Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Inovum este indicat la pacientii adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu olmesartan medoxomil sau amlodipina, administrate in monoterapie (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1).
Dozaj
Doze
Adulti
Doza recomandata de Inovum este de 1 comprimat pe zi.
Inovum 20 mg/5 mg se administreaza la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipina 5 mg, administrate in monoterapie.
Inovum 40 mg/5 mg se administreaza la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Inovum 20 mg/5 mg.
Inovum 40 mg/10 mg se administreaza la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Inovum 40 mg/5 mg.
Se recomanda o stabilire treptata a dozelor componentelor individuale, inainte de trecerea la combinatia in doza fixa. In cazul in care este adecvat clinic, poate fi luata in considerare trecerea directa de la monoterapie la combinatia in doza fixa.
Pentru a facilita administrarea, pacientii tratati cu olmesartan medoxomil si amlodipina, sub forma de comprimate separate, pot fi trecuti la comprimatele de Inovum care contin aceleasi doze ale componentelor.
Inovum poate fi luat cu sau fara alimente.
Varstnici (cu varsta de 65 de ani sau peste)
In general, la persoanele varstnice nu este necesara ajustarea dozei recomandate, dar cresterea dozei trebuie realizata cu precautie (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Daca in cursul stabilirii treptate a dozelor este necesara administrarea dozei maxime zilnice de 40 mg olmesartan medoxomil, tensiunea arteriala trebuie monitorizata strict.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min), conform experientei limitate de administrare de doze mari la acest grup de pacienti, doza maxima de olmesartan medoxomil este de 20 mg olmesartan medoxomil o data pe zi.
Utilizarea de Inovum la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 20 ml/min) nu este recomandata (vezi pct. 4.4, 5.2).
La pacientii cu insuficienta renala moderata se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei.
Insuficienta hepatica
Inovum trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2).
La pacientii cu insuficienta hepatica moderata se recomanda o doza initiala de 10 mg olmesartan medoxomil zilnic iar doza maxima nu trebuie sa depaseasca 20 mg o data pe zi. La pacientii cu insuficienta hepatica care sunt tratati cu diuretice si/sau alte medicamente antihipertensive, se recomanda monitorizarea stricta a tensiunii arteriale si a functiei renale. Nu exista experienta cu privire la utilizarea olmesartan medoxomil la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Similar tuturor antagonistilor de calciu, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacientii cu afectiuni hepatice si nu s-a stabilit schema terapeutica. Ca urmare, Inovum trebuie administrat cu precautie la acesti pacienti. Nu a fost studiata farmacocinetica amlodipinei la pacientii cu insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu cea mai mica doza, care ulterior poate fi crescuta lent.
Utilizarea Inovum la pacientii cu insuficienta hepatica severa este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Inovum la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie inghitit cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu, un pahar cu apa).
Comprimatul nu trebuie mestecat si trebuie administrat la aceeasi ora, in fiecare zi.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, la derivatii de dihidropiridina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6). Insuficienta hepatica severa si obstructie biliara (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitenta a Inovum cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai putin de 60 ml/min si 1,73 m2 ) (vezi pct.4.5 si 5.1).
Din cauza componentei amlodipina, Inovum este, de asemenea, contraindicat la pacientii cu:
hipotensiune arteriala severa
soc (inclusiv soc cardiogen)
obstructia tractului de ejectie al ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica de grad mare)
insuficienta cardiaca instabila hemodinamic dupa infarct miocardic acut
Atentionari
Pacienti cu hipovolemie sau depletie de sodiu
La pacientii cu depletie volumica si/sau de sodiu, determinata de tratament diuretic intensiv, regim alimentar cu restrictie de sare, diaree sau varsaturi, in special dupa administrarea primei doze, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica. Se recomanda corectarea acestui status inainte de administrarea de Inovum sau monitorizarea clinica stricta la initierea tratamentului.
Alte afectiuni care determina stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron
La pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (adica pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boli renale subiacente, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care actioneaza asupra acestui sistem, cum sunt antagonistii receptorilor de angiotensina II, a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienta renala acuta.
Hipertensiune renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si de insuficienta renala, in cazul in care pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic functional sunt tratati cu medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron.
