Nutropin AQ 10mg/2ml, 1 cartus, Ipsen

Indicatii
Copii

Tratamentul pe termen lung la copiii cu deficit de crestere cauzat de o secretie inadecvata a hormonului de crestere endogen.

Tratamentul pe termen lung al deficitului de crestere, asociat cu sindromul Turner la fetele cu varsta de peste 2 ani.

Tratamentul copiilor aflati in perioada prepubertara, cu deficit de crestere asociat cu insuficienta renala cronica, pana la momentul transplantului renal.

Adulti

- Substituirea hormonului de crestere endogen la adultii cu deficit al hormonului de crestere cu etiologie aparuta in copilarie sau in perioada adulta. Deficitul hormonului de crestere trebuie confirmat in mod corespunzator inainte de tratament

La adultii cu deficit al hormonului de crestere diagnosticul trebuie stabilit in functie de etiologie: Debut in perioada adulta: pacientul trebuie sa prezinte un deficit de hormon de crestere, ca urmare a unei afectiuni hipotalamice sau hipofizare si cel putin un alt deficit hormonal diagnosticat (cu exceptia deficitului de prolactina). Testarea pentru deficitul hormonului de crestere nu trebuie efectuata pana la instituirea unui tratament de substitutie adecvat pentru celelalte deficite hormonale.

Debut in perioada copilariei: pacienti care in copilarie au prezentat deficit al hormonului de crestere trebuie reevaluati pentru a se confirma deficitul de hormon de crestere in perioada adulta, inainte de a initia terapia de substitutie cu NutropinAq.

Dozaj
Diagnosticul si tratamentul cu somatropina trebuie initiate si monitorizate de catre medici cu o calificare si o experienta corespunzatoare in diagnosticarea si tratarea pacientilor cu indicatii terapeutice de utilizare.

Doze

Schema de dozaj si administrare a NutropinAq se va face individual, pentru fiecare pacient.

Copii

Deficit de crestere la copii, cauzat de o secretie inadecvata a hormonului de crestere: 0,025 – 0,035 mg/kg, administrat zilnic sub forma unei injectii subcutanate.

Tratamentul cu somatropina trebuie continuat la copii si adolescenti pana la inchiderea epifizelor.

Deficit de crestere asociat cu sindromul Turner:

Pana la 0,05 mg/kg, administrat zilnic sub forma unei injectii subcutanate.

Tratamentul cu somatropina trebuie continuat la copii si adolescenti pana la inchiderea epifizelor.

Deficit de crestere asociat cu insuficienta renala cronica:

Pana la 0,05 mg/kg, administrat zilnic sub forma unei injectii subcutanate.

Tratamentul cu somatropina trebuie continuat la copii si adolescenti pana la inchiderea epifizelor sau pana la momentul transplantului renal.

Adulti

Deficitul hormonului de crestere la adulti:

La inceputul tratamentului cu somatropina, se recomanda doze initiale scazute, de 0,15 – 0,3 mg, administrate zilnic sub forma unei injectii subcutanate. Doza trebuie ajustata treptat, controland valorile Factorului 1 de Crestere asemanator Insulinei (IGF-1). Doza finala recomandata depaseste rareori 1,0 mg/zi. In general, se va administra cea mai mica doza eficace. La pacientii mai varstnici sau supraponderali, pot fi necesare doze mai reduse.

Femeile pot necesita doze mai mari decat barbatii, barbatii avand o sensibilitate crescuta la IGF-I in timp. Acest lucru inseamna ca exista riscul ca femeile, in special cele care urmeaza tratament cu estrogen pe cale orala, sa atinga doze suboptime, in timp ce barbatii sa atinga doze in exces.

Metoda de administrare

Solutia injectabila se va administra subcutanat, in fiecare zi. Locul injectiei trebuie schimbat.

Masuri de precautie care trebuie luate inainte de manipularea sau de administrarea medicamentului NutropinAq este furnizat ca solutie multidoza. Daca, dupa ce a fost scoasa din frigider, solutia este tulbure, continutul nu trebuie injectat. A se roti usor. A nu se agita puternic pentru a nu denatura proteina. NutropinAq este destinat pentru a fi utilizat numai cu Stiloul NutropinAq.

Pentru instructiuni privind utilizarea si manipularea medicamentelor, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii listati la pct. 6.1.

Somatropina nu trebuie utilizata pentru stimularea cresterii la pacientii cu epifize inchise. Somatropina nu trebuie utilizata cand exista orice evidenta de activitate a unei tumori.

Tumorile intracraniene trebuie sa fie inactive si terapia antitumorala trebuie sa fie incheiata inainte de a incepe terapia cu hormon de crestere. Tratamentul trebuie intrerupt daca exista orice evidenta de crestere tumorala.

Tratamentul cu hormon de crestere nu trebuie instituit pentru tratarea pacientilor cu afectiuni acute in stadiu critic, determinate de complicatii dupa interventii chirurgicale pe cord deschis sau abdominale, politraumatisme sau pentru tratarea pacientilor cu insuficienta respiratorie acuta.

Atentionari
Doza zilnica maxima nu trebuie depasita (vezi pct. 4.2).

Neoplasm

La pacientii cu afectiuni maligne in antecedente, se va acorda o atentie speciala semnelor si simptomelor de recidiva.

Pacientii cu tumori pre-existente sau deficit de hormon de crestere secundar unei leziuni intracraniene trebuie examinati de rutina pentru depistarea unui progres sau a unei recidive a bolii preexistente. In cazul supravietuitorilor unui neoplasm in copilarie, la pacientii tratati cu somatropina pentru primul neoplasm, a fost raportat un risc crescut de neoplasm secundar. La pacientii tratati prin radioterapie craniana pentru primul neoplasm, tumorile intracraniene, in special meningioame, au fost cele mai frecvente neoplasme secundare.

Sindromul Prader-Willi

NutropinAq nu este indicat pentru tratamentul pe termen lung al copiilor care au deficit de crestere determinat de sindromul Prader-Willi confirmat genetic, decat in cazul in care acestia sunt diagnosticati si cu deficit al hormonului de crestere. S-au raportat cazuri de apnee in timpul somnului si de moarte subita dupa inceperea tratamentului cu hormon de crestere la copiii cu sindrom Prader-Willi, care aveau si unul sau mai multi dintre urmatorii factori de risc: obezitate severa, antecedente de obstructie a cailor aeriene superioare sau apnee in timpul somnului, sau infectie respiratorie neidentificata.

Afectiuni acute in stadiu critic

Efectele hormonului de crestere asupra recuperarii au fost studiate in cadrul a doua studii clinice controlate cu placebo, care au inclus 522 pacienti adulti in stadiu critic de boala datorita complicatiilor dupa interventii chirurgicale pe cord deschis sau abdominale, politraumatisme sau care aveau insuficienta respiratorie acuta. Mortalitatea a fost mai mare (41,9% fata de 19,3%) in randul pacientilor tratati cu hormon de crestere (doze intre 5,3 – 8 mg/zi) comparativ cu cei care au primit placebo.

Nu a fost stabilita siguranta tratamentului continuu cu somatropina la pacientii cu afectiuni acute in stadiu critic din sectiile de terapie intensiva, determinate de complicatii dupa interventii chirurgicale pe cord deschis sau abdominale, politraumatisme sau insuficienta respiratorie acuta, carora li s-au administrat doze de substitutie pentru indicatiile aprobate. Prin urmare, raportul beneficiu-risc pentru tratamentul continuu trebuie evaluat atent.

Insuficienta renala cronica

Pacientii cu deficit de hormon de crestere secundar IRC trebuie examinati periodic pentru a evalua progresia osteodistrofiei renale. Liza epifizelor capului femural si necroza aseptica a capului femural poate fi intalnita la copiii cu osteodistrofie renala avansata si deficit de hormon de crestere si nu exista certitudinea ca aceste probleme sunt afectate de terapia cu GH.

Liza epifizelor capului femural

La pacientii cu tulburari endocrine, inclusiv deficit de hormon de crestere, liza epifizelor capului femural poate sa apara mai frecvent decat la populatia generala. Un pacient tratat cu somatropina la care apare schiopatatul sau durere la nivelul soldului, trebuie sa fie evaluat de un medic.

Scolioza

Scolioza poate progresa la un copil, in timpul cresterii rapide. Pe parcursul tratamentului trebuie monitorizate semnele de scolioza. Cu toate acestea, nu s-a demonstrat ca tratamentul cu hormon de crestere ar creste incidenta sau severitatea scoliozei.

Controlul glicemiei

Avand in vedere faptul ca somatropina poate reduce sensibilitatea la insulina, pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea semnelor de intoleranta la glucoza. La pacientii cu diabet zaharat, doza de insulina poate necesita o ajustare dupa inceperea tratamentului cu NutropinAq. Pacientii cu diabet zaharat sau intoleranta la glucoza trebuie monitorizati atent in timpul tratamentului cu somatropina.

Tratamentul cu somatropina nu este indicat la pacientii cu diabet zaharat cu retinopatie proliferativa activa sau cu retinopatie severa non-proliferativa.

Hipertensiune intracraniana

Au fost raportate cazuri de hipertensiunea intracraniana cu edem papilar, tulburari vizuale, cefalee, greata si/sau varsaturi la un numar mic de pacienti tratati cu somatropina. Simptomele apar de regula in primele opt saptamani de la inceperea tratamentului cu NutropinAq. In toate cazurile raportate, semnele si simptomele asociate hipertensiunii intracraniene s-au remis dupa reducerea dozei de somatropina sau la intreruperea tratamentului. Se recomanda examinarea fundului de ochi inainte de inceperea tratamentului si periodic pe parcursul acestuia.

Hipotiroidism

In timpul tratamentului cu somatropina poate aparea hipotiroidie, iar o hipotiroidie netratata poate impiedica un raspuns optim la NutropinAq. Prin urmare, pacientii trebuie sa efectueze periodic teste functionale pentru glanda tiroida si sa urmeze tratament cu hormoni tiroidieni, daca este cazul.

Pacientii cu hipotiroidie severa trebuie tratati in mod corespunzator inainte de inceperea tratamentului cu NutropinAq.

Transplant renal

Deoarece tratamentul cu somatropina dupa transplant renal nu a fost testat in mod corespunzator, tratamentul cu NutropinAq trebuie intrerupt dupa o astfel de interventie chirurgicala.

Utilizare de glucocorticoizi

Tratamentul concomitent cu glucocorticoizi inhiba efectele NutropinAq de stimulare a cresterii. La pacientii cu deficit de ACTH, tratamentul de substitutie cu glucocorticoizi trebuie ajustat atent, pentru a evita orice efect inhibitor asupra cresterii. Nu a fost evaluata utilizarea NutropinAq la pacientii cu insuficienta renala cronica, care urmeaza tratament cu glucocorticoizi.

Leucemie

Leucemia a fost raportata la un numar mic de pacienti cu deficit de hormon de crestere tratati cu hormoni de crestere. O relatie de cauzalitate cu tratamentul cu somatropina nu a fost stabilita.

Pancreatita

Desi rara, pancreatita trebuie luata in considerare la pacientii tratati cu somatropina care prezinta dureri abdominale, in special la copii.

Administrare cu estrogen pe cale orala

Daca o femeie care ia NutropinAq incepe tratamentul cu estrogen pe cale orala, poate fi necesara cresterea dozei de NutropinAq pentru a mentine concentratiile serice ale IGF-1 in intervalul normal adecvat varstei. In schimb, daca o femeie care ia NutropinAq intrerupe tratamentul cu estrogen pe cale orala, este posibil sa fie necesar ca doza de Nutropin sa fie redusa pentru a evita excesul de hormon de crestere si/sau reactii adverse (vezi pct. 4.5).

Excipienti

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per cartus, adica practic „nu contine

sodiu”.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu claritate.

Interactiuni
La om, datele limitate publicate indica faptul ca tratamentul cu hormon de crestere mareste clearance- ul antipirinei mediat de citocromul P450. Se recomanda supravegherea in cazul administrarii de

somatropina in asociere cu medicamente cunoscute a fi metabolizate de enzimele hepatice ale CYP450, cum sunt corticosteroizii, hormoni sexuali, anticonvulsivantele si ciclosporina.

La pacientii tratati cu somatropina, poate fi demascat un hipoadrenalism central (secundar) nediagnosticat anterior, care necesita terapie de substitutie cu glucocorticoizi. Suplimentar, pacientii diagnosticati anterior cu hipoadrenalism si tratati cu terapie de substitutie cu glucocorticoizi pot necesita o crestere a dozei de intretinere sau de stres, dupa initierea tratamentului cu somatropina (vezi pct. 4.4).

La pacientii cu diabet zaharat care necesita terapie medicamentoasa, la initierea tratamentului concomitent poate fi necesara ajustarea dozei de insulina si/sau de medicament hipoglicemiant cu administrare orala (vezi pct. 4.4).

La femeile de care urmeaza un tratament oral de substitutie estrogenica poate fi necesara o doza mai mare de hormon de crestere pentru a atinge tinta tratamentului (vezi pct 4.4).

Sarcina
Sarcina

Nu exista date disponibile privind utilizarea somatropinei la femeile gravide sau datele existente sunt limitate.

Prin urmare, riscul pentru om nu este cunoscut.

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la animale nu sunt suficiente (vezi pct. 5.3)

Somatropina nu este recomandata in timpul sarcinii, si administrarea trebuie intrerupta daca apare o sarcina. In timpul sarcinii, somatropina materna va fi substituita in mare masura de hormonul de crestere placentar.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca somatropina/metabolitii acesteia se excreta in laptele matern. Nu exista date disponibile privind efectul la animale.

Se recomanda prudenta in timpul alaptarii pe durata tratamentului cu NutropinAq.

Fertilitate

Efectul NutropinAq nu a fost evaluat in studiile conventionale cu privire la fertilitate efectuate la animale (vezi punctul 5.3) sau in studiile clinice.

Condus auto
Somatropina nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate la adulti si copii tratati cu Nutropin, Nutropin Aq, Nutropin Depot sau Protropin (somatrem) sunt prezentate in tabelul de mai jos, pe baza experientei din studiile clinice pentru toate indicatiile (642 pacienti) si din studii dupa punerea pe piata, inclusiv un studiu de supraveghere (Studiul National de Cooperare pe Crestere [NCGS] la 35,344 de pacienti). Aproximativ 2,5% dintre pacientii din NCGS au avut reactii adverse legate de medicament,

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice suportive si pivot au fost: hipotiroidism, toleranta alterata la glucoza, cefalee, hipertonie, artralgie, mialgie, edem periferic, edem, astenie reactie la locul injectarii si prezenta anticorpilor specifici la medicament.

Cele mai grave reactii adverse reactii adverse raportate in studiile clinice de suport si pivot au fost neoplasmul si hipertensiunea intracraniana.

Neoplasmul (malign si benign) a fost raportat atat in studiile clinice pivot, cat si in studiile clinice suportive, precum si in studiul de supraveghere dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.3 si 4.4). Majoritatea tumorilor raportate a fost reprezentata de recurenta unor neoplasme anterioare sau neoplasme secundare. Hipertensiunea intracraniana a fost raportata in studiul de supraveghere dupa punerea pe piata. De obicei, aceasta este asociata cu papiloedem, tulburari de vedere, cefalee, greata si/sau varsaturi, iar simptomele apar in interval de opt saptamani de la initierea tratamentului cu NutropinAq.

NutropinAq reduce sensibilitatea la insulina; scaderea tolerantei la glucoza a fost raportata atat in studiile clinice pivot, cat si in studiile clinice suportive, precum si in studiul de supraveghere dupa punerea pe piata. Cazuri de diabet zaharat si de hiperglicemie au fost raportate in studiul de supraveghere dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.4).

Reactii la locul injectiei, cum sunt hemoragia, atrofia, urticaria si pruritul, au fost raportate atat in studiile clinice pivot, cat si in studiile clinice suportive, precum si/sau in studiul de supraveghere dupa punerea pe piata. Aceste reactii pot fi evitate printr-o tehnica de injectare corecta si prin alternarea locului de injectare.

Un procent redus de pacienti poate dezvolta anticorpi fata de somatropina proteica. Capacitatea de legare a anticorpilor hormonului de crestere a fost sub 2 mg/l la pacientii testati cu NutropinAq, nefiind asociata cu o viteza a cresterii influentata negativ.

Rezumatul in format tabelar al reactiilor adverse

Tabelul 1 contine reactiile adverse survenite in timpul studiilor clinice si in studiul de supraveghere dupa punerea pe piata, prezentate in functie de frecventa, utilizand urmatoarele categorii de frecventa: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100); rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Alte reactii adverse au fost identificate dupa aprobarea utilizarii NutropinAq. Intrucat aceste reactii sunt raportate in mod voluntar de la o populatie de marime incerta, frecventa acestora nu poate fi estimata.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Neoplam

Exista risc de neoplazie determinat de tratamentul cu hormoni de crestere. Riscul implicit variaza in functie de cauza principala a deficitului hormonului de crestere (de exemplu: ca urmare a unei leziuni intracraniene), asociat co-morbiditatii si tratamentului/tratamentelor administrat/e. Tratamentul cu NutropinAq nu trebuie instituit cand exista semne de activitate a unei tumori. Pacientii cu tumori preexistente sau deficit de hormon de crestere secundar unei leziuni intracraniene trebuie examinati de rutina pentru depistarea unui progres sau a unei recidive a bolii preexistente. Tratamentul trebuie intrerupt in cazul in care exista o dovada a cresterii tumorii.

Hipertensiune intracraniana

In toate cazurile raportate, semnele si simptomele asociate hipertensiunii intracraniene s-au remis dupa scaderea dozei sau intreruperea tratamentului cu NutropinAq (vezi pct. 4.4). Se recomanda examinarea fundului de ochi inainte de a incepe tratamentul si, periodic, pe parcursul acestuia.

Hipotiroidism

Pe durata unui tratament cu NutropinAq poate aparea hipotiroidismul, iar un hipotiroidism netratat poate impiedica un raspuns optim la NutropinAq. Pacientii trebuie sa efectueze periodic teste functionale pentru glanda tiroida si sa urmeze un tratament cu hormoni tiroidieni, daca este cazul. Pacientii cu hipotiroidism preexistent trebuie tratati inainte de a incepe tratamentul cu NutropinAq.

Controlul glicemiei

Intrucat NutropinAq poate reduce sensibilitatea la insulina, pacientii trebuie monitorizati pentru a se depista semnele de intoleranta la glucoza. La pacientii cu diabet zaharat, doza de insulina poate necesita o ajustare dupa inceperea tratamentului cu NutropinAq. Pacientii cu diabet zaharat sau intoleranta la glucoza trebuie monitorizati atent in timpul tratamentului cu somatropina.

Reactii la nivelul locului de injectare

Reactiile la nivelul locului de injectare trebuie evitate prin utilizarea unei tehnici de injectare corecte si alternarea locurilor de injectare.

Liza epifizelor

Pacientii cu tulburari ale sistemului endocrin sunt mai predispusi la aparitia lizei epifizelor.

Reactii adverse la medicament specifice indicatiilor, din studiile clinice

Copii:

Copii cu deficit de crestere cauzat de o secretie inadecvata a hormonului de crestere (n=236)

Frecvente: neoplasm la nivelul sistemului nervos central (2 pacienti au prezentat meduloblastom recurent, un pacient a prezentat un histiocitom). Vezi de asemenea pct. 4.4.

Fete cu deficit de crestere asociat cu sindromul Turner (n=108)

Frecvente: menoragie.

Pacienti cu deficit de crestere asociat cu insuficienta renala cronica (n=171)

Frecvente: insuficienta renala, peritonita, osteonecroza, cresterea valorilor creatininei plasmatice.

Copiii cu insuficienta renala cronica tratati cu NutropinAq sunt mai predispusi la aparitia hipertensiunii intracraniene, desi copiii cu GHD organic, precum si sindromul Turner au, de asemenea, o incidenta crescuta. Riscul cel mai mare este la inceputul tratamentului.

Adulti:

Adulti cu deficit al hormonului de crestere(n=127)

Foarte frecvente: parestezie.

Frecvente: hiperglicemie, hiperlipidemie, insomnie, tulburari sinoviale, artroza, hipotonie musculara, dureri de spate, dureri mamare, ginecomastie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii trebuie sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare prezentat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

Supradozajul acut poate duce la hiperglicemie. Supradozajul cronic poate duce la aparitia semnelor si simptomelor de gigantism si/sau acromegalie conform efectelor cunoscute ale excesului de hormon de crestere.

Abordare terapeutica

Tratamentul este simptomatic si de suport. Nu exista antidot pentru supradozajul cu somatropina. Dupa un supradozaj, se recomanda monitorizarea functiei tiroidiene.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hormoni hipofizari si hipotalamici, precum si analogii acestora, Codul

ATC: H01AC01

Mecanismul de actiune

Somatropina stimuleaza rata de crestere si creste inaltimea la care ajung la varsta adulta copiii cu deficit al hormonului de crestere endogen si copiii cu deficit de crestere indus de sindromul Turner sau de insuficienta renala cronica (IRC). Tratamentul cu somatropina al adultilor cu deficit al hormonului de crestere duce la o reducere a masei de tesut adipos, o crestere a masei musculare si la cresterea densitatii minerale la nivelul coloanei vertebrale. Modificarile metabolice la acesti pacienti includ normalizarea valorilor serice ale IGF-I.

Efecte farmacodinamice

Testele preclinice si clinice efectuate in vitro si in vivo au demonstrat ca somatropina este echivalenta din punct de vedere terapeutic cu hormonul uman de crestere de origine hipofizara.

Actiunile care au fost demonstrate pentru hormonul uman de crestere includ:

Cresterea tesuturilor

Crestere la nivelul scheletului: hormonul de crestere si mediatorul sau IGF-I stimuleaza cresterea la nivelul scheletului la copiii cu deficit al hormonului de crestere, printr-un efect asupra lamei epifizare a oaselor lungi. Aceasta duce la o crestere masurabila a lungimii corpului, pana cand aceste lame de crestere se inchid la sfarsitul perioadei pubertare.

Crestere celulara: Tratamentul cu somatropina duce la o crestere atat a numarului, cat si a dimensiunii celulelor muschilor scheletici.

Crestere la nivelul organelor: Hormonul de crestere mareste dimensiunea organelor interne, inclusiv a rinichilor, si creste masa eritrocitara.

Metabolismul proteic

Cresterea liniara este facilitata in parte de sinteza proteinei stimulate de hormonul de crestere. Acest lucru se reflecta prin retentia azotata, dupa cum se demonstreaza printr-o reducere a eliminarii de azot pe cale urinara si a ureei in timpul tratamentului cu hormon de crestere.

Metabolismul carbohidratilor

Pacientii cu secretie inadecvata de hormon de crestere prezinta uneori hipoglicemie in conditii de repaus alimentar, care se amelioreaza prin tratamentul cu somatropina. Tratamentul cu hormon de crestere poate reduce sensibilitatea la insulina si afecta toleranta la glucoza.

Metabolismul mineral

Somatropina induce retentia de sodiu, potasiu si fosfor. Concentratiile serice de fosfor anorganic sunt crescute la pacientii cu deficit al hormonului de crestere dupa tratamentul cu NutropinAq, datorita activitatii metabolice asociate cu cresterea osoasa si cresterii reabsorbtiei tubulare la nivelul rinichilor. Valorile calciului seric nu sunt modificate in mod semnificativ de somatropina. Adultii cu deficit al hormonului de crestere prezinta o scadere a densitatii minerale osoase si, in cazul pacientilor la care deficitul a aparut in copilarie, s-a demonstrat ca NutropinAq creste densitatea minerala osoasa la nivelul coloanei vertebrale, intr-un mod dependent de doza.

Metabolismul tesutului conjunctiv

Somatropina stimuleaza sinteza condroitin-sulfatului si a colagenului, precum si excretia pe cale urinara a hidroxiprolinei.

Compozitia organismului

Pacientii adulti cu deficit al hormonului de crestere, tratati cu somatropina in doza medie de 0,014 mg/kg si zi, au demonstrat o reducere a masei tesutului adipos si o crestere a masei musculare. Daca aceste modificari sunt asociate cu o crestere a cantitatii totale de apa din organism si a masei osoase, efectul global al tratamentului cu somatropina este de modificare a compozitiei organismului, efect care se mentine pe parcursul continuarii tratamentului.

Eficacitate si siguranta clinica

Deficit de crestere la copii

S-au efectuat doua studii pivot, deschise, necontrolate, multicentrice, un studiu incluzand doar pacienti netratati anterior (n=67), iar altul incluzand pacienti netratati anterior (n=63) si copii tratati anterior cu somatropina (n=9). In ambele studii, doza utilizata a fost de 0,043 mg/kg si zi, administrata subcutanat (s.c.). Dozele utilizate in aceste studii efectuate in SUA sunt in concordanta cu schema terapeutica aprobata in SUA. Din 139 pacienti inclusi, 128 au finalizat primele 12 luni de tratament, cu un timp mediu de tratament de 3,2 si 4,6 ani si o expunere totala de 542 pacientii-ani. In ambele studii, dupa 12 luni a existat o imbunatatire semnificativa a ratei de crestere la pacientii netratati anterior, aceasta crescand de la 4,2 la 10,9 cm/an intr-unul dintre studii si de la 4,8 la 11,2 cm/an in celalalt studiu.

Dupa primul an, rata cresterii in inaltime a scazut in ambele studii, dar a continuat sa fie mai mare decat valorile anterioare tratamentului, timp de pana la 48 de luni de tratament (7,1 cm/ani). Scorul deviatiei standard a inaltimii (SDS) s-a imbunatatit in fiecare an, crescand de la -3,0 la -2,7 in momentul initial, la -1,0 pana la -0,8 in luna 36. Imbunatatirile cresterii in inaltime nu au fost insotite si de o crestere excesiva a varstei osoase, fapt care ar pune in pericol potentialul de crestere viitoare. Inaltimea predictibila la varsta adulta (IPA) a crescut de la 157,7-161,0 cm in momentul initial la 161,4-167,4 cm in luna 12 si la 166,2-171,1 cm in luna 36.

Datele suportive sunt furnizate de doua alte studii, in cadrul carora pacientilor li s-a administrat o doza de 0,3/kg si saptamana sau o doza de 0,6 mg/kg si saptamana injectata fie zilnic sau de trei ori pe saptamana, fie o doza de 0,029 mg/kg si zi. In general, datele privind rata de crestere si scorul deviatiei standard a inaltimii au fost similare celor observate in studiile pivot.

Pentru 51 de pacientii care au atins inaltimea aproape adulta, dupa un tratament cu durata medie de 6 ani la barbati si de 5 ani la femei, media scorului deviatiei standard a inaltimii aproape adulte a fost de 0,7 la barbati si de 1,2 la femei.

Valoarea IGF-I de 43 ng/ml de la momentul initial a crescut la 252 ng/ml in 36 de luni, valoare care se apropie de cele normale estimate la copii de aceasta varsta.

Cele mai frecvente evenimente adverse (EA) observate in studiile pivot au fost infectiile, cefaleea,

otita medie, febra, faringita, rinita, gastroenterita si varsaturile.

Deficitul hormonului de crestere indus de insuficienta renala cronica

S-au efectuat doua studii pivot, multicentrice, controlate la pacienti avand un deficit de crestere indus de insuficienta renala cronica (IRC). Fiecare studiu a avut o perioada de tratament de doi ani, a inclus un brat la care s-a administrat placebo si o faza de extensie necontrolata, deschisa, in care tuturor pacientilor li s-a administrat somatropina. In ambele studii, doza administrata s.c. a fost de 0,05 mg kg si zi. Rezultatele ambelor studii au fost similare.

In total, pe parcursul fazei controlate de 24 de luni a celor doua studii, s-a administrat somatropina la 128 de pacienti, iar in fazele de extensie deschisa s-a administrat somatropina la 139 de pacienti. In general, 171 de pacienti au fost expusi la somatropina pe o perioada medie de 3,5 sau 2,8 ani.

Ambele studii au demonstrat o crestere statistic semnificativa a ratei de crestere, comparativ cu placebo, pe parcursul primului an (9,1-10,9 cm/an, fata de 6,2-6,6 cm/an), care a scazut usor in al doilea an (7,4-7,9 cm/an fata de 5,5-6,6 cm/an). De asemenea, a existat o crestere semnificativa a scorului deviatiei standard a inaltimii la pacientii tratati cu somatropina de la -2,9 pana la 2,7 in momentul initial pana la 1,6 pana 1,4 in luna 24. Castigul in inaltime s-a mentinut la pacientii tratati timp de 36 sau 48 de luni. Un total de 58%, respectiv de 65% dintre pacientii tratati cu somatropina care, in momentul initial, s-au situat sub limita normala, a atins o inaltime cuprinsa in limite normale in luna 24.

Rezultatele din luna 60 indica o imbunatatire continua si, mai mult, pacienti au atins un scor in limite normale al deviatiei standard a inaltimii. Modificarea medie a scorului deviatiei standard a inaltimii dupa 5 ani de tratament a fost apropiata de 2 deviatii standard (SD). A fost observata o crestere statistic semnificativa a SDS a inaltimii predictibile la varsta adulta, de la 1,6 sau 1,7 in momentul initial la 0,7 sau 0,9 in luna 24. Aceasta a continuat sa creasca la pacientii tratati timp de 36 si 48 de luni.

Valorile IGF-I, care erau scazute la intrarea in studiu, au revenit in intervalul de valori normale prin

tratamentul cu somatropina.

Cele mai frecvente EA asociate atat cu NutropinAq, cat si cu placebo au fost: febra, infectii, varsaturi, tuse accentuata, faringita, rinita si otita medie. A existat o incidenta mare a infectiilor tractului urinar.

Deficitul hormonului de crestere asociat cu sindromul Turner

S-a efectuat un studiu controlat, deschis, multicentric, pivot la pacienti cu sindromul Turner. Pacientilor li s-a administrat s.c. o doza de 0,125 mg/kg de trei ori pe saptamana sau de o doza de 0,054 mg/kg si zi, in ambele scheme terapeutice doza saptamanala, cumulata, fiind de aproximativ 0,375 mg/kg. Pacientii cu varsta sub 11 ani au fost randomizati pentru a li se administra un tratament cu estrogen, in adolescenta tarzie (15 ani) sau timpurie (12 ani).

In total, 117 pacienti au fost tratati cu somatropina; la 36 s-a administrat o doza de somatropina de 0,125 mg/kg , de trei ori pe saptamana, iar la 81 de pacientii s-a administrat o doza de somatropina de 0,054 mg/kg pe zi. Durata medie a tratamentului a fost de 4,7 ani in cazul grupului la care s-a administrat somatropina de trei ori pe saptamana si de 4,6 ani in cazul grupului la care s-a administrat zilnic o doza de somatropina.

Rata de crestere s-a marit semnificativ de la 3,6-4,1 cm/an in momentul initial la 6,7-8,1 cm/an in luna 12, 6,7-6,8 cm/an in luna 24 si 4,5-5,1 cm/an in luna 48. Aceasta a fost insotita de o crestere semnificativa in SDS al inaltimii de la -0,1 la 0,5 in momentul initial pana la 0,0 si la 0,7 in luna 12 si de la 1,6 la 1,7 in luna 48. Comparativ cu grupurile-martor istorice, tratamentul precoce cu

somatropina (durata medie de 5,6 ani) asociat cu inlocuirea estrogenului la varsta de 12 ani a dus la o crestere a inaltimii la varsta adulta de 5,9 cm (n=26), in timp ce la fetele carora li

s-a administrat estrogen la varsta de 15 ani (durata medie a tratamentului cu somatropina de 6,1 ani) s- a observat un castig de inaltime de 8,3 cm (n=29). Astfel, cea mai mare crestere in inaltime la varsta adulta a fost observata la pacientii care au utilizat un tratament precoce cu HC si estrogen dupa varsta de 14 ani.

Cele mai frecvente EA raportate au fost sindrom gripal, infectie, cefalee, faringita, rinita si otita medie. Aceste evenimente sunt de asteptat la copii si au existat EA usoare/moderate.

Deficitul hormonului de crestere la adulti

S-au efectuat doua studii dublu orb, controlate placebo, multicentrice, pivot care au inclus pacienti diagnosticati cu deficit de hormon de crestere la varsta adulta (AGHD), un studiu incluzand pacienti cu debut AGHD la varsta adulta (n=166) iar celalalt incluzand pacienti cu debut AGHD in copilarie (n=64). La pacientii cu AGHD aparut la varsta adulta doza de somatropina administrata s.c. a fost de 0,0125 mg/kg si zi iar la pacientii cu debut AGHD in copilarie s-au administrat s.c. doze de 0,0125 sau 0,025 mg/kg si zi.

In ambele studii, tratamentul cu somatropina a dus la modificari semnificative, comparativ cu placebo, cu privire la procentul total de tesut adipos (de la -6,3 la -3,6 fata de +0,2 la -0,1), procentul de grasime corporala (de la -7,6 la -4,3 fata de +0,6 la 0,0) si procentul total de masa corporala (de la +3,6 la +6,4 fata de -0,2 la +0,2). Aceste modificari au fost foarte semnificative la 12 luni, in ambele studii, si la 24 de luni in studiul efectuat la pacientii cu debut AGHD in copilarie. La 12 luni, modificarea a fost procentual mai mare in studiul efectuat la pacientii cu debut AGHD in copilarie, decat in studiul efectuat la pacientii cu debut AGHD la varsta adulta. Nu au fost observate modificari semnificative ale densitatii minerale osoase (DMO) la pacientii cu debut AGHD la varsta adulta, totusi in studiul efectuat la pacientii cu debut AGHD in copilarie, toate grupurile au prezentat o crestere a DMO la 24 de luni, desi nu a existat un raspuns semnificativ statistic la doza pentru DMO corporala totala.

Densitatea minerala osoasa la nivelul coloanei vertebrale lombare a prezentat cresteri semnificative statistic la ambele grupuri tratate, iar cresterea a fost dependenta de doza.

In general, datele suportive obtinute intr-un studiu efectuat la pacienti DHC cu debut la varsta adulta au fost in concordanta cu rezultatele studiilor-pivot, cu unele cresteri ale DMO.

Cele mai frecvente EA raportate in doua studii-pivot au fost: cefalee, edem, artralgie/artroza, tenosivita, parestezie si reactie alergica/eruptie cutanata tranzitorie. De asemenea, incidenta acestor EA a fost mare la grupul la care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Proprietatile farmacocinetice ale NutropinAq au fost investigate numai la barbati adulti sanatosi. Caracteristici generale

Absorbtie: Biodisponibilitatea absoluta a hormonului uman de crestere recombinant, dupa administrare subcutanata, este de aproximativ 80%.

Distributie: Studiile la animale efectuate cu somatropina au aratat ca hormonul de crestere se localizeaza la nivelul organelor puternic vascularizate, mai ales ficat si rinichi. Volumul de distributie la starea de echilibru pentru somatropina, la barbatii adulti sanatosi, este de aproximativ 50 ml/kg, aproximativ volumul seric.

Biotransformare: S-a demonstrat ca atat ficatul, cat si rinichiul sunt organe importante pentru catabolizarea proteinelor de catre hormonul de crestere. Studiile efectuate la animale sugereaza ca rinichiul este organul principal pentru clearance. Hormonul de crestere este filtrat glomerular si

reabsorbit tubular proximal. Apoi este metabolizat la nivelul celulelor renale in constituentii sai aminoacizi, care reapar in circulatia sistemica.

Eliminare: Dupa administrarea subcutanata, valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare t½ al somatropinei este de aproximativ 2,3 ore. Dupa administrarea intravenoasa in bolus de somatropina, valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare t½β sau t½γ este de aproximativ 20 minute, iar clearance-ul mediu s-a raportat a fi in limitele a 116 – 174 ml/h si kg.

Datele disponibile din literatura de specialitate sugereaza ca clearance-ul somatropinei este similar la adulti si la copii.

Categorii speciale de pacienti

Informatiile privind farmacocinetica somatropinei la pacientii varstnici, copii si adolescenti, diferiti ca rasa si sex, precum si la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica sunt incomplete.

Copii si adolescenti

Date disponibile din literatura de specialitate sugereaza ca clearance-ul somatropinei este similar la adulti, adolescenti si copii.

Pacienti varstnici

Datele limitate publicate sugereaza ca nu exista diferente intre clearance-ul si concentratia plasmatica la starea de echilibru ale somatropinei la pacientii tineri si cei varstnici.

Rasa

Valorile raportate ale timpului de injumatatire plasmatica a hormonului de crestere endogen la barbatii adulti apartinand rasei negre nu difera de valorile observate la barbatii adulti apartinand rasei albe. Nu exista date disponibile privind celelalte rase.

Deficitul hormonului de crestere

Clearance-ul si timpul mediul de injumatatire plasmatica prin eliminare t½ al somatropinei la pacientii adulti si copii cu deficit al hormonului de crestere sunt similare cu cele observate la subiectii sanatosi.

Insuficienta renala

Copiii si adultii cu insuficienta renala cronica si boala renala in stadiu terminal sunt mai predispusi la un clearance redus comparativ cu subiectii normali. De asemenea, sinteza hormonului de crestere endogen poate creste la unele persoane cu boala renala in stadiu terminal. Cu toate acestea, nu a fost raportata nicio acumulare de somatropina la copiii cu insuficienta renala cronica sau cu boala renala in stadiu terminal, la regimurile curente de dozaj.

Sindrom Turner

Datele limitate publicate pentru somatropina administrata exogen sugereaza ca timpii de injumatatire plasmatica dupa absorbtie si eliminare si timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime tmax la pacientii cu sindrom Turner sunt similari cu cei observati atat la populatiile normale, cat si la cele cu deficit al hormonului de crestere.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu disfunctie hepatica severa, a fost observata scaderea clearance-ului somatropinei.

Semnificatia clinica a acestei scaderi nu este cunoscuta.

Gen

Nu sunt disponibile studii farmacocinetice specifice pe un gen specific efectuate cu NutropinAq. Literatura disponibila indica faptul ca farmacocinetica somatropinei este similara la barbati si femei.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice, bazate pe studii de toxicitate acuta si dupa administrarea conventionala de doze repetate, nu au evidentiat niciun risc special pentru om.

Potentialul carcinogen

Nu au fost efectuate studii de carcinogenicitate si genotoxicitate cu Nutropin Aq In studiile de genotoxicitate efectuate cu alte preparate recombinate care contin hormoni de crestere, nu s-a detectat o dovada de mutatie genetica la evaluarile mutatiei bacteriene inverse, anomalii cromozomiale a limfocitelor umane si a celulelor maduvei osoase la soarece, de transformare a genei in drojdia de bere sau de sinteza neprogramata a ADN la celulele de carcinom uman. In studiile de carcinogenicitate de evaluare a hormonului de crestere activ recombinant biologic efectuate la sobolani si soareci, nu s-a demonstrat o crestere a incidentei tumorilor.

Toxicitate asupra functiei de reproducere si cresterii

Nu au fost efectuate studii conventionale privind functia de reproducere. Somatropina este cunoscuta ca fiind asociata cu inhibarea functiei de reproducere la soareci, masculi si femele, la doze de 3 UI/kg si zi (1 mg/kg si zi) sau mai mari, cu rate de conceptie si de monta reduse, cicluri estrale absente sau prelungite, aceleasi efecte fiin observate si la doza de 10 UI/kg si zi (3,3 mg/kg si zi). Tratamentul pe termen lung efectuat la maimute in perioada de sarcina si alaptare precum si la animale nou-nascute pana la adolescenta, maturizare sexuala si apte de reproducere nu a indicat modificari substantiale cu privire la fertilitate, sarcina, parturitie, alaptare sau dezvoltare a puilor.

Evaluarea Riscului pentru Mediu (ERA)

Conform indicatiilor propuse, nu se estimeaza ca utilizarea somatropinei duce la un risc inacceptabil pentru mediu.