratamentul cu romiplostim este intrerupt in prezenta anticoagulantelor si antiagregantelor plachetare. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie in ceea ce priveste scadererea numarului trombocitelor si trebuie monitorizati din punct de vedere medical pentru a se evita hemoragia in urma intreruperii tratamentului cu romiplostim. Se recomanda ca, daca tratamentul cu romiplostim este intrerupt, tratamentul pentru PTI trebuie reinceput conform ghidurilor actuale de tratament. Monitorizarea medicala suplimentara poate include intreruperea tratamentului cu anticoagulante si/sau antiagregantelor plachetare, refacerea activitatii coagulante, sau sustinerea trombocitara.

Cresterea cantitatii de reticulina din maduva osoasa

Se considera ca o crestere a cantitatii de reticulina din maduva osoasa este rezultatul stimularii receptorului TPO, care determina un numar crescut de megacariocite la nivelul maduvei osoase, care la randul lor pot elibera citokine. Cresterea cantitatii de reticulina poate fi sugerata de catre modificarile morfologice la nivelul celulelor sanguine periferice si poate fi depistata prin biopsia maduvei osoase. Prin urmare, se recomanda efectuarea de examinari privind anomaliile morfologice celulare folosind frotiuri din sangele periferic si hemoleucograma completa (HLG), inainte si in timpul tratamentului cu romiplostim. Pentru informatii cu privire la cresterile reticulinei observate in studiile clinice cu romiplostim vezi pct. 4.8.

Daca se observa o pierdere a eficacitatii si un frotiu anormal din sangele periferic la pacienti, trebuie intrerupt tratamentul cu romiplostim, trebuie efectuat un examen fizic si trebuie luata in considerare efectuarea unei biopsii a maduvei osoase folosind o coloratie adecvata pentru reticulina. Daca este posibil, trebuie facuta comparatia cu o biopsie anterioara din maduva osoasa. Daca eficacitatea se mentine si se observa un frotiu anormal din sangele periferic la pacienti, medicul trebuie sa urmeze o conduita clinica adecvata, inclusiv sa ia in considerare efectuarea unei biopsii din maduva osoasa, sa evalueze raportul risc-beneficiu al tratamentul cu romiplostim si trebuie reevaluate alte alternative de tratament al PTI.

Complicatiile trombotice/tromboembolice

Un numar crescut al trombocitelor situat deasupra limitei superioare normale reprezinta un risc de complicatii trombotice/tromboembolice. Incidenta evenimentelor trombotice/tromboembolice observate in cadrul studiilor clinice a fost 6.0% pentru romiplostim si 3.6% pentru placebo. Este necesara precautie cand se administreaza romiplostim la pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru tromboembolism, inclusiv, dar nelimitandu-se, la factori de risc mosteniti (de exemplu Factor V Leiden) sau dobanditi (de exemplu deficit de ATIII, sindrom antifosfolipidic), varsta avansata, pacientii cu perioade lungi de imobilizare, afectiunile maligne, contraceptivele si terapia de substitutie hormonala, interventiile chirurgicale/traumatismele, obezitatea si fumatul.

Cazuri de evenimente tromboembolice (ETE), incluzand tromboza de vena porta, au fost raportate la pacientii cu afectiuni hepatice carora li s-a administrat romiplostim. Romiplostimul trebuie utilizat cu precautie la aceasta categorie de pacienti. Trebuie urmate ghidurile de ajustare a dozelor (vezi

pct. 4.2).

Erori de medicatie

La pacientii carora li s-a administrat Nplate s-au raportat erori de medicatie, inclusiv supradozajul si subdozajul; trebuie respectate recomandarile privind calcularea si ajustarea dozei. La unii copii si adolescenti, administrarea dozei exacte depinde de o etapa suplimentara de diluare efectuata dupa reconstituire, ceea ce este posibil sa creasca riscul de producere a erorilor de medicatie (vezi pct. 4.2).

Supradozajul poate duce la o crestere excesiva a numarului de trombocite asociata cu complicatii trombotice/tromboembolice. Daca numarul de trombocite este crescut excesiv, administrarea Nplate trebuie intrerupta si trebuie monitorizat numarul de trombocite. Reinitierea tratamentului cu Nplate se va realiza in acord cu recomandarile de dozare si de administrare. Subdozajul poate duce la scaderea sub nivelul asteptat a numarului de trombocite si la potential de sangerare. Numarul de trombocite trebuie monitorizat la pacientii carora li se administreaza Nplate (vezi pct 4.2, 4.4 si 4.9).

Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente

Un raport beneficiu/risc pozitiv al romiplostim a fost stabilit numai pentru tratamentul trombocitopeniei asociate PTI (vezi pct. 4.1) si romiplostim nu trebuie utilizat pentru alte afectiuni clinice asociate cu trombocitopenie.

Diagnosticul de PTI la pacientii adulti si varstnici trebuie sa fie confirmat prin excluderea altor entitati clinice care se prezinta cu trombocitopenie, in mod particular trebuie exclus diagnosticul de SMD. Biopsia si aspiratul de maduva osoasa hematogena ar trebui efectuate in mod uzual in cursul bolii si al tratamentului, in special la pacientii cu varsta peste 60 de ani, care au simptome sistemice sau semne anormale de exemplu cresterea numarului celulelor blastice periferice.

In studiile clinice la adulti, ce au inclus pacientii cu SMD tratati cu romiplostim au fost observate cazuri de crestere tranzitorie a numarului celulelor blastice si s-au raportat cazuri de progresie a SMD catre LAM. Intr-un studiu randomizat placebo-controlat, la subiectii cu SMD tratamentul cu romiplostim a fost intrerupt prematur ca urmare a unui exces numeric de progresie a bolii catre LAM si a unei cresteri mai mare de 10% a numarului celulelor blastice circulante la pacientii carora li se administreaza , romiplostim. Dintre cazurile observate de progresie a SMD catre LAM, pacientii clasificati initial RAEB-1 in cadrul SMD au fost mai susceptibili la progresia bolii catre LAM comparativ cu pacientii cu SMD cu risc mai mic.

Romiplostim nu trebuie utilizat in afara studiilor clinice in tratamentul trombocitopeniei datorate SMD sau oricarei alte cauze a trombocitopeniei alta decat PTI.

Pierderea raspunsului la romiplostim

Pierderea raspunsului sau esecul mentinerii unui raspuns plachetar cu romiplostim administrat in intervalul de doze recomandate trebuie sa determine cautarea prompta a unor factori cauzali, inclusiv imunogenitatea (vezi pct. 4.8) si cresterea cantitatii de reticulina din maduva osoasa (vezi mai sus).

Efectele romiplostim asupra liniilor celulare rosii si albe

Modificarile numarului de celule rosii (scaderea) si a numarului de celule albe (cresterea) au fost observate in studiile toxicologice non-clinice (sobolani si maimute), precum si la pacientii cu PTI. La pacienti pot sa apara anemie si leucocitoza concomitente (intr-o fereastra de 4 saptamani) indiferent de statusul splenectomiei, dar au fost observate mai frecvent la pacientii la care s-a efectuat o splenectomie in prealabil. Monitorizarea acestor parametri ar trebui luata in considerare la pacientii tratati cu romiplostim.

Interactiuni

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile. Datorita legarii de proteinele plasmatice, potentialele interactiuni dintre romiplostim si medicamentele administrate concomitent raman necunoscute.

Medicamentele utilizate pentru PTI folosite in asociere cu romiplostim in cadrul studiilor clinice au inclus corticosteroizi, danazol si/sau azatioprina, imunoglobuline intravenoase (IgIV) si imunoglobuline anti-D. Trebuie monitorizat numarul trombocitelor atunci cand romiplostim este asociat cu alte medicamente pentru tratamentul PTI, pentru a evita obtinerea unui numar al trombocitelor aflat in afara intervalului recomandat (vezi pct. 4.2).

Utilizarea corticosteroizilor, danazolului si azatioprinei poate fi redusa sau intrerupta atunci cand sunt folosite in asociere cu romiplostim (vezi pct. 5.1). Numarul trombocitelor trebuie monitorizat la reducerea dozei sau la intreruperea altor tratamente pentru PTI pentru a evita scaderea numarului de trombocite sub intervalul recomandat (vezi pct. 4.2).

Sarcina

Nu exista date clinice sau datele referitoare la utilizarea romiplostim la femeile gravide sunt limitate.

Studiile efectuate la animale au evidentiat faptul ca romiplostim traverseaza bariera placentara precum si un numar crescut de trombocite la nivel fetal. De asemenea, in studiile la animale s-au observat pierderi post-implantare si o usoara crestere a mortalitatii puilor in perioada perinatala (vezi pct. 5.3).

Romiplostim nu trebuie utilizat in timpul sarcinii si la femeile cu potential fertil, care nu utilizeaza metode contraceptive.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca romiplostim/metabolitii sunt eliminati in laptele uman. Riscul pentru nou-nascuti/sugari nu poate fi exclus. O decizie privind intreruperea alaptarii sau intreruperea

tratamentului/abtinerea de la utilizarea romiplostim trebuie luata tinand cont de beneficiul alaptarii pentru copil si de beneficiul tratamentului cu romiplostim pentru mama.

Fertilitatea

Nu sunt date disponibile prinvind fertilitatea.

Condus auto
Nplate are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. In studiile clinice unii pacienti au avut accese tranzitorii de ameteala usoare pana la moderate.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Pe baza analizei tuturor pacientilor adulti cu PTI la care s-a administrat romiplostim in 4 studii clinice controlate si 5 studii clinice fara lot control, incidenta globala a reactiilor adverse la pacientii tratati cu romiplostim a fost de 91,5% (248/271). Durata medie a tratamentului cu romiplostim in populatia studiata a fost de 50 saptamani.

Cele mai grave reactii adverse care pot aparea in timpul tratamentului cu Nplate includ: reaparitia trombocitopeniei si a sangerarilor dupa oprirea tratamentului, cresterea cantitatii de reticulina in maduva osoasa, complicatiile trombotice/tromboembolice, erorile de medicatie si progresia SMD existent la LAM. Cele mai frecvente reactii adverse observate includ reactii de hipersensibilitate (inclusiv cazuri de eruptie cutanata tranzitorie, urticarie si angioedem) si cefalee.

Tabelul cu reactiile adverse

Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe MedDRA pe aparate, sisteme si organe si al grupei de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a incidentei.

*vezi pct. 4.4

**Reactii de hipersensibilitate inclusiv cazuri de eritem, urticarie si angioedem

*** Reactii adverse suplimentare observate in studiile clinice la copii si adolescenti

**** Reactii adverse suplimentare observate la pacienti adulti cu PTI cu durata de evolutie de pana la 12 luni

Populatie adulta cu PTI cu durata de evolutie de pana la 12 luni

Profilul de siguranta al romiplostim a fost similar la pacientii adulti, indiferent de durata de evolutie a PTI. Mai exact, in analiza integrata a PTI cu durata de evolutie ≤ 12 luni (n = 311), au fost inclusi 277 de pacienti adulti cu PTI cu durata de evolutie ≤ 12 luni si care au primit cel putin o doza de romiplostim dintre pacientii din 9 studii privind PTI (vezi si pct. 5.1). In aceasta analiza integrata,

urmatoarele reactii adverse (incidenta de cel putin 5% si cu cel putin 5% mai frecvente in cazul Nplate comparativ cu placebo sau cu tratamentul standard) au aparut la pacientii tratati cu romiplostim avand PTI cu durata de evolutie de pana la 12 luni, dar nu au fost observate la pacientii adulti cu PTI cu durata de evolutie > 12 luni: bronsita, sinuzita (raportate frecvent (≥ 1/100 si < 1/10)).

Copii si adolescenti

In studiile efectuate la copii si adolescenti, 282 subiecti cu PTI au fost tratati cu romiplostim in 2 studii clinice controlate si 3 studii clinice necontrolate. Valoarea mediana a duratei expunerii a fost

65,4 saptamani. Profilul global de siguranta a fost similar cu cel observat la adulti.

Reactiile adverse la copii si adolescenti sunt derivate din fiecare set populational randomizat de evaluare a sigurantei in PTI (2 studii clinice controlate) si din setul populational de evaluare a sigurantei in PTI (2 studii clinice controlate si 3 studii clinice necontrolate), in care incidenta individuala a fost cu minimum 5% mai mare in bratul de studiu cu romiplostim comparativ cu placebo, iar incidenta individuala de minimum 5% la subiectii tratati cu romiplostim.

Cele mai frecvente reactii adverse la copii si adolescenti cu PTI si varsta de 1 an si peste au fost infectiile de tract respirator superior, rinita, tusea, durerea orofaringiana, durerea localizata in etajul abdominal superior, diareea, eruptia cutanata tranzitorie, febra, contuziile (raportate foarte frecvent

(≥ 1/10)), precum si faringita, conjunctivita, infectia otica, gastroenterita, sinuzita, purpura, edemul din eruptia urticariana si edemul periferic (raportat frecvent (de la ≥ 1/100 la < 1/10)).

Durerea orofaringiana, durerea localizata in etajul abdominal auperior, rinita, faringita, conjunctivita, infectia otica, sinuzita si edemul periferic au fost reactii adverse suplimentare observate in cadrul studiilor la copii si adolescenti comparativ cu reactiile adverse observate in studiile la pacienti adulti.

Unele dintre reactiile adverse observate la adulti au fost raportate mai frecvent la copii si adolescenti, ca de exemplu tusea, diareea, eruptia cutanata tranzitorie, febra si contuziile, raportate foarte frecvent (≥ 1/10) la copii si adolescenti, iar purpura si urticaria au fost raportate frecvent (de la ≥ 1/100 la mai mic de 1/10) la copii si adolescenti. Descrierea reactiilor adverse

In plus, reactiile adverse mentionate mai jos au fost considerate ca fiind in relatie cu tratamentul cu romiplostim.

Evenimente hemoragice

Pe durata intregului program clinic desfasurat la pacienti cu PTI a fost observata o relatie de inversa proportionalitate intre evenimentele hemoragice si numarul de trombocite. Toate evenimentele hemoragice semnificative din punct de vedere clinic (grad ≥ 3) au aparut la concentratii plachetare

< 30 x 109/l. Toate evenimentele hemoragice grad ≥ 2 au aparut la concentratii plachetare < 50 x 109/l. Nu au fost observate diferente semnificative statistic intre pacientii tratati cu Nplate si pacientii tratati cu placebo din perspectiva incidentei globale a evenimentelor hemoragice.

In doua studii controlate cu placebo, efectuate la pacienti adulti, 9 pacienti au raportat un eveniment hemoragic care a fost considerat grav (5 [6,0%] la administrarea romiplostim, 4 [9,8%] la administrarea placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; II 95% = (0,15; 2,31)).

Evenimentele hemoragice de gradul 2 sau mai mare au fost raportate de pacientii tratati cu romiplostim in propportie de 15% si de pacientii la care s-a administrat placebo in proportie de 34% (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0,35; II 95% = (0,14; 0,85)).

In studiul de faza 3 efectuat la copii si adolescenti, numarul mediu (DS) de evenimente hemoragice compuse (vezi pct. 5.1) a fost 1,9 (4,2) in bratul de tratament cu romiplostim si 4,0 (6,9) in bratul de studiu cu placebo.

Trombocitoza

Pe baza analizei tuturor pacientilor adulti cu PTI la care s-a administrat romiplostim in 4 studii clinice controlate si 5 studii clinice fara lot control, au fost raportate 3 cazuri de trombocitoza, n = 271. Nu au fost raportate sechele clinice asociate numarului ridicat de trombocite in niciunul din cele 3 cazuri.

Trombocitoza la copii si adolescenti s-a manifestat mai putin frecvent (de la ≥ 1/1000 la < 1/100), cu o incidenta individuala de 1 (0,4%). Incidenta individuala a fost 1 (0,4%) pentru trombocitoza de gradul ≥ 3 sau trombocitoza grava.

Trombocitopenie dupa intreruperea tratamentului

Pe baza analizei tuturor pacientilor adulti cu PTI la care s-a administrat romiplostim in 4 studii clinice controlate si 5 studii clinice fara lot control, au fost raportate 4 cazuri de trombocitopenie dupa intreruperea tratamentului, n = 271 de pacienti (vezi pct. 4.4).

Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente

Intr-un studiu clinic randomizat placebo-controlat la subiectii adulti cu SMD, ratamentul cu romiplostim a fost intrerupt prematur ca urmare a cresterii numerice a cazurilor de progresie a SMD catre LAM si cresterilor tranzitorii ale numarului de celule blastice la pacientii tratati cu romiplostim comparativ cu placebo. Dintre cazurile observate de progresie a SMD catre LAM, pacientii clasificati initial RAEB-1 in cadrul SMD au fost mai susceptibili la progresia bolii catre LAM (vezi pct. 4.4).

Supravietuirea globala a fost similara cu placebo.

Cresterea cantitatii de reticulina in maduva osoasa

In cadrul studiilor clinice la subiecti adulti, tratamentul cu romiplostim a fost intrerupt la 4 din cei

271 pacienti datorita cresterii depozitelor de reticulina din maduva osoasa. La alti 6 pacienti, reticulina a fost observata la biopsia de maduva osoasa (vezi pct. 4.4).

In cadrul unui studiu clinic la copii si adolescenti (vezi pct. 5.1.), dintre subiectii cu biopsie medulara evaluabila efectuata pe parcursul studiului, 5 din 27 subiecti (18,5%) (cohorta 1) au prezentat o crestere a cantitatii de reticulina din maduva osoasa in anul 1 dupa expunerea la romiplostim si 17 din 36 subiecti (47,2%) (cohorta 2) au prezentat o crestere a cantitatii de reticulina din maduva osoasa in anul 2 dupa expunerea la romiplostim. Cu toate acestea, niciun subiect nu a prezentat anomalii la nivelul maduvei osoase neconcordante cu un diagnostic preexistent de PTI la momentul initial sau pe parcursul tratamentului.

Imunogenitate

Studiile clinice la pacientii adulti cu PTI au investigat anticorpii anti-romiplostim si TPO. In timp ce 5,7% (60/1046) si 3,2% (33/1046) dintre subiecti au fost pozitivi in ceea ce priveste aparitia

anticorpilor de legare la romiplostim, respectiv, TPO, doar 4 subiecti au fost pozitivi pentru anticorpi neutralizanti ai romiplostim, dar acesti anticorpi nu au reactionat incrucisat cu TPO endogen. Dintre cei 4 subiecti, 2 au avut teste negative de anticorpi neutralizanti ai romiplostim la ultima evaluare a

subiectului (pozitiv tranzitoriu) si 2 subiecti au ramas pozitivi la ultima evaluare a subiectului (anticorpi persistenti). Incidenta anticorpilor preexistenti impotriva romiplostim si TPO a fost de 3,3% (35/1046), respectiv, 3,0% (31/1046).

In studiile efectuate la copii si adolescenti, incidenta anticorpilor care se fixeaza pe romiplostim in orice moment a fost 9,6% (27/282). Dintre cei 27 subiecti, 2 subiecti au prezentat la momentul initial anticorpi non-neutralizanti preexistenti, care se fixeaza pe romiplostim. In plus, 2,8% (8/282) au dezvoltat anticorpi neutralizanti anti-romiplostim. In total, 3,9% (11/282) dintre subiecti au prezentat anticorpi care se fixeaza pe TPO in orice moment pe parcursul tratamentului cu romiplostim. Dintre acesti 11 subiecti, 2 subiecti au prezentat anticorpi non-neutralizanti preexistenti, care se fixeaza pe TPO. Un subiect (0,35%) a avut un rezultat slab pozitiv dupa momentul initial in ceea ce priveste neutralizarea anticorpilor anti-TPO pe durata participarii la studiu (rezultat constant negativ pentru anticorpi anti-romiplostim) cu rezultat negativ la momentul initial. Subiectul a prezentat un raspuns tranzitoriu pentru anticorpii neutralizanti impotriva TPO, cu rezultat negativ la ultima evaluare a subiectului testat pe perioada studiului.

In studiul de tip registru desfasurat dupa punerea pe piata, au fost incluse 19 cazuri confirmate la copii si adolescenti. Incidenta anticorpilor care se fixeaza pe romiplostim, aparuti dupa tratament, a fost

de 16% (3/19), dintre care 5,3% (1/19) au prezentat rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanti anti-romiplostim. Nu au fost evidentiata prezenta anticorpilor anti-TPO. In acest studiu au fost incluse in total 184 cazuri confirmate la pacienti adulti; la acesti pacienti, incidenta dupa tratament a anticorpilor care se fixeaza pe romiplostim a fost de 3,8% (7/184), dintre care 0,5% (1/184) au prezentat rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanti anti-romiplostim. In total, 2,2% (4/184) dintre pacientii adulti au dezvoltat anticorpi non-neutralizanti care se fixeaza pe TPO.

Ca in cazul tuturor proteinelor terapeutice, exista un potential de imunogenitate. Daca se suspecteaza formarea anticorpilor neutralizanti, contactati reprezentantul local al Detinatorului autorizatiei de punere pe piata (vezi pct. 6 din Prospect) pentru testare privind anticorpii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu au fost observate reactii adverse la sobolanii care au primit o singura doza de 1000 mcg/kg, sau la maimute dupa administrarea repetata de romiplostim in doze de 500 mcg/kg (respectiv, de 100 sau de 50 ori mai mare decat doza clinica maxima de 10 mcg/kg).

In caz de supradozaj, numarul de trombocite poate creste excesiv si ar putea rezulta complicatii trombotice/tromboembolice. Daca numarul de trombocite este crescut excesiv, intrerupeti administrarea de Nplate si monitorizati numarul de trombocite. Reinitiati tratamentul cu Nplate in conformitate cu dozele si recomandarile de administrare (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antihemoragice, alte hemostatice sistemice, codul ATC: B02BX04

Mecanism de actiune

Romiplostim este o proteina de fuziune Fc-peptidica (anticorp peptidic) care semnalizeaza si activeaza caile de transcriptie intracelulara via receptorul TPO (cunoscut si ca cMpl) pentru a creste producerea de trombocite. Molecula peptidica cuprinde un domeniu Fc de imunoglobulina umana IgG1, in care fiecare subunitate de tip lant simplu este legata covalent la capatul C-terminal de un lant peptidic care contine 2 domenii de legare la receptorul trombopoietinei.

Romiplostim nu are o secventa aminoacida omoloaga cu cea a TPO endogene. In studiile pre-clinice si clinice anticorpii anti-romiplostim formati nu au prezentat o reactie incrucisata cu TPO endogena.

Eficacitate si siguranta clinica

Siguranta si eficacitatea romiplostim au fost evaluate pe o perioada de peste 3 ani de tratament continuu. In cadrul studiilor clinice, tratamentul cu romiplostim a determinat cresteri ale numarului de trombocite dependente de doza. Timpul scurs pana la obtinerea efectului maxim asupra numarului de trombocite este de aproximativ 10-14 zile si este independent de doza. In urma administrarii unei singure doze subcutanate de 1 pana la 10 mcg/kg de romiplostim la pacientii cu PTI, numarul maxim de trombocite a fost de 1,3 pana la 14,9 ori mai mare comparativ cu numarul initial al trombocitelor pe o perioada de 2 pana la 3 saptamani, iar raspunsul a fost variabil in lotul de pacienti. Numarul de trombocite la pacientii cu PTI tratati timp de 6 saptamani cu doze saptamanale de 1 pana la 3 mcg/kg de romiplostim a fost in intervalul 50 pana la 450 × 109/l pentru majoritatea pacientilor. Din cei

271 pacienti cu PTI tratati cu romiplostim in studiile clinice, 55 (20%) aveau varste peste 65 ani si

27 (10%) aveau varste peste 75 ani. Nu au fost observate diferente globale in ce priveste siguranta sau eficacitatea intre pacientii mai tineri si cei mai varstnici in cadrul studiilor placebo controlate.

Rezultatele studiilor placebo controlate pivotale

Siguranta si eficacitatea romiplostim au fost evaluate in doua studii placebo controlate, dublu-orb, efectuate la adulti cu PTI care au incheiat cel putin un tratament anterior intrarii in studiu si sunt reprezentative pentru intregul spectru al pacientilor de acest fel cu PTI.

Studiul S1 (20030212) a evaluat pacientii nonsplenectomizati si care aveau un raspuns inadecvat sau care nu au tolerat terapiile anterioare. Pacientii au fost diagnosticati cu PTI in medie cu 2,1 ani (intre 0,1 si 31,6) inainte de momentul intrarii in studiu. Pacientii primisera in medie 3 (intre 1 si 7) tratamente pentru PTI anterior intrarii in studiu. Tratamentele anterioare includeau

corticosteroizi (90% din toti pacientii), imunoglobuline (76%), rituximab (29%), terapii citotoxice (21%), danazol (11%) si azatioprina (5%). Pacientii prezentau in medie un numar de trombocite de 19 x 109/l la intrarea in studiu.

Studiul S2 (20030105) a evaluat pacienti splenectomizati si care continuau sa prezinte trombocitopenie. Pacientii au fost diagnosticati cu PTI in medie cu 8 ani (intre 0,6 si 44,8) inainte de momentul intrarii in studiu. In plus fata de splenectomie, pacientii primisera in medie 6 (intre 3 si 10) tratamente pentru PTI anterior intrarii in studiu. Tratamentele anterioare includeau

corticosteroizi (98% din toti pacientii), imunoglobuline (97%), rituximab (71%), terapii citotoxice (68%), danazol (37%) si azatioprina (24%). Pacientii prezentau in medie un numar de trombocite de 14 x 109/l la intrarea in studiu.

Ambele studii au fost proiectate in mod similar. Pacientii (≥ 18 ani) au fost randomizati intr-un

raport 2:1 sa primeasca o doza de initiere de romiplostim de 1 mcg/kg sau placebo. Pacientii au primit o injectie subcutanata pe saptamana timp de 24 saptamani. Dozele au fost ajustate pentru a mentine numarul de trombocite (intre 50 si 200 x 109/l). In ambele studii, eficacitatea a fost determinata prin cresterea proportiei pacientilor care au atins un raspuns plachetar durabil. Doza saptamanala pentru pacientii splenectomizati a fost in medie de 3 mcg/kg si pentru pacientii nonsplenectomizati de 2 mcg/kg.

In ambele studii, o proportie semnificativ mai mare de pacienti tratati cu romiplostim au atins un raspuns plachetar durabil, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo. Dupa primele

4 saptamani ale studiului, romiplostim a mentinut numarul trombocitelor ≥ 50 x 109/l la 50% pana la 70% dintre pacienti, pe parcursul perioadei de tratament de 6 luni, in cadrul studiilor placebo controlate. In cadrul grupului placebo, 0% pana la 7% dintre pacienti au putut sa atinga un raspuns

plachetar pe durata celor 6 luni de tratament. Mai jos este prezentat un rezumat al principalelor criterii de eficacitate.

Rezumatul principalelor rezultate privind eficacitatea din studiile placebo controlate

a Raspunsul plachetar durabil a fost definit ca numarul de trombocite evaluat saptamanal ≥ 50 x 109/l de 6 sau mai multe ori, in saptamanile de studiu 18–25 in absenta terapiei de urgenta, in orice moment pe durata tratamentului.

b Raspunsul plachetar global se defineste ca atingerea unui raspuns plachetar durabil sau tranzitoriu. Raspunsul plachetar tranzitoriu a fost definit ca numarul de trombocite evaluat saptamanal ≥ 50 x 109/l de 4 sau mai multe ori, in saptamanile de studiu 2–25, dar fara un raspuns plachetar durabil. Pacientul poate sa nu atinga un raspuns saptamanal intr-un interval de 8 saptamani dupa administrarea unui medicament de urgenta.

c Numarul de saptamani cu raspuns plachetar se defineste ca numarul de saptamani cu valori trombocitare

≥ 50 x 109/l, in saptamanile de studiu 2–25. Pacientul poate sa nu atinga un raspuns saptamanal intr-un interval de 8 saptamani dupa administrarea unui medicament de urgenta.

d Terapiile de urgenta sunt definite ca orice terapie administrata pentru a creste numarul de trombocite. Pacientii care necesita produse medicamentoase de urgenta nu sunt considerati ca avand un raspuns plachetar durabil. Terapiile de urgenta admise in studiu au fost IgIV, transfuziile cu masa trombocitara, imunoglobuline anti-D si corticosteroizi.

e Doza stabila este definita ca doza mentinuta in intervalul ± 1 mcg/kg pe parcursul ultimelor 8 saptamani de tratament.

Rezultatele studiilor la pacienti adulti cu PTI nou diagnosticata si persistenta

Studiul S3 (20080435) a fost un studiu cu un singur brat, deschis, la pacienti adulti care au avut un raspuns insuficient (numar de trombocite ≤ 30 x 109/l) la terapia de prima linie. In studiu au fost inscrisi 75 de pacienti cu varsta medie de 39 de ani (intre 19 si 85) si 59% au fost femei.

Timpul mediu de la diagnosticarea PTI pana la inscrierea in studiu a fost de 2,2 luni (intre 0,1 si 6,6). Saizeci la suta dintre pacienti (n = 45) au avut PTI cu durata de evolutie mai mic de 3 luni si 40% (n = 30) au avut PTI cu durata de evolutie ≥ 3 luni. Numarul mediu de trombocite la screening a fost de 20 x 109/l.

Tratamentele anterioare pentru PTI au inclus corticosteroizi, imunoglobuline si imunoglobuline anti-D. Pacientilor care primeau deja tratament medicamentos pentru PTI in doze constante li s-a permis sa primeasca in continuare aceste tratamente medicamentoase pe tot parcursul studiilor. Au fost admise terapiile de urgenta (adica corticosteroizi, IgIV, transfuzii cu masa trombocitara, imunoglobuline anti-D, dapsona, danazol si azatioprina).

Pacientii au primit tratamentul sub forma de injectii subcutanate de romiplostim administrate saptamanal pe parcursul unei perioade de tratament de 12 luni, cu ajustari individuale ale dozei pentru a mentine numarul de trombocite (50 x 109/l pana la 200 x 109/l). In timpul studiului, doza medie de romiplostim administrata saptamanal a fost de 3 mcg/kg (percentila 25 si, respectiv 75: 2-4 mcg/kg).

Dintre cei 75 de pacienti inscrisi in studiul 20080435, 70 (93%) au avut un raspuns plachetar ≥ 50 x 109/l in perioada de tratament de 12 luni. Numarul mediu de luni cu raspuns plachetar in timpul perioadei de tratament de 12 luni a fost de 9,2 (II 95%: 8,3, 10,1) luni; valoarea mediana a fost de 11 (II 95%: 10, 11) luni. Estimarea Kaplan Meier a timpului mediu pana la primul raspuns plachetar a fost de 2,1 saptamani (II 95%: 1,1, 3,0). Douazeci si patru (32%) de pacienti au avut remisie prelungita fara tratament, definita ca mentinerea numarului de trombocite ≥ 50 x 109/l timp de cel putin 6 luni in absenta romiplostim si a oricarui alt medicament pentru PTI (concomitent sau de salvare); timpul mediu pana la debutul mentinerii numarului de trombocite ≥ 50 x 109/l timp de cel putin 6 luni a fost de 27 de saptamani (intre 6 si 57).

Intr-o analiza integrata a eficacitatii, au fost inclusi 277 de pacienti adulti cu PTI cu durata de evolutie ≤ 12 luni si care au primit cel putin o doza de romiplostim dintre pacientii din 9 studii privind PTI (inclusiv din studiul S3). Dintre cei 277 de pacienti tratati cu romiplostim, 140 de pacienti au fost nou diagnosticati cu PTI (PTI cu durata de evolutie mai mic de 3 luni) si 137 pacienti au avut PTI persistenta (PTI cu durata de evolutie ≥ 3 pana la ≤ 12 luni). Procentul pacientilor care au obtinut un raspuns plachetar durabil, definit ca obtinerea a minimum 6 rezultate saptamanale cu valori ale

trombocitelor ≥ 50 x 109/l pe parcursul saptamanilor de tratament 18 pana la 25, a fost de 50% (II 95%: 41,4% pana la 58,6%) pentru cei 140 de pacienti cu PTI nou diagnosticata si de 55% (II 95%: 46,7% pana la 64,0%) pentru cei 137 de pacienti cu PTI persistenta. Timpul procentual (Q1, Q3) mediu cu un raspuns plachetar ≥ 50 x 109/l a fost de 100,0% (70,3%, 100,0%) pentru pacientii cu PTI nou diagnosticata si, respectiv, de 93,5% (72,2%, 100,0%) pentru pacientii cu PTI persistenta. De asemenea, procentul pacientilor care necesita medicamente de salvare a fost de 47,4% pentru pacientii cu PTI nou diagnosticata si de 44,9% pentru pacientii cu PTI persistenta.

Rezultatele studiilor comparativ cu tratamentul standard la pacienti nesplenectomizati

Studiul S4 (20060131) a fost un studiu clinic deschis, randomizat, cu o durata de 52 saptamani, la subiecti adulti carora li s-a administrat tratament cu romiplostim sau care au primit tratament medical standard. Pacientii au fost diagnosticati cu PTI in medie cu 2 ani (intre 0,01 si 44,2) inainte de momentul intrarii in studiu. Acest studiu a evaluat pacienti cu PTI nesplenectomizati si cu un numar de trombocite mai mic de 50 x 109/l. Romiplostim a fost administrat la 157 subiecti prin injectie subcutanata (sc) o data pe saptamana cu o doza initiala de 3 mcg/kg care a fost ajustata in cursul studiului intr-un interval de 1–10 mcg/kg pentru mentinerea numarului de trombocite intre 50 si 200 x 109/l.77 subiecti au primit tratament standard conform practicii standard a clinicii sau ghidurilor terapeutice.

Rata incidentei globale a subiectilor cu splenectomie a fost de 8,9% (14 din 157 subiecti) in grupul tratat cu romiplostim comparativ cu 36,4% (28 din 77 subiecti) in grupul care a primit tratament standard, cu un raport al probabilitatilor (romiplostim comparativ cu tratamentul standard) de 0,17 (II 95%: 0,08, 0,35).

Rata incidentei globale a subiectilor cu esec al tratamentului a fost de 11,5% (18 din 157 subiecti) in grupul tratat cu romiplostim comparativ cu 29,9% (23 din 77 subiecti) in grupul care a primit tratament standard, cu un raport al probabilitatilor (romiplostim comparativ cu tratamentul standard) de 0,31 (II 95%: 0,15, 0,61).

Dintre cei 157 subiecti randomizati in grupul tratat cu romiplostim, la trei subiecti nu s-a administrat romiplostim. Dintre cei 154 subiecti carora li s-a administrat romiplostim expunerea mediana totala la romiplostim a fost de 52,0 saptamani si a variat de la 2 la 53 saptamani. Doza saptamanala utilizata cel mai frecvent a fost cuprinsa intre 3–5 mcg/kg (percentila 25 si, respectiv 75; mediana 3 mcg/kg).

Dintre cei 77 subiecti randomizati in grupul care a primit tratament standard, 2 subiecti nu au primit tratament standard. Dintre cei 75 subiecti care au primit cel putin o doza din tratamentul standard, expunerea mediana totala la tratamentul standard a fost de 51 saptamani si a variat de la 0,4 la 52 saptamani.

Reducerea tratamentelor medicamentoase permise concomitente pentru PTI

In ambele studii placebo controlate, dublu-orb, desfasurate la adulti, pacientilor care primeau deja tratament medicamentos pentru PTI in doze constante, li s-a permis sa primeasca in continuare aceste tratamente medicamentoase pe parcursul studiului (corticosteroizi, danazol si/sau azatioprina). De la inceputul studiului, la 21 pacienti nonsplenectomizati si 18 pacienti splenectomizati s-au administrat tratamente medicamentoase pentru PTI pe durata studiului (in principal corticosteroizi). Toti (100%) pacientii splenectomizati care au primit tratament cu romiplostim au putut sa reduca doza cu mai mult de 25% sau sa intrerupa tratamentele medicamentoase concomitente pentru PTI pana la sfarsitul perioadei de tratament, comparativ cu 17% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. 73% din pacientii nonsplenectomizati tratati cu romiplostim au putut sa reduca doza cu mai mult de 25% sau sa intrerupa tratamentele medicamentoase concomitente pentru PTI pana la sfarsitul perioadei de tratament, comparativ cu 50% dintre pacientii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.5).

Evenimente hemoragice

Pe durata intregului program clinic desfasurat la pacienti adulti cu PTI a fost observata o relatie de inversa proportionalitate intre evenimentele hemoragice si numarul de trombocite. Toate evenimentele hemoragice semnificative din punct de vedere clinic (grad ≥ 3) au aparut la concentratii plachetare mai mic de 30 x 109/l. Toate evenimentele hemoragice grad ≥ 2 au aparut la concentratii plachetare mai mic de 50 x 109/l. Nu au fost observate diferente statistice semnificative asupra incidentei globale a evenimentelor hemoragice intre pacientii tratati cu romiplostim si pacientii tratati cu placebo.

In cele doua studii placebo controlate efectuate la pacienti adulti, 9 pacienti au raportat un eveniment hemoragic care a fost considerat ca fiind grav (5 [6,0%] pacienti care primeau tratament cu romiplostim, 4 [9,8%] pacienti care primeau tratame