Insuficienta renala si transplant renal
Cand se utilizeaza Inovum la pacienti cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei. Utilizarea Inovum nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 20 ml/min) (vezi pct. 4.2, 5.2). Nu
exista experienta cu privire la administrarea de Inovum la pacientii cu transplant renal recent sau la pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal (adica clearance-ul creatininei mai putin de 12 ml/min).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA):
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskiren (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Insuficienta hepatica
Expunerea la amlodipina si olmesartan medoxomil este crescuta la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2). Trebuie luate masuri de precautie in cazul in care se administreaza Inovum la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie sa depaseasca 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacientii cu insuficienta hepatica, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat utilizand doze incepand de la partea inferioara a intervalului de doze si se recomanda prudenta, atat la initierea tratamentului, cat si la cresterea dozelor. Utilizarea Inovum la pacientii cu insuficienta hepatica severa este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie
Similar altor antagonisti ai angiotensinei II si inhibitori ai ECA, in timpul tratamentului, in special in cazul prezentei insuficientei renale si/sau insuficientei cardiace (vezi pct. 4.5), poate sa apara hiperkaliemie. La pacientii cu risc este recomandata monitorizarea stricta a concentratiilor plasmatice ale potasiu.
Utilizarea concomitenta de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inlocuitori de sare care contin potasiu sau de alte medicamente care pot determina cresterea concentratiilor plasmatice ale potasiului (heparina, etc.) trebuie efectuata cu precautie si cu monitorizarea frecventa a concentratiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu
Similar altor antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitenta de Inovum cu litiu nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Stenoz de valva aortica sau mitrala; cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Din cauza componentei amlodipina din Inovum, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicata precautie speciala la pacientii diagnosticati cu stenoza aortica sau mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Hiperaldosteronism primar
In general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Ca urmare, utilizarea Inovum nu este recomandata la acesti pacienti.
Insuficienta cardiaca
La persoanele cu predispozitie, ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, pot fi anticipate modificari ale functiei renale. La pacientii cu insuficienta cardiaca severa, a caror functie renala poate fi dependenta de sistemul renina-angiotensina-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) si cu antagonisti ai receptorilor de angiotensina a fost asociat cu oligurie si/sau azotemie progresiva si (rar) cu insuficienta renala acuta si/sau deces.
Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. Intr-un studiu controlat cu placebo, de lunga durata cu amlodipina, efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasa III-IV NYHA) incidenta raportata a edemului pulmonar, a fost mai mare in grupul tratat cu amlodipina comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct.5.1).
Blocantele canalelor de calciu, cum este amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca, deoarece acestea pot creste riscul unor viitoare evenimente cardiovasculare si mortalitatii.
Enteropatia de tip sprue:
In cazuri foarte rare, diareea severa, cronica cu pierdere substantiala in greutate a fost raportata la pacientii tratati cu olmesartan cateva luni pana la ani de la initierea tratamentului, posibil cauzata de o reactie de hipersensibilitate intarziata, localizata. Biopsiile intestinale la acesti pacienti au demonstrat de multe ori atrofie a vilozitatilor. Daca un pacient dezvolta aceste simptome in timpul tratamentului cu olmesartan, si in absenta altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie intrerupt imediat si nu trebuie repornit. Daca diareea nu se amelioreaza in timpul saptamanii de dupa intreruperea tratamentului, trebuie luat in considerare consultul de specialitate (de exemplu, un gastroenterolog).
Diferente etnice
Similar tuturor celorlalti antagonisti ai angiotensinei II, efectul de scadere a tensiunii arteriale al Inovum poate fi ceva mai mic la pacientii apartinand rasei negre comparativ cu pacientii apartinand celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a statusului hiporeninemic in cadrul populatiei hipertensive apartinand rasei negre.
Varstnici
Cresterea dozei la varstnici trebuie facuta cu grija (vezi pct. 5.2).
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Doar in cazul in care este considerata esentiala continuarea tratamentului cu antagonisti ai angiotensinei II, pacientele care au planificat o sarcina trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al carui profil de siguranta pentru utilizarea in timpul sarcinii este stabilit. Cand este diagnosticata sarcina, tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II trebuie intrerupt imediat, si, daca este adecvat, trebuie initiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Alte atentionari
Similar oricarui medicament antihipertensiv, la pacientii cu afectiune cardiaca ischemica sau cu afectiune ischemica cerebrovasculara, scaderea marcata a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat filmat, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Interactiuni potentiale legate de combinatia in doza fixa Inovum:
Trebuie luate in calcul in cazul administrarii concomitente cu:
Alte medicamente antihipertensive:
Efectul de scadere a tensiunii arteriale al Inovum poate fi crescut prin administrarea concomitenta cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu alfa blocante, diuretice).
Interactiuni potentiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Inovum: Nu este recomandata administrarea concomitenta cu:
Inhibitori ECA, blocanti ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren:
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskiren, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Medicamente care influenteaza concentratia plasmatica a potasiului
Administrarea concomitenta cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, inlocuitori de sare care contin potasiu sau cu alte medicamente care determina cresterea concentratiei plasmatice a potasiului (de exemplu heparina, inhibitori ai ECA) poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Daca trebuie prescrise concomitent cu Inovum medicamente care influenteaza concentratia plasmatica a potasiului, este recomandata monitorizarea concentratiei plasmatice a potasiului.
Litiu
In cursul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si, rar, cu antagonisti de angiotensina II, au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiei plasmatice a litiului si ale toxicitatii litiului. Ca urmare, nu este recomandata administrarea concomitenta a Inovum cu litiu (vezi pct. 4.4). Daca se dovedeste necesara administrarea concomitenta a Inovum cu litiu, este recomandata monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice a litiului.
Administrare concomitenta care necesita precautie
Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS), incluzand inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g pe zi) si AINS neselective:
In cazul administrarii simultane de antagonisti ai angiotensinei II cu AINS, poate sa apara atenuarea efectului antihipertensiv. In plus, administrarea concomitenta de antagonisti ai angiotensinei II cu AINS poate determina cresterea riscului de afectare a functiei renale si poate duce la o crestere a concentratiei plasmatice a potasiului. Ca urmare, este recomandata monitorizarea functiei renale la initierea unui astfel de tratament concomitent, precum si hidratarea corespunzatoare a pacientului.
Colesevelam, chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitenta a clorhidratului de colesevelam, un medicament care se ataseaza de acizii biliari, reduce expunerea sistemica si concentratia plasmatica maxima de olmesartan si reduce t1/2 .
Administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore inainte de clorhidratul de colesevelam scade efectul interactiunii cu alte medicamente. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore inainte de doza de clorhidrat de colesevelam trebuie sa fie luata in considerare (vezi pct. 5.2).
Informatii suplimentare
Dupa tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu si magneziu), s-a observat o scadere usoara a biodisponibilitatii olmesartan.
Olmesartan medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta a olmesartan medoxomil cu pravastatina nu a avut efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente.
In vitro, olmesartan nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4 si nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra activitatii citocromului P450 la sobolan. Nu sunt de asteptat interactiuni clinic semnificative intre olmesartan si medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450 enumerate mai sus.
Interactiuni potentiale legate de componenta amlodipina din Inovum: Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Administrarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderati (inihibitori de proteaza, antifungice cu structura azolica, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina cresterea semnificativa a expunerii la amlodipina Semnificatia clinica a acestor variatii PK poate fi mai pronuntata la varstnici. Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor si poate fi necesara ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4
Concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia in eventualitatea administrarii concomitente a inductorilor cunoscuti CYP3A4. Drept urmare, este necesara monitorizarea tensiunii arteriale si avuta in vedere reglarea dozei, atat in timpul, cat si dupa administrarea concomitenta de medicamente, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).
Nu se recomanda administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienti poate fi crescuta biodisponibilitatea, determinand cresterea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (solutie perfuzabila): la animale s-a observat fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular cu hiperkaliemie, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda ca administrarea concomitenta de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, sa fie evitata la pacientii susceptibili la hipertermie maligna si in managementul hipertermiei maligne.
Efectele amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul de scadere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenteaza efectul de scadere a tensiunii arteriale al altor medicamente antihipertensive.
In studii clinice de interactiune, amlodipina nu influenteaza farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
Simvastatina: administrarea concomitenta de doze multiple de 10 mg de amlodipina cu 80 mg simvastatina a dus la o crestere de 77% a expunerii la simvastatina, comparativ cu simvastatina in monoterapie. La pacientii tratati cu amlodipina, trebuie limitat doza de simvastatina la 20 mg pe zi.
Tacrolimus: Exista un risc de crestere a concentratiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitenta cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor serice de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.
Mecanismul tinta al inhibitorilor rapamicinei (mTOR): inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus si everolimus sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. La administrarea in asociere cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creste expunerea inhibitorilor mTOR.
Ciclosporina: Intr-un studiu prospectiv efectuat la pacienti cu transplant renal, a fost observata o crestere medie de 40% a concentratiilor minime de ciclosporina atunci cand este utilizata concomitent cu amlodipina. Administrarea concomitenta a Inovum cