Olanzapina 5mg, 28 comprimate orodispersabile, Terapia

Indicatii

Adulti:

• Olanzapina este indicata pentru tratamentul schizofreniei.
• La pacientii care au raspuns initial la olanzapina, tratamentul de intretinere cu olanzapina este eficace in mentinerea ameliorarii clinice.
• Olanzapina este indicata in tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe.
• Olanzapina este indicata pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare bipolara, al caror episod maniacal a raspuns la tratamentul cu olanzapina (vezi pct. 5.1).

 
Dozaj

Adulti:

• Schizofrenie: Doza initiala recomandata de olanzapina este de 10 mg/zi.
• Episoade maniacale: Doza initiala este de 15 mg ca doza zilnica unica in monoterapie sau 10 mg pe zi in terapia asociata (vezi pct. 5.1).
• Prevenirea recurentelor in tulburarea bipolara: Doza initiala recomandata este de 10 mg/zi. Pentru pacientii la care s-a administrat olanzapina pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recaderilor se continua cu aceeasi doza. Tratamentul cu olanzapina trebuie continuat (cu ajustarea dozelor daca este necesar) daca apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu medicatie suplimentara, in functie de indicatiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificarilor de dispozitie.
• In timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale si prevenirii recurentelor din tulburarea bipolara, doza zilnica poate fi ajustata in functie de starea clinica individuala, in intervalul 5-20 mg/zi. O crestere pana la o doza mai mare decat doza initiala recomandata este indicata numai dupa reevaluarea clinica adecvata si nu trebuie realizata, in general, la intervale mai mici de 24 ore.
• Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbtia nu este afectata de alimente. La intreruperea tratamentului cu olanzapina trebuie luata in considerare reducerea treptata a dozei.

Copii si adolescenti:

• Nu se recomanda utilizarea olanzapinei la copii si adolescenti sub 18 ani datorita lipsei informatiilor referitoare la siguranta si eficacitate. In studiile clinice de scurta durata la pacienti adolescenti s-a raportat o magnitudine mai mare a cresterii in greutate, a alterarilor lipidelor si prolactinei fata de studiile la pacienti adulti (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2).

Varstnici:

• Nu este indicata folosirea de rutina a unei doze initiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luata in considerare la pacientii cu varsta de 65 ani sau peste, atunci cand factorii clinici o justifica (vezi si pct. 4.4).
• Insuficienta renala si/sau hepatica:
• La acesti pacienti trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (5 mg). In caz de insuficienta hepatica moderata (ciroza, clasa Child-Pugh A sau B), doza initiala trebuie sa fie de 5 mg si poate fi crescuta numai cu prudenta.

Sexul: Nu este necesar ca doza initiala si intervalul dintre doze sa fie modificate de rutina la femei comparativ cu barbatii.

Fumatori:

• Nu este necesar ca doza initiala si intervalul dintre doze sa fie modificate de rutina la nefumatori in comparatie cu fumatorii.
• In cazul in care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lenta a medicamentului (sex feminin, varsta inaintata, nefumator), trebuie luata in considerare posibilitatea unei doze initiale mai mici. Atunci cand este indicata, cresterea dozelor la acesti pacienti trebuie facuta cu prudenta. (Vezi si pct. 4.5 si pct. 5.2).

Contraindicatii: Hipersensibilitate la substanta activa, soia sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Pacientii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi inchis.
 
Atentionari:

• In timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea starii clinice a pacientului poate sa necesite cateva zile pana la cateva saptamani. Pe durata acestei perioade, pacientii trebuie monitorizati atent.

Psihoza asociata dementei si/sau alte tulburari de comportament

• Olanzapina nu este autorizata pentru a fi utilizata in tratamentul psihozelor asociate dementei si/sau tulburarilor de comportament asociate dementei si nu se recomandata la acest grup particular de pacienti din cauza cresterii mortalitatii si a riscului de accident cerebrovascular. In studii clinice controlate cu placebo (cu o durata de 6-12 saptamani) la pacienti varstnici (varsta medie 78 ani) cu psihoze si/sau tulburari de comportament asociate dementei, s-a inregistrat o crestere de 2 ori a incidentei deceselor la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenta crescuta a deceselor nu a fost asociata cu doza de olanzapina administrata (doza medie zilnica 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune aceasta grupa de pacienti la cresterea mortalitatii includ varsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutritia si deshidratarea, afectiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiratie sau cu alta etiologie) sau utilizarea concomitenta a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumerati, incidenta deceselor a fost mai mare in randul pacientilor tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
• In aceleasi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a inregistrat o crestere de 3 ori a EACV la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toti pacientii tratati cu olanzapina sau la care s-a administrat placebo si care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenti. Varsta mai mare de 75 ani si dementa de tip vascular/mixta au fost identificati ca factori de risc asociati tratamentului cu olanzapina pentru aparitia EACV. In aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

• Nu se recomanda utilizarea olanzapinei in tratamentul psihozei asociate cu agonistii dopaminergici la pacientii cu boala Parkinson. In studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent si mai frecvent decat cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor (vezi si 4.8 Reactii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decat placebo in tratamentul simptomelor psihotice. In aceste studii clinice, initial a fost necesar ca pacientii sa fie stabili la cea mai mica doza eficace de medicatie antiparkinsoniana (agonist dopaminergic) si sa ramana cu aceleasi medicatii si doze de antiparkinsoniene pe intreaga durata a studiului. S-a initiat administrarea de olanzapina cu o doza de 2,5 mg/zi care a fost crescuta treptat pana la maxim 15 mg/zi, in functie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

• SNM este o afectiune care pune viata in pericol, asociata cu medicatia antipsihotica. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapina. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculara, alterarea starii mintale si semne de instabilitate vegetativa (puls neregulat sau oscilatii tensionale, tahicardie, diaforeza si disritmii cardiace). Alte semne pot include cresterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Daca bolnavul dezvolta semne si simptome care indica SNM sau prezinta febra mare inexplicabila fara alte manifestari clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie intrerupte.

Hiperglicemie si diabet zaharat

• Rar s-au raportat hiperglicemie si/sau aparitia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoza sau coma, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, s-a raportat cresterea initiala a greutatii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomanda o monitorizare clinica adecvata, in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice. Pacientii tratati cu oricare antipsihotice, inclusiv Olanzapina Arena, trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie si stare de slabiciune), iar la pacientii diabetici si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia diabetului zaharat se recomanda monitorizarea clinica adecvata pentru detectarea deteriorarii controluluiglicemic. Greutatea corporala trebuie monitorizata regulat.

Alterari ale profilului lipidic

• In studiile clinice controlate placebo s-au observat alterari nedorite ale profilului lipidic in randul pacientilor tratati cu olanzapina (vezi pct. 4.8). Alterarile profilului lipidic trebuie abordate dupa cum este indicat din punct de vedere clinic, in special la pacientii cu dislipidemii precum si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia tulburarilor lipidice. Pacientii tratati cu oricare antipsihotice, inclusiv Olanzapina Arena, trebuie monitorizati periodic pentru evaluarea concentratiei plasmatice a lipidelor in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.

Activitate anticolinergica

• Cu toate ca olanzapina a demonstrat activitate anticolinergica in vitro, experienta din studiile clinice a evidentiat o frecventa mica a evenimentelor legate de aceasta actiune. Cu toate acestea, deoarece experienta clinica cu olanzapina la pacientii cu boli asociate este limitata, se recomanda prudenta in prescrierea medicamentului la pacientii cu hipertrofie de prostata, ileus paralitic si afectiuni inrudite.

Functia hepatica: S-au constatat frecvent cresteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor transaminazelor hepatice ALAT si ASAT, in special in perioada de inceput a tratamentului. Este necesara prudenta la pacientii cu valori ale ALAT si/sau ASAT crescute, la pacientii cu semne si simptome de insuficienta hepatica, la pacientii cu afectiuni pre-existente care se asociaza cu o rezerva functionala hepatica limitata si la pacientii tratati cu medicamente cu potential hepatotoxic. In caz de valori crescute ale ALAT si/sau ASAT in timpul tratamentului, trebuie instituita monitorizarea si trebuie luata in considerare reducerea dozei. In cazurile in care s-a diagnosticat o hepatita (incluzand forme prin afectare hepatocelulara, prin colestaza sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapina trebuie intrerupt.

Neutropenie: Este necesara prudenta la pacientii cu valori scazute ale numarului de leucocite si/sau de neutrofile, indiferent de cauza, la pacientii tratati cu medicamente cunoscute ca determina neutropenie, la pacientii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulara determinate de medicamente, la pacientii cu deprimare medulara provocata de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie si la pacientii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. In cazul in care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Intreruperea tratamentului: In cazul in care administrarea olanzapinei se intrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (mai putin de 0,01%) simptome acute cum ar fi transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata sau varsaturi. Atunci cand se

intrerupe olanzapina, se va lua in considerare reducerea treptata a dozei.

Intervalul QT: In studiile clinice, la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativa clinic a intervalului QTc (corectia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] mai mare sau egal 500 milisecunde [msec] in orice moment post-evaluare initiala la pacientii cu valori initiale ale QTcF mai mic de 500 msec) a fost mai putin frecventa (0,1% pana la 1%), fara diferente semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, ca si in cazul altor antipsihotice, este necesara prudenta cand olanzapina se prescrie in asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, in special la pacientii varstnici, la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism: Asocierea temporala dintre tratamentul cu olanzapina si tromboembolismul venos s-a raportat foarte rar (mai putin de 0,01%). Nu s-a stabilit o relatie cauzala intre aparitia tromboembolismului venos si tratamentul cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece pacientii cu schizofrenie prezinta adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toti factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacientilor, trebuie identificati si trebuie luate masurile preventive necesare.

Activitatea generala asupra SNC: Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesara prudenta atunci cand aceasta se administreaza in asociere cu alte medicamente cu actiune centrala si cu alcoolul etilic. Deoarece prezinta antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate sa actioneze antagonist fata de efectele agonistilor dopaminergici directi si indirecti.

Convulsii: Olanzapina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente convulsive sau la cei expusi unor factori care pot sa scada pragul convulsivant. La pacientii tratati cu olanzapina s-a raportat rareori aparitia convulsiilor. In majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardiva: In studiile comparative cu durata de un an sau mai putin, olanzapina s-a asociat cu o frecventa mai mica, semnificativa statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardiva creste odata cu expunerea pe termen lung si, in consecinta, daca la un pacient tratat cu olanzapina apar semne sau simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua in timp sau apar chiar dupa intreruperea tratamentului.

Hipotensiune arteriala posturala: In studiile clinice cu olanzapina la pacientii varstnici s-a observat rareori hipotensiune arteriala posturala. Ca in cazul altor antipsihotice, se recomanda determinarea periodica a tensiunii arteriale la pacientii in varsta peste 65 ani.

Utilizarea la copii si adolescenti sub 18 ani :Olanzapina nu este indicata pentru a fi utilizata in tratamentul copiilor si adolescentilor. Studii efectuate la pacienti in varsta de 13-17 ani au evidentiat diverse reactii adverse, incluzand crestere in greutate, modificari ale parametrilor metabolici si cresteri ale nivelurilor prolactinei. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente si ca urmare acestea raman necunoscute (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Lactoza: Olanzapina Arena contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Soia: Olanzapina Arena contine soia. Daca sunteti alergic la soia, nu utilizati acest medicament.
 
Interactiuni

• Studiile privind interactiunile s-au efectuat doar la adulti.
• Interactiuni potentiale care afecteaza olanzapina
• Deoarece olanzapina este metabolizata de catre CYP1A2, substantele care pot induce sau inhiba specific aceasta izoenzima pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inductia CYP1A2 : Metabolizarea olanzapinei poate fi indusa de fumat si de carbamazepina, ceea ce poate reduce concentratiile olanzapinei. S-a observat numai cresterea usoara pana la moderata a clearance-ului olanzapinei. Consecintele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, se poate lua in considerare cresterea dozei de olanzapina (vezi pct. 4.2).

Inhibitia CYP1A2: S-a evidentiat ca fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhiba semnificativ metabolizarea olanzapinei. Cresterea medie a Cmax a olanzapinei dupa fluvoxamina a fost de 54% la femeile nefumatoare si de 77% la barbatii fumatori. Cresterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacientii care folosesc fluvoxamina sau orice alti inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica de olanzapina. Trebuie avuta in vedere scaderea dozei de olanzapina daca se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilitatii: Carbunele activat reduce biodisponibilitatea dupa administrarea orala a olanzapinei cu 50 pana la 60% si trebuie administrat cu cel putin 2 ore inainte sau dupa olanzapina.

S-a constatat ca fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afecteaza semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potentialul ca olanzapina sa afecteze alte medicamente

• Olanzapina poate antagoniza efectele agonistilor directi sau indirecti ai dopaminei.
• Olanzapina nu inhiba in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se asteapta o interactiune speciala, fapt verificat prin studiile in vivo, in care nu s-a constatat inhibarea metabolizarii urmatoarelor substante active: antidepresive triciclice (reprezentand in special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 si 2C19).
• Olanzapina nu a prezentat interactiuni atunci cand a fost asociata cu litiu sau biperiden.
• Monitorizarea terapeutica a concentratiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustari a dozei de valproat dupa introducerea concomitenta a olanzapinei.

Activitatea generala a SNC

• Este necesara prudenta la pacientii care consuma bauturi alcoolice sau sunt in tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
• Utilizarea concomitenta a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienti boala Parkinson si dementa nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc: Este necesara prudenta daca olanzapina se administreaza concomitent cu medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
 
Sarcina

• Nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie sa li se recomande sa-si anunte medicul daca devin gravide sau intentioneaza sa devina gravide in timpul tratamentului cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece experienta la om este limitata, olanzapina nu trebuie folosita in timpul sarcinii decat daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat.
• S-au primit foarte rar raportari spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie si somnolenta, la sugari nascuti din mame care au utilizat olanzapina in cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcina. Intr-un studiu la femei sanatoase care alaptau, olanzapina s-a excretat in lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentratia de echilibru a fost estimata la 1,8% din doza de olanzapina de la mama (mg/kg). Pacientelor trebuie sa li se recomande sa nu alapteze in timpul tratamentului cu olanzapina.

 
Condus auto: Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenta si ameteala, pacientii trebuie avertizati in legatura cu operarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.
 
Reactii adverse:

Adulti:

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la mai mult sau egal cu 1% dintre pacienti) in studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenta, cresterea in greutate, eozinofilia, cresterea nivelurilor prolactinei, colesterolului, glucozei si trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, cresterea apetitului alimentar, ameteala, akatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea ortostatica, efectele anticolinergice, cresterile tranzitorii asimptomatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), eruptiile cutanate, astenia, oboseala si edemele.

Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse si investigatiile de laborator observate in timpul studiilor clinice precum si in urma raportarilor spontane. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor listate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mare sau egal 10%), frecvente (mai mare sau egal 1% si mai mic 10%), mai putin frecvente (mai mare sau egal 0,1% si mai mic 1%), rare (mai mare sau egal 0,01 si mai mic 0,1%), foarte rare (mai mic 0,01%), frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele existente).

1. Cresterea semnificativa in greutate a fost observata indiferent de valorile initiale ale Indicilor de masa corporala (IMC). In urma tratamentului pe termen scurt (durata mediana de 47 zile), cresterea ponderala ≥ 7% fata de masa corporala initiala a fost foarte frecventa (22,2%), cresterea ponderala ≥ 15% a fost frecventa (4,2%) iar cresterea ponderala ≥ 25% a fost mai putin frecventa (0,8%). La pacientii cu expunere indelungata (cel putin 48 saptamani), cresterile in greutate ≥ 7%, ≥ 15% si ≥ 25% fata de masa corporala initiala au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% si respectiv 12,3%).
2. Cresterile medii ale valorilor lipidelor in conditii de repaus alimentar (colesterol total, LDL-colesterol si trigliceride) au fost mai mari la pacientii care nu au prezentat modificari initiale ale lipidelor.
3. Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale colesterolului in conditii de repaus alimentar de la valori limita (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.
4. Observata pentru valori initiale normale ale glicemiei in conditii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificarile glicemiei initiale in conditii de repaus alimentar de la valori limita (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.
5. Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificarile valorilor initiale in conditii de repaus alimentar ale trigliceridelor de la valori limita (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.
6. In studiile clinice, incidenta Parkinsonismului si a distoniei la pacientii tratati cu olanzapina a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferita fata de placebo. Pacientii tratati cu olanzapina au prezentat o incidenta mai mica a Parkinsonismului, acatiziei si distoniei, comparativ cu cei tratati cu doze progresive de haloperidol. In absenta unor informatii detaliate privind antecedentele individuale preexistente de tulburari motorii extrapiramidale acute si tardive, in prezent nu se poate concluziona ca olanzapina produce mai putin diskinezie tardiva si/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.
7. Simptome acute cum sunt transpiratia, insomnia, tremorul, anxietatea, greata si varsaturile au fost raportate cand tratamentul cu olanzapina s-a intrerupt brusc.
8. In studii clinice cu durata de pana la 12 saptamani, concentratiile plasmatice ale prolactinei au depasit limita superioara a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacientii tratati cu olanzapina, care aveau valori initiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienti, cresterile au fost in general usoare si au ramas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.
9. Eveniment advers identificat in studiile clinice din Olanzapine Integrated Database.
10. Asa cum a fost evaluat prin masurarea valorilor in studiile clinice din Olanzapine Integrated Database.
11. Eveniment advers identificat din raportarile spontane dupa punerea pe piata a olanzapinei, cu frecventa determinata utilizand Olanzapine Integrated Database.
12. Eveniment advers identificat din raportarile spontane dupa punerea pe piata a olanzapinei, cu frecventa estimata la limita superioara a 95% interval de incredere utilizand Olanzapine Integrated Database.

Expunere indelungata (cel putin 48 saptamani)

Proportia pacientilor care au inregistrat modificari nedorite, semnificative clinic ale cresterii in greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacientii adulti care au incheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de crestere a valorilor medii ale glicemiei s-a incetinit dupa aproximativ 6 luni.

Informatii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienti

In studiile clinice la pacienti varstnici cu dementa, tratamentul cu olanzapina comparativ cu placebo

s-a asociat cu o incidenta crescuta a deceselor si a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi si pct. 4.4). Reactiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienti au fost tulburarile de mers si caderile. Frecvent s-au observat pneumonie, cresterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinatii vizuale si incontinenta urinara.

In studiile clinice la pacientii cu psihoza indusa medicamentos (agonist dopaminergic) asociata cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent si mai frecvent decat dupa administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor.

Intr-un studiu clinic la pacienti cu manie bipolara, terapia asociata cu valproat si olanzapina a dus la o incidenta de 4,1% a neutropeniei; un factor potential care a contribuit la aceasta este concentratia plasmatica crescuta a valproatului. Olanzapina administrata cu litiu sau valproat a dus la cresterea frecventei (mai mult de 10%) tremorului, xerostomiei, cresterii apetitului alimentar si cresterii in greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent (1% pana la 10%) tulburari de vorbire. In timpul tratamentului cu olanzapina in asociere cu litiu sau divalproex, in faza tratamentului acut (pana la 6 saptamani) la 17,4% dintre pacienti s-a produs o crestere de mai mult sau egal cu 7% a greutatii corporale fata de valoarea initiala.

Tratamentul indelungat cu olanzapina (pana la 12 luni) pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare bipolara s-a asociat la 39,9% dintre pacienti cu o crestere de mai mult sau egal cu 7% a greutatii corporale fata de momentul initierii tratamentului.

Copii si adolescenti

Olanzapina nu este indicata pentru tratamentul copiilor si adolescentilor sub 18 ani. Chiar daca nu s-au efectuat studii clinice menite sa compare adolescentii cu adultii, informatiile din studiile clinice la adolescenti au fost comparate cu cele la populatia adulta.

Urmatorul tabel sumarizeaza reactiile adverse raportate cu o frecventa mai mare la pacientii adolescenti (varsta 13-17 ani) fata de cei adulti sau reactii adverse identificate doar in cadrul studiilor la pacienti adolescenti. Cresterea in greutate semnificativa din punct de vedere clinic pare sa apara mai frecvent in randul adolescentilor fata de adultii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea cresterii in greutate si proportia pacientilor adolescenti care au avut cresteri in greutate semnificative clinic au fost mai mari in cazul expunerii indelungate (cel putin 24 saptamani) decat in cazul expunerilor de scurta durata.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor listate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 10%), frecvente (mai mult sau egal cu 1% si mai putin de 10%).

Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: Crestere in greutate9 , cresterea concentratiei trigliceridelor10, apetit alimentar crescut.

Frecvente: Valori crescute ale colesterolului11.

Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Sedare (incluzand hipersomnie, letargie, sedare, somnolenta).

Tulburari gastro-intestinale Frecvente: Xerostomie. Tulburari hepatobiliare
Foarte frecvente: Cresteri ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).

Investigatii diagnostice

• Foarte frecvente: Scaderea bilirubinei totale, cresterea GGT, niveluri plasmatice crescute ale prolactinei12.
• In urma tratamentului pe termen scurt (durata mediana 22 zile), cresterea in greutate mai mult sau egal cu 7% fata de masa corporala initiala a fost foarte frecventa (40,6%), cresterea mai mult de 15% fata de masa corporala initiala a fost frecventa (7,1%), iar cresterea mai mult sau egal cu 25% a fost frecventa (2,5%). In cazul expunerii indelungate (cel putin 24 saptamani), 89,4% dintre pacienti au castigat in greutate mai mult sau egal cu 7%, 55,3% au castigat mai mult sau egal cu 15% si 29,1% au castigat in greutate mai mult sau egal cu 25% fata de masa corporala initiala.
• Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 1,016 mmol/l) care au atins valori crescute (mai mult sau egal cu 1,467 mmol/l) si modificarile valorilor initiale ale trigliceridelor de la valori limita (mai mult sau egal cu 1,016 mmol/l - mai putin de 1,467 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (mai mult sau egal 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.
• Observata frecvent pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 4,39 mmol/l) care au atins valori crescute (mai mult sau egal 5,17 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale colesterolului de la valori limita (mai mult sau egal cu 4,39 mmol/l - mai putin de 5,17 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (mai mult sau egal cu 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.
• Concentratii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacientii adolescenti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

• Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

Semne si simptome

• Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenta mai mare de 10%) includ tahicardie, agitatie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale si pierderea constientei, de la sedare pana la coma.
• Alte manifestari semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, coma, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiratie traheobronsica, hipertensiune sau hipotensiune arteriala, aritmii cardiace (mai putin de 2% din cazurile de supradozaj) si stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale in urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat si supravietuirea dupa un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapina administrata oral.

Tratamentul supradozajului

• Nu exista un antidot specific pentru olanzapina. Nu se recomanda provocarea de varsaturi. Pot fi indicate masurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spalaturi gastrice, administrarea de carbune activat). S-a demonstrat ca administrarea concomitenta a carbunelui activat reduce biodisponibilitatea orala a olanzapinei cu 50-60%.
• Trebuie instituit tratament simptomatic si monitorizarea functiilor vitale in functie de starea clinica, incluzand tratamentul hipotensiunii arteriale si a colapsului circulator si sustinerea functiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalina, dopamina sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arteriala. Este necesara monitorizare cardiovasculara, pentru evidentierea unor posibile aritmii. Supravegherea si monitorizarea medicala stricta trebuie continuate pana cand pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

• Grupa farmacoterapeutica: diazepine, oxazepine si tiazepine, cod ATC: N05AH03.
• Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal si stabilizator de dispozitie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.
• In studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate fata de unii receptori (Ki mai putin de 100 nM) pentru serotonina 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamina D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici m1-m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapina la animale au evidentiat ca aceasta prezinta antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic si colinergic, in concordanta cu profilul legarii de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decat pentru cei dopaminergici D2 si, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decat pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat ca olanzapina reduce selectiv descarcarile neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), avand, in acelasi timp, actiune slaba asupra cailor striatale (A9) implicate in functia motorie. Olanzapina a redus raspunsul de evitare conditionata, test elocvent pentru activitatea antipsihotica, la doze mai mici decat cele care produc catalepsie, efect care indica reactii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determina un raspuns crescut intr-un test „anxiolitic”.
• Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sanatosi au evidentiat, pentru o doza orala unica (10 mg) de olanzapina, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decat a celor dopaminici D2. In plus, un studiu de imagistica SPECT la pacienti cu schizofrenie a evidentiat ca pacientii care prezinta raspuns la olanzapina au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decat cei care prezinta raspuns la anumite alte antipsihotice si la risperidona, dar comparabil cu cei care au raspuns la clozapina.
• In amandoua din cele doua studii controlate cu placebo, precum si in doua din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienti cu schizofrenie, care au prezentat atat simptome pozitive cat si negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorari superioare semnificative statistic, atat pentru simptomele negative, cat si pentru cele pozitive.
• Intr-un studiu comparativ, multinational, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienti cu schizofrenie, tulburare shizoafectiva si tulburari asociate avand diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazala a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiza secundara prospectiva a modificarii scorului dispozitiei de la momentul initierii tratamentului pana la incetarea acestuia a demonstrat ca imbunatatirea acestui scor (p=0,001) este semnificativa statistic in grupul tratat cu olanzapina (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).
• La pacientii cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo si comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale dupa 3 saptamani. Olanzapina a demonstrat si eficacitate comparabila cu haloperidolul in ceea ce priveste proportia pacientilor cu remisiune simptomatica a maniei si depresiei la 6 si 12 saptamani. Intr-un studiu de asociere terapeutica la pacienti tratati cu litiu sau valproat timp de minim 2 saptamani, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, dupa 6 saptamani, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decat in cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
• Intr-un studiu de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienti aflati in remisiune dupa tratament cu olanzapina si care au fost apoi randomizati cu olanzapina sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativa statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenta tulburarii bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo in ceea ce priveste prevenirea recurentelor episoadelor maniacale sau depresive.
• Intr-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale la pacienti aflati in remisie dupa tratament cu olanzapina in asociere cu litiu si care au fost apoi randomizati cu olanzapina sau litiu in monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate fata de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenta tulburarii bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
• Intr-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienti cu episoade maniacale sau mixte stabilizati cu olanzapina si un stabilizator de dispozitie (litiu sau valproat), asocierea de lunga durata dintre olanzapina si litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioara monoterapiei cu litiu sau valproat in intarzierea recurentei tulburarii bipolare, definita conform criteriilor diagnostice.

Populatie pediatrica

• Experienta la adolescenti (varsta intre 13 si 17 ani) este limitata la date de eficacitate pe termen scurt in tratamentul schizofreniei (6 saptamani) si al maniei ascociate tulburarii bipolare I (3 saptamani), ce au inclus mai putin de 200 adolescenti. Olanzapina a fost utilizata intr-un interval de dozare flexibil incepand de la 2,5 si ajungand pana la 20 mg.zi. In timpul tratamentului cu olanzapina, adolescentii au crescut semnificativ mai mult in greutate fata de adulti. Magnitudinea modificarilor nivelurilor colesterolului total à jeun, a colesterolului LDL, trigliceridelor si prolactinei (vezi pct. 4.4 si 4.8) a fost ami mare la adolescenti decat la adulti. Nu exista informatii referitoare la mentinerea efectului si datele referitoare la siguranta in administrare pe termen indelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Proprietati farmacocinetice

• Olanzapina se absoarbe bine dupa administrare orala, atingand concentratia plasmatica maxima dupa 5-8 ore. Absorbtia nu este influentata de alimente. Biodisponibilitatea orala absoluta in comparatie cu administrarea intravenoasa nu a fost determinata.
• Olanzapina se metabolizeaza in ficat, prin conjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traverseaza bariera hemato-encefalica. Enzimele citocromului P450-CYP1A2 si P450-CYP2D6 contribuie la formarea metabolitilor N-demetil si 2-hidroximetil care, in studii la animale, au prezentat activitate farmacologica in vivo semnificativ mai mica decat olanzapina. Responsabila de efectele farmacologice este in principal olanzapina netransformata. La voluntari sanatosi, dupa administrare orala, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al olanzapinei a variat in functie de varsta si sex.
• La varstnici (65 ani si peste) sanatosi comparativ cu subiectii mai tineri, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/ora comparativ cu 18,2 l/ora). Variabilitatea farmacocinetica observata la varstnici se incadreaza in domeniul de variatie pentru subiectii mai tineri. La 44 pacienti cu schizofrenie cu varsta mai mult de 65 ani, dozele intre 5 si 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.
• La subiectii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) si clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/ora comparativ cu 27,3 l/ora). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranta comparabil la femei (n=467) si la barbati (n=869).
• La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai putin de 10 ml/min) comparativ cu subiectii sanatosi, nu au existat diferente semnificative privind timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/ora comparativ cu 25,0 l/ora). Intr-un studiu de echilibru al maselor (aport/excretie) s-a evidentiat ca aproximativ 57% din olanzapina marcata radioactiv s-a regasit in urina, in principal ca metaboliti.
• La subiecti fumatori cu insuficienta hepatica usoara, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare (39,3 ore) a fost prelungit si clearance-ul (18,0 l/ora) a fost redus comparativ cu subiectii sanatosi nefumatori (48,8 ore, respectiv 14,1 l/ora).
• La subiectii nefumatori, comparativ cu cei fumatori (barbati si femei), timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) si clearance-ul a fost redus (18,6 l/ora comparativ cu 27,7 l/ora).
• Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiectii varstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu barbati si la nefumatori comparativ cu fumatori. Cu toate acestea, importanta impactului varstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului si timpului de injumatatire plasmatica este mic in comparatie cu variabilitatea interindividuala generala.
• Intr-un studiu la subiecti caucazieni, japonezi si chinezi, nu au existat diferente ale parametrilor farmacocinetici intre cele trei populatii.
• Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% in intervalul concentratiilor cuprinse intre aproximativ 7 ng/ml si aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leaga predominant de albumina si de α1-glicoproteina acida.

Populatie pediatrica

• Adolescenti (varsta intre 13 si 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similara la adolescenti si adulti. In studiile clinice, expunerea medie la olanzapina a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenti. Diferentele demografice dintre adolescenti si adulti includ o greutate corporala medie mai mica si faptul ca mai putini adolescenti erau fumatori. Este posibil ca asemenea factori sa contribuie la o expunere medie mai mare observata in randul adolescentilor.

Date preclinice de siguranta

• Toxicitate acuta (dupa doza unica)
• Semnele de toxicitate orala la rozatoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenta mare: hipoactivitate, coma, tremor, convulsii clonice, salivatie si pierdere in greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (soarece) si de 175 mg/kg (sobolan). Cainii au tolerat doze orale unice de pana la 100 mg/kg fara mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecventa cardiaca crescuta, respiratie dificila, mioza si anorexie. La maimute, doze orale unice de pana la 100 mg/kg au provocat o stare de prostratie si, la doze mai mari, semiconstienta.

Toxicitate dupa doze repetate

• In studii cu durata de pana la 3 luni la soarece si de pana la 1 an la sobolan si caine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice si tulburari hematologice periferice. Ca efect al deprimarii SNC se dezvolta toleranta. La doze mari, parametrii de crestere au fost scazuti. La sobolan, efectele reversibile concordante cu cresterea prolactinei au inclus reducerea greutatii ovarelor si a uterului si modificari morfologice ale epiteliului vaginal si glandei mamare.
• Toxicitate hematologica: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzand reduceri dependente de doza ale numarului leucocitelor circulante la soarece si reduceri nespecifice ale numarului leucocitelor circulante la sobolan; cu toate acestea, nu s-au evidentiat fenomene de citotoxicitate la nivelul maduvei hematopoietice. La cativa caini tratati cu 8 sau 10 mg/kg si zi (expunere totala la olanzapina [ASC] de 12-15 ori mai mare decat pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La cainii cu citopenie nu au existat reactii adverse asupra celulelor progenitoare si proliferante din maduva osoasa.

Toxicitate asupra reproducerii

• Olanzapina nu are efecte teratogene. La sobolani masculi sedarea a afectat performanta functiei de reproducere. Perioada fertila a fost afectata la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decat doza maxima la om), iar parametrii de reproducere au fost influentati la sobolanii carora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maxima la om). La puii femelelor de sobolan tratati cu olanzapina s-au observat intarzieri ale dezvoltarii fetale si reduceri tranzitorii ale activitatii puilor.

Mutagenitate: Olanzapina nu a prezentat potential mutagen sau clastogen in intreaga gama de teste standard, care au inclus teste de mutatii bacteriene si teste in vitro si in vivo la mamifere.

Carcinogenitate: Pe baza rezultatelor studiilor la soarece si sobolan, s-a concluzionat ca olanzapina nu este carcinogena.

Forma de prezentare: 28 comprimate.