Olanzapina Terapia 15mg, 28 comprimate orodispensabile, Terapia

Adulti

Olanzapina este indicata pentru tratamentul schizofreniei.

La pacientii care au raspuns initial la olanzapina, tratamentul de intretinere cu olanzapina este eficace in mentinerea ameliorarii clinice.

Olanzapina este indicata in tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe.

Olanzapina este indicata pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburari bipolare, al caror episod maniacal a raspuns la tratamentul cu olanzapina (vezi pct. 5.1).
 
Dozaj
 
Adulti

Schizofrenie: Doza initiala recomandata de olanzapina este de 10 mg pe zi.

Episoade maniacale: Doza initiala este de 15 mg ca doza unica zilnica in monoterapie sau 10 mg pe zi in terapia asociata (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurentelor in tulburarea bipolara: Doza initiala recomandata este de 10 mg pe zi. Pentru pacientii la care s-a administrat olanzapina pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recaderilor se continua cu aceeasi doza. Tratamentul cu olanzapina trebuie continuat (cu ajustarea dozelor daca este necesar) daca apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu medicatie suplimentara, in functie de indicatiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificarilor de dispozitie.

in timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale si prevenirii recurentelor tulburarii bipolare, doza zilnica poate fi ulterior ajustata in functie de starea clinica individuala, in intervalul

5-20 mg pe zi. O crestere pana la o doza mai mare decat doza initiala recomandata este indicata numai dupa o reevaluare clinica si nu trebuie realizata, in general, la intervale mai mici de 24 ore.

Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbtia nu este afectata de alimente. La intreruperea tratamentului cu olanzapina, trebuie luata in considerare reducerea treptata a dozei.

Comprimatele orodispersabile de Olanzapina Terapia trebuie introduse in gura, unde se vor dizolva rapid in saliva, astfel incat comprimatele pot fi inghitite cu usurinta. Este dificil ca un comprimat orodispersabil sa fie indepartat din gura in stare intacta. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt fragile, ele trebuie administrate imediat dupa deschiderea blisterului. Alternativ, comprimatele pot fi dizolvate intr-un pahar plin cu apa sau alte bauturi potrivite (suc de portocale, suc de mere, lapte sau cafea), imediat inainte de administrare.

Comprimatele orodispersabile de olanzapina sunt bioechivalente cu comprimatele filmate de olanzapina, cu viteza si grad de absorbtie similare. Au aceeasi frecventa de administrare a dozei similara comprimatelor filmate de olanzapina. Comprimatele orodispersabile de olanzapina pot fi utilizate ca alternativa la comprimatele filmate de olanzapina.

Grupe speciale de pacienti Varstnici

Nu este indicata administrarea de rutina a unei doze initiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luata in considerare la pacientii cu varsta de 65 de ani si peste, cand factorii clinici o justifica (vezi si pct. 4.4).

Insuficienta renala si/sau hepatica

La acesti pacienti trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (5 mg). in caz de insuficienta hepatica moderata (ciroza clasa Child-Pugh A sau B), doza initiala trebuie sa fie de 5 mg pe zi si poate fi crescuta numai cu prudenta.

Fumatori

Nu este necesar ca doza initiala si dozele terapeutice sa fie modificate de rutina la nefumatori, comparativ cu fumatorii. Metabolismul olanzapinei poate fi indus prin fumat. Monitorizarea clinica este recomandata si cresterea dozei de olanzapina poate fi luata in considerare daca este necesar (vezi pct. 4.5).

in cazul in care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lenta a medicamentului (sexul feminin, varsta inaintata, nefumator), trebuie luata in considerare posibilitatea scaderii dozei initiale. Cand este indicata, cresterea dozelor trebuie facuta cu prudenta la acesti pacienti.

(Vezi si pct. 4.5 si pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea. in studiile clinice de scurta durata la pacientii adolescenti s-a raportat o magnitudine mai mare a cresterii in greutate, a alterarilor valorilor lipidelor si prolactinei, comparativ cu studiile la pacientii adulti (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2).
 
Contraindicatii
 
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Pacienti cu risc cunoscut de glaucom cu unghi ingust.
 
Atentionari
 
in timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea starii clinice a pacientului poate sa necesite cateva zile pana la cateva saptamani. Pe durata acestei perioade, pacientii trebuie atent monitorizati.

Psihoza asociata dementei si/sau alte tulburari de comportament

Olanzapina nu este recomandata pentru a fi utilizata in tratamentul pacientilor cu psihoze asociate dementei si/sau tulburari de comportament din cauza cresterii mortalitatii si a riscului de accident cerebrovascular. in studiile clinice placebo controlate (cu durata de 6-12 saptamani) la pacientii varstnici (cu varsta medie de 78 ani) cu psihoze si/sau tulburari de comportament asociate dementei, s-a observat o crestere de 2 ori a incidentei deceselor la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo (3,5% fata de 1,5%). Incidenta crescuta a deceselor nu a fost asociata cu doza de olanzapina administrata (doza medie zilnica 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc predispozanti la cresterea mortalitatii pentru aceasta grupa de pacienti includ varsta (peste 65 ani), disfagia, sedarea, malnutritia si deshidratarea, afectiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia, cu sau fara aspiratie) sau utilizarea concomitenta a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumerati, incidenta deceselor a fost mai mare in randul pacientilor tratati cu olanzapina, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

in aceleasi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a inregistrat o crestere de 3 ori a EACV la pacientii tratati cu olanzapina, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toti pacientii tratati cu olanzapina sau la care s-a administrat placebo si care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, aveau factori de risc pre-existenti. Varsta peste 75 ani

si dementa de tip vascular/mixta au fost identificati ca factori de risc asociati tratamentului cu olanzapina pentru aparitia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilita in cadrul acestor studii clinice.

Boala Parkinson

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei in tratamentul psihozelor asociate agonistilor dopaminergici la pacientii cu boala Parkinson. in studiile clinice s-au observat foarte frecvent si mai frecvent decat cu placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu a fost mai eficace comparativ placebo in tratamentul simptomelor psihotice. in aceste studii clinice, initial a fost necesar ca pacientii sa fie stabili la cea mai mica doza eficace de medicamente antiparkinsoniene (agonisti dopaminergici) si sa ramana cu aceleasi doze pe intreaga durata a studiului. S-a initiat administrarea de olanzapina cu o doza de 2,5 mg pe zi care a fost crescuta treptat pana la maxim 15 mg pe zi, in functie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afectiune care pune viata in pericol, asociata cu medicatia antipsihotica. Cazuri rare de SNM au fost raportate, de asemenea, la bolnavii tratati cu olanzapina. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculara, alterarea starii mintale si semne de instabilitate vegetativa (puls neregulat sau oscilatii tensionale, tahicardie, diaforeza si aritmii cardiace). Alte semne pot include cresterea valorilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Daca bolnavul prezinta semne si simptome care indica SNM sau prezinta febra mare inexplicabila fara alte manifestari clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice trebuie intrerupte, inclusiv olanzapina.

Hiperglicemie si diabet zaharat

Mai putin frecvent s-au raportat hiperglicemie si/sau aparitia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, ocazional asociata cu cetoacidoza sau coma, inclusiv cateva cazuri letale (vezi pct. 4.8). in unele cazuri, s-a raportat o crestere anterioara a greutatii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se recomanda o monitorizare clinica adecvata, in concordanta cu recomandarile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu masurarea glucozei din sange la momentul initial, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului cu olanzapina si ulterior, anual. Pacientii tratati cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv Olanzapina Terapia, trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie si astenie), iar la pacientii cu diabet zaharat si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia diabetului zaharat se recomanda monitorizare clinica adecvata pentru detectarea deteriorarii controlului glicemic. Greutatea corporala trebuie monitorizata regulat, de exemplu la momentul initial, la 4, 8 si 12 saptamani dupa inceperea tratamentului cu olanzapina si, ulterior, trimestrial.

Modificari ale profilului lipidic

in studiile clinice placebo controlate au fost observate modificari nedorite ale valorilor lipidelor la pacientii tratati cu olanzapina (vezi pct. 4.8). Modificarile valorilor lipidelor trebuie sa fie abordate terapeutic corespunzator, in special la pacientii cu dislipidemii si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia dislipidemiilor. Pacientii tratati cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv Olanzapina Terapia, trebuie monitorizati periodic pentru evaluarea concentratiei plasmatice a lipidelor in concordanta cu recomandarile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la momentul initial, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului cu olanzapina si, ulterior, la fiecare 5 ani.

Activitate anticolinergica

Desi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergica in vitro, experienta din studiile clinice a evidentiat o frecventa mica a evenimentelor legate de aceasta actiune. Cu toate acestea, deoarece experienta clinica privind olanzapina la pacientii cu boli asociate este limitata, se recomanda prudenta in prescrierea medicamentului la pacientii cu hiperplazie benigna de prostata, ileus paralitic si alte afectiuni inrudite.

Functie hepatica

S-au constatat frecvent cresteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale aminotransferazelor, transaminazelor hepatice, alaninaminotransaminaza (ALT), aspartataminotransaminaza (AST), in special la inceputul tratamentului. Este necesara prudenta și instituita monitorizarea la pacientii cu

ALT si/sau AST crescute, la pacientii cu semne si simptome de insuficienta hepatica, la pacientii cu afectiuni preexistente asociate cu o rezerva functionala hepatica limitata si la pacientii tratati cu medicamente cu potential hepatotoxic. in cazurile in care s-a diagnosticat o hepatita (incluzand afectare hepatocelulara, colestatica sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapina trebuie intrerupt.

Neutropenie

Este necesara prudenta la pacientii cu valori scazute ale numarului de leucocite si/sau neutrofile, indiferent de cauza, la pacientii tratati cu medicamente cunoscute ca determina neutropenie, la pacientii cu antecedente de deprimare/toxicitate medulara indusa de medicamente, la pacientii cu deprimare medulara determinata de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie si la pacientii cu afectiuni hipereozinofilice sau cu boli mieloproliferative. in cazul in care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat, neutropenia a fost raportata frecvent (vezi pct. 4.8).

intreruperea tratamentului

in cazul in care administrarea olanzapinei se intrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0,01% si mai putin de 0,1%) simptome acute, cum sunt transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata sau varsaturi.

Interval QT

in studiile clinice, la pacientii tratati cu olanzapina, prelungirea clinic semnificativa a intervalului QTc (corectia QT Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] in orice moment post-evaluare initiala la pacienti cu valori initiale ale QTcF bazal mai putin de 500 msec) a fost mai putin frecventa (intre 0,1% si 1%), fara diferente semnificative in privinta evenimentelor cardiace asociate comparativ cu placebo. Cu toate acestea, este necesara prudenta cand olanzapina se administreaza in asociere cu medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QTc, in special la pacientii varstnici, la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporala dintre tratamentul cu olanzapina si tromboembolismul venos s-a raportat mai putin frecvent (≥ 0,1% si mai putin de 1%). Nu s-a stabilit o relatie cauzala intre aparitia tromboembolismului venos si tratamentul cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece pacientii cu schizofrenie prezinta adesea factori de risc dobanditi pentru tromboembolismul venos, toti factorii de risc ai TEV, ca de exemplu imobilizarea pacientilor, trebuie identificati si trebuie luate masurile preventive necesare.

Activitatea generala a SNC

Datorita efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesara prudenta cand medicamentul este administrat in asociere cu alte medicamente cu actiune centrala sau cu alcool etilic. Deoarece prezinta antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate sa actioneze antagonist fata de efectele agonistilor dopaminergici directi sau indirecti.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente convulsive sau la cei expusi unor factori care pot sa scada pragul convulsivant. La pacientii tratati cu olanzapina s-a raportat mai putin frecvent aparitia convulsiilor. in majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardiva

in studiile comparative, cu durata de un an sau mai putin, olanzapina s-a asociat cu o frecventa semnificativ statistic mai mica a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardiva creste odata cu expunerea pe termen lung si, in consecinta, daca la un pacient aflat sub tratament cu olanzapina apar semne sau simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata in considerare scaderea dozei sau intreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua in timp sau pot aparea dupa intreruperea tratamentului.

Hipotensiune arteriala ortostatica

in studiile clinice cu olanzapina la pacientii varstnici s-a observat rar hipotensiunea arteriala ortostatica. Se recomanda determinarea periodica a tensiunii arteriale la pacientii cu varsta peste 65 de ani.

Moarte subita cardiaca

in rapoarte de dupa punerea pe piata a olanzapinei, evenimentul moarte subita cardiaca a fost raportat la pacientii cu olanzapina. intr-un studiu retrospectiv observational de tip cohorta, riscul estimat de moarte subita cardiaca la pacientii tratati cu olanzapina a fost aproximativ dublu fata de cel al pacientilor care nu utilizau antipsihotice. in acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse intr-o analiza globala.

Copii si adolescenti

Olanzapina nu este indicata pentru a fi utilizata in tratamentul copiilor si adolescentilor. Studiile la pacientii cu varsta intre 13 si 17 ani au evidentiat diferite reactii adverse, incluzand crestere ponderala, modificari ale parametrilor metabolici si cresteri ale valorilor prolactinei (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Fenilalanina

Comprimatele orodispersabile de Olanzapina Terapia contin aspartam (E951), care este o sursa de fenilalanina. Poate fi daunator pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Pacientii care nu pot utiliza manitol trebuie sa tina cont de faptul ca Olanzapina Terapia contine manitol.
 
Interactiuni
 
Studiile privind interactiunile s-au efectuat numai la adulti.

Interactiuni potentiale care afecteaza olanzapina: Deoarece olanzapina este metabolizata de catre CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba specific aceasta izoenzima, pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inductia CYP1A2: Metabolizarea olanzapinei poate fi indusa de fumat si de carbamazepina, ceea ce poate duce la scaderea concentratiei olanzapinei. S-a observat doar cresterea usoara pana la moderata a clearance-ului olanzapinei. Consecintele clinice sunt probabil limitate, dar se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, poate fi luata in considerare cresterea dozei de olanzapina (vezi pct. 4.2).

Inhibarea CYP1A2: S-a demonstrat ca fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhiba semnificativ metabolizarea olanzapinei. Cresterea medie a Cmax a olanzapinei dupa administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femei nefumatoare si de 77% la barbati fumatori. Cresterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv de 108%. Trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica de olanzapina la pacientii care utilizeaza fluvoxamina sau orice alti inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luata in considerare scaderea dozei de olanzapina daca se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.

Scaderea biodisponibilitatii: Carbunele activat scade biodisponibilitatea olanzapinei dupa administrarea orala a acesteia cu 50 pana la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel putin 2 ore inainte sau dupa olanzapina.

Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singura doza de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potentialul ca olanzapina sa afecteze alte medicamente: Olanzapina poate antagoniza efectele agonistilor directi sau indirecti ai dopaminei.

In vitro, olanzapina nu inhiba principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Deci nu se asteapta o interactiune speciala, ceea ce s-a aratat si in studiile in vivo, unde nu s-a observat inhibarea metabolizarii urmatoarelor substante active: antidepresive triciclice (reprezentand

in special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 si 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interactiuni cand a fost asociata cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutica a concentratiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustari a dozei de valproat dupa introducerea concomitenta a olanzapinei.

Activitatea generala a SNC

Este necesara prudenta la pacientii care consuma bauturi alcoolice sau sunt in tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitenta a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacientii cu boala Parkinson si dementa nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesara prudenta daca olanzapina este administrata concomitent cu medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
 
Sarcina
 
Sarcina

Nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie sa li se recomande sa spuna medicului daca raman gravide sau daca intentioneaza sa ramana gravide in timpul tratamentului cu olanzapina. Oricum, deoarece experienta acumulata la om este limitata, olanzapina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii decat daca beneficiul potential pentru mama justifica riscul potential pentru fat.

Copiii nou-nascuti expusi la antipsihotice (inclusiv olanzapina) in al treilea trimestru de sarcina au risc de reactii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale si/sau simptome de sevraj, cu severitate si durata variabile dupa nastere. Au existat raportari cu privire la agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, tulburari respiratorii sau tulburari de hranire. in consecinta, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

intr-un studiu la femei sanatoase care alaptau, olanzapina s-a excretat in laptele matern. La starea de echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimata la 1,8% din doza de olanzapina administrata mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfatuite sa nu alapteze in timpul tratamentului cu olanzapina.

Fertilitatea

Efectele asupra fertilitatii sunt necunoscute (vezi pct 5.3).
 
Condus auto
 
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenta si ameteli, pacientii trebuie avertizati in legatura cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
 
Reactii adverse
 
Rezumatul profilului de siguranta

Adulti
Reactiile adverse asociate cu utilizarea olanzapinei raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienti) in studii clinice au fost somnolenta, cresterea ponderala, eozinofilia, cresterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei si trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, cresterea apetitului alimentar, ameteala, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arteriala ortostatica, efectele anticolinergice, cresterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), eruptia cutanata tranzitorie, astenia, oboseala, pirexia, artralgia, cresterea valorilor fosfatazei alcaline, cresterea valorilor gama glutamiltransferazei, cresterea valorilor acidului uric, cresterea valorilor creatinfosfokinazei si edemele.

Lista tabelara a reactiilor adverse
Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse si investigatiile de laborator observate in timpul studiilor clinice, precum si in urma raportarilor spontane. in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor enumerate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

1 Cresterea semnificativa in greutate a fost observata indiferent de valorile initiale ale Indicilor de masa corporala (IMC). in urma tratamentului pe termen scurt (durata mediana de 47 zile), cresterea ponderala ≥ 7% fata de masa corporala initiala a fost foarte frecventa (22,2%), cresterea ponderala ≥ 15% a fost frecventa (4,2%) iar cresterea ponderala ≥ 25% a fost mai putin frecventa (0,8%). La pacientii cu expunere indelungata (cel putin 48 saptamani), cresterile in greutate ≥ 7%, ≥ 15% si ≥ 25% fata de masa corporala initiala au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% si respectiv 12,3%).
2 Cresterile medii ale valorilor lipidelor in conditii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol si trigliceride) au fost mai mari la pacientii care nu au prezentat modificari initiale ale lipidelor.
3 Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale colesterolului in conditii de repaus alimentar de la valori limita (≥ 5,17 - mai putin de 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.
4 Observata pentru valori initiale normale ale glicemiei in conditii de repaus alimentar (mai putin de 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificarile glicemiei initiale in conditii de repaus alimentar de la valori limita (≥ 5,56 - mai putin de 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.
5 Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificarile valorilor initiale in conditii de repaus alimentar ale trigliceridelor de la valori limita (≥ 1,69 mmol/l - mai putin de 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.
6 in studiile clinice, incidenta Parkinsonismului si a distoniei la pacientii tratati cu olanzapina a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferita fata de placebo. Pacientii tratati cu olanzapina au prezentat o incidenta mai mica a Parkinsonismului, acatiziei si distoniei, comparativ cu cei tratati cu doze progresive de haloperidol. in absenta unor informatii detaliate privind antecedentele individuale preexistente de tulburari motorii extrapiramidale acute si tardive, in prezent nu se poate concluziona ca olanzapina produce mai putin diskinezie tardiva si/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.
7 Simptome acute cum sunt transpiratia, insomnia, tremorul, anxietatea, greata si varsaturile au fost raportate cand tratamentul cu olanzapina s-a intrerupt brusc.
8in studii clinice cu durata de pana la 12 saptamani, concentratiile plasmatice ale prolactinei au depasit limita superioara a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacientii tratati cu olanzapina, care aveau valori initiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienti, cresterile au fost in general usoare si au ramas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.
9 Eveniment advers identificat in studiile clinice din Olanzapine Integrated Database.
10 Asa cum a fost evaluat prin masurarea valorilor in studiile clinice din Olanzapine Integrated Database.
11 Eveniment advers identificat din raportarile spontane dupa punerea pe piata a olanzapinei, cu frecventa determinata utilizand Olanzapine Integrated Database.
12 Eveniment advers identificat din raportarile spontane dupa punerea pe piata a olanzapinei, cu frecventa estimata la limita superioara a 95% interval de incredere utilizand Olanzapine Integrated Database.

Expunerea de lunga durata (cel putin 48 saptamani)

Proportia pacientilor care au prezentat modificari nedorite, semnificative clinic ale cresterii ponderale, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacientii adulti care au incheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de crestere a valorilor medii ale glicemiei a incetinit dupa aproximativ 6 luni.

Informatii suplimentare privind grupurile speciale de pacienti

in studiile clinice la pacientii varstnici cu dementa, tratamentul cu olanzapina s-a asociat cu o incidenta crescuta a deceselor si a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi si pct. 4.4). Reactiile adverse foarte frecvente asociate cu administrarea de olanzapina la acest grup de pacienti au fost tulburarile de mers si caderile. Frecvent s-au observat pneumonie, cresterea temperaturii corporale, letargie, eritem, halucinatii vizuale si incontinenta urinara.

in studiile clinice la pacientii cu psihoza indusa medicamentos (agonist dopaminergic) asociata cu boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor s-au raportat foarte frecvent si mai frecvent decat dupa administrarea de placebo.

intr-un studiu clinic la pacientii cu manie bipolara, terapia asociata cu valproat si olanzapina a dus la o incidenta de 4,1% a neutropeniei; un factor favorizant ar putea fi concentratiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrata cu valproat sau litiu a dus la cresterea frecventei (≥10%) tremorului, xerostomiei, cresterii apetitului alimentar si cresterii ponderale. De asemenea, frecvent au fost observate tulburari de vorbire. in timpul tratamentului cu olanzapina in asociere cu litiu sau divalproex, s-a produs o crestere de ≥7% a greutatii corporale fata de valoarea initiala la 17,4% dintre pacientii aflati in faza tratamentului acut (pana la 6 saptamani). Tratamentul de lunga durata cu olanzapina (peste 12 luni) pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare bipolara a fost asociat cu o crestere de ≥ 7% a greutatii corporale fata de valoarea initiala la 39,9% dintre pacienti.

Copii si adolescenti

Olanzapina nu este indicata pentru tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. Cu toate ca nu au fost efectuate studii menite sa compare adolescentii cu adultii, datele din studiile clinice la adolescenti au fost comparate cu cele ale adultilor.

Urmatorul tabel prezinta pe scurt reactiile adverse raportate cu frecventa mai mare la pacientii adolescenti (cu varsta intre 13-17 ani) decat la pacientii adulti sau reactii adverse observate numai in cadrul studiilor clinice de scurta durata la adolescenti. Cresterea semnificativa clinic a greutatii corporale (≥ 7%) pare sa apara mai frecvent in randul adolescentilor fata de adultii care au avut expuneri comparabile. Amploarea cresterii ponderale si proportia pacientilor adolescenti care au avut cresteri ponderale semnificative clinic au fost mai mari in cazul expunerii de lunga durata (cel putin 24 saptamani) decat in cazul expunerilor de scurta durata.

in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa reactiilor adverse enumerate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10).

Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: Crestere in greutate13, crestere a valorilor trigliceridelor14, crestere a apetitului alimentar.
Frecvente: Valori crescute ale colesterolului15.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Sedare (incluzand: hipersomnie, letargie, somnolenta).
Tulburari gastrointestinale
Frecvente: Xerostomie
Tulburari hepatobiliare
Foarte frecvente: Crestere a valorilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct. 4.4).
Investigatii diagnostice
Foarte frecvente: Scadere a bilirubinei totale, crestere a GGT, crestere a valorilor plasmatice ale prolactinei16.
13 in urma tratamentului pe termen scurt (durata medie 22 zile), cresterea ponderala ≥ 7% fata de masa corporala initiala a fost foarte frecventa (40,6%), cresterea ≥ 15% fata de masa corporala initiala a fost frecventa (7,1%), iar cresterea ≥ 25% a fost frecventa (2,5%). in cazul expunerii indelungate (cel putin 24 saptamani), 89,4% dintre pacienti au castigat in greutate ≥ 7%, 55,3% au castigat ≥ 15% si 29,1% au castigat in greutate ≥ 25% fata de masa corporala initiala.
14 Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) si modificari ale valorilor initiale ale trigliceridelor in conditii de repaus alimentar de la valori limita (≥ 1,016 mmol/l - mai putin de 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l).
15 Modificarile valorilor initiale normale ale colesterolului in conditii de repaus alimentar (mai putin de 4,39 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost observate frecvent. Modificarile valorilor initiale ale colesterolului in conditii de repaus alimentar de la valori limita (≥ 4,39 - mai putin de 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.
16 Cresterea valorilor plasmatice ale prolactinei a fost raportata la 47,4% dintre pacientii adolescenti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro.
 
Supradozaj
 
Semne si simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenta mai mult de 10%) includ tahicardie, agitatie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale si reducerea nivelului de constienta, de la sedare pana la coma.

Alte manifestari semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, coma, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimare respiratorie, aspiratie traheobronsica, hipertensiune sau hipotensiune arteriala, aritmie cardiaca (mai putin de 2% din cazurile de supradozaj) si stop cardio-pulmonar. S-au raportat cazuri letale in urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat si supravietuirea dupa un supradozaj

acut de aproximativ 2 g de olanzapina administrata oral.

Tratamentul supradozajului

Nu exista un antidot specific pentru olanzapina. Nu se recomanda provocarea de varsaturi. Pot fi indicate masurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu spalaturi gastrice, administrarea de carbune activat). S-a demonstrat ca administrarea concomitenta a carbunelui activat scade biodisponibilitatea orala a olanzapinei cu 50 - 60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic si monitorizarea functiilor vitale in functie de starea clinica, incluzand tratamentul hipotensiunii arteriale si a colapsului circulator si sustinerea functiei respiratorii. Nu se vor utiliza adrenalina, dopamina sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta- agonista pentru ca beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arteriala. Pentru depistarea posibilelor aritmii, trebuie luata in considerare monitorizarea cardiovasculara. Supravegherea si monitorizarea medicala stricta trebuie sa continue pana cand pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine si oxepine, codul ATC: N05AH03.

Efecte famacodinamice

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal si stabilizator al dispozitiei cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

in studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate fata de unii receptori (Ki; mai putin de 100 nmoli) serotoninergici 5 -HT2A/2C, 5 -HT3, 5 -HT6, dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, colinergici, muscarinici M1-M5, alfa1 adrenergici si pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapina la animale au evidentiat ca aceasta prezinta antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic si colinergic, in concordanta cu profilul legarii de receptori. Pe modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 decat pentru receptorii dopaminergici D2 si, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT2 decat pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat ca olanzapina reduce selectiv descarcarile neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), avand totodata actiune slaba asupra cailor striatale (A9) implicate in functia motorie. Olanzapina a redus raspunsul de evitare conditionata, test elocvent pentru activitatea antipsihotica, la doze mai mici decat cele care produc catalepsie, efect care indica reactii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina determina un raspuns crescut intr-un test "anxiolitic".

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sanatosi au evidentiat, pentru o doza orala unica (10 mg) de olanzapina un grad de ocupare mai mare a receptorilor 5 -HT2A decat a receptorilor dopaminergici D2. in plus, un studiu de imagistica SPECT la pacienti cu schizofrenie a aratat ca pacientii care raspund la olanzapina au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decat cei care prezinta raspuns la alte antipsihotice si la risperidona, dar comparabil cu cei care au raspuns la clozapina.

Eficacitate clinica

in ambele studii controlate cu placebo, precum si in doua din cele trei studii controlate cu un comparator activ, incluzand peste 2900 de pacienti cu schizofrenie, care au prezentat atat simptome negative, cat si pozitive, olanzapina s-a asociat cu ameliorari superioare semnificative statistic, atat ale simptomelor negative, cat si ale celor pozitive.

intr-un studiu comparativ, dublu-orb, multinational, care a inclus 1481 pacienti cu schizofrenie, tulburare schizoafectiva si tulburari asociate avand diferite grade de simptome depresive asociate

(valoare medie initiala a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiza secundara prospectiva a modificarii scorului dispozitiei de la momentul initierii tratamentului pana la intreruperea acestuia a demonstrat o imbunatatire a acestui scor (p=0,001) semnificativ statistic in grupul tratat cu olanzapina (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacientii cu un episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo si comparativ cu valproatul semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale timp de 3 saptamani. Olanzapina a demonstrat si eficacitate comparabila cu haloperidolul in ceea ce priveste proportia pacientilor cu remisiune simptomatica a maniei si depresiei la 6 si 12 saptamani. intr-un studiu de asociere terapeutica, la pacientii tratati cu litiu sau valproat timp de minim 2 saptamani, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat ) a determinat, dupa 6 saptamani, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decat in cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

intr-un studiu de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni, la pacientii aflati in remisiune dupa tratament cu olanzapina si care au fost apoi randomizati la olanzapina sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativa statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenta tulburarii bipolare. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo in ceea ce priveste prevenirea recurentelor episoadelor maniacale sau depresive.

intr-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale, la pacientii aflati in remisie dupa un tratament cu olanzapina in asociere cu litiu si care au fost apoi randomizati la olanzapina sau litiu in monoterapie, olanzapina nu a fost semnificativ statistic inferioara fata de litiu din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenta tulburarii bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

intr-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienti cu episoade maniacale sau mixte, stabilizati cu olanzapina si un stabilizator de dispozitie (valproat sau litiu), asocierea de lunga durata dintre olanzapina si litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioara monoterapiei cu litiu sau valproat in intarzierea recurentei tulburarii bipolare, definita conform criteriilor diagnostice.

Copii si adolescenti

Datele de eficacitate controlate la adolescenti (varsta intre 13 si 17 ani) sunt limitate la studii de scurta durata cu olanzapina administrata oral in tratamentul schizofreniei (6 saptamani) si al maniei asociate tulburarii bipolare de tip I (3 saptamani), care au inclus mai putin de 200 adolescenti. Olanzapina a fost utilizata intr-un dozaj flexibil incepand de la 2,5 si ajungand la 20 mg pe zi. in timpul tratamentului cu olanzapina, adolescentii au crescut semnificativ mai mult in greutate, comparativ cu adultii. Amploarea modificarilor privind valorile in conditii de repaus alimentar ale colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor si prolactinei (vezi pct. 4.4 si 4.8) a fost mai mare la adolescenti decat la adulti. Nu exista date controlate referitoare la mentinerea efectului sau la siguranta administrarii de lunga durata (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Informatia privind siguranta administrarii de lunga durata este limitata, in primul rand, la date necontrolate din studiu clinic deschis.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Comprimatele orodispersabile de olanzapina sunt bioechivalente cu comprimatele filmate de olanzapina, cu rata si grad de absorbtie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapina pot fi utilizate ca alternativa la comprimatele filmate de olanzapina.

Absorbtie

Olanzapina prezinta absortie buna dupa administrarea orala, atingand concentratia plasmatica maxima in decurs de 5 pana la 8 ore. Absorbtia olanzapinei nu este influentata de alimente. Biodisponibilitatea orala absoluta comparativ cu administrarea intravenoasa nu a fost determinata.

Distributie

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice este de 93% pentru intervalul de concentratii intre 7- 1000 ng/ml. Olanzapina se leaga predominant de albumina si de α1-acid-glicoproteina.

Metabolizare

Olanzapina se metabolizeaza in ficat prin conjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronoconjugatul, care nu traverseaza bariera hemato-encefalica. Enzimele citocromului P450-CYP1A2 si P450-CYP2D6 contribuie la formarea metabolitilor N-dimetil si 2-hidroximetil; in studiile la animale, ambii au prezentat activitate farmacologica in vivo semnificativ mai mica decat olanzapina. Responsabila de efectele farmacologice este, in principal, olanzapina netransformata.

Eliminare

La voluntarii sanatosi, dupa administrarea orala, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al olanzapinei a variat in functie de varsta si sex.

La varstnicii (cu varsta de cel putin 65 de ani) sanatosi, comparativ cu subiectii mai tineri, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore) si clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/ora comparativ cu 18,2 l/ora). Variabilitatea farmacocinetica observata la varstnici se incadreaza in intervalul de variatie pentru subiectii mai tineri. La 44 de pacienti cu schizofrenie, cu varsta mai mult de 65 de ani, dozele de la 5 pana la 20 mg pe zi nu s-au asociat cu vreun profil deosebit al evenimentelor adverse.

La subiectii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) si clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/ora comparativ cu 27,3 l/ora). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un profil de siguranta comparabil la femei (n = 467) si la barbati (n = 869).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei ≤ 10 ml/min) comparativ cu subiectii sanatosi, nu au existat diferente semnificative privind timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/ora comparativ cu 25,0 l/ora). intr-un studiu de echilibru al maselor s-a evidentiat ca aproximativ 57% din olanzapina marcata radioactiv s-a regasit in urina, in principal ca metaboliti.

Insuficienta hepatica

Un studiu restrans efectuat la 6 pacienti cu functie hepatica alterata cu ciroza cu manifestari clinice semnificative (clasificare Childs Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacocineticii olanzapinei administrata oral (doza unica de 2,5 – 7,5 mg ): subiectii cu afectare hepatica ușoara pana la moderata au clearance-ul sistemic ușor crescut și timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare mai scurt comparativ cu subiectii fara afectare hepatica (n = 3). Au fost mai multi fumatori printre subiectii cu ciroza (4/6; 67 %), decat printre subiectii fara afectare hepatica (0/3; 0 %).

Fumat

La subiectii nefumatori comparativ cu cei fumatori (barbati si femei), timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) si clearance-ul a fost redus (18,6 l/ora comparativ cu 27,7 l/ora).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiectii varstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu barbati si la nefumatori comparativ cu fumatori. Cu toate acestea, importanta impactului varstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului si timpului de injumatatire plasmatica este mica comparativ cu variabilitatea interindividuala generala.

intr-un studiu la subiectii caucazieni, japonezi si chinezi, nu au existat diferente ale parametrilor farmacocinetici intre cele trei populatii.

Copii și adolescenti

Adolescenti (varsta intre 13 si 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similara la adolescenti si adulti. in studiile clinice, expunerea medie la olanzapina a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenti. Diferentele demografice dintre adolescenti si adulti includ o greutate corporala medie mai mica si faptul ca mai putini adolescenti erau fumatori. Este posibil ca asemenea factori sa contribuie la o expunere medie mai mare observata la adolescenti.
Date preclinice de siguranta

Toxicitate acuta (dupa doza unica)

Semnele de toxicitate orala la rozatoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenta mare: hipoactivitate, coma, tremor, convulsii clonice, salivatie si scadere a cresterii in greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (soareci) si de 175 mg/kg (sobolani). Cainii au tolerat doze orale unice de pana la 100 mg/kg fara mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecventa cardiaca crescuta, respiratie dificila, mioza si anorexie. La maimute, dozele orale unice de pana la 100 mg/kg au determinat o stare de prostratie si, la doze mai mari, semiconstienta.

Toxicitate dupa doze repetate

in studii cu durata de pana la trei luni la soarece si de pana la un an la sobolani si caini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efectele anticolinergice si tulburarile hematologice periferice. Ca efect al deprimarii SNC se dezvolta toleranta. La doze mari, parametrii de crestere au fost scazuti. La sobolani, efectele reversibile concordante cu cresterea prolactinei au inclus reducerea greutatii ovarelor si uterului, precum si modificari morfologice ale epiteliului vaginal si ale glandei mamare.

Toxicitate hematologica

La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri dependente de doza ale numarului leucocitelor circulante la soareci si reduceri nespecifice ale numarului leucocitelor circulante la sobolani; cu toate acestea, nu s-au evidentiat fenomene de citotoxicitate la nivelul maduvei hematopoietice. La cativa caini tratati cu 8 sau 10 mg/kg si zi (expunerea totala la olanzapina [ASC] de 12-15 ori mai mare decat pentru doza de 12 mg pe zi la om) s-a dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La cainii cu citopenie nu au existat reactii adverse asupra celulelor progenitoare si proliferative din maduva osoasa.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Olanzapina nu are efecte teratogene. La sobolanii masculi sedarea a afectat performanta functiei de reproducere. Perioada fertila a fost afectata la doze de 1,1 mg/kg (de trei ori mai mari decat doza maxima la om) si parametrii functiei de reproducere au fost influentati la sobolanii carora li s-au administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maxima la om). La puii femelelor de sobolani carora li s-au administrat olanzapina, s-au constatat intarzieri ale dezvoltarii fetale si reduceri tranzitorii ale activitatii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potential mutagen sau clastogen intr-o intreaga gama de teste standard, care au inclus teste de mutatii bacteriene si teste in vitro si in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la soarece si sobolani, s-a concluzionat ca olanzapina nu este carcinogena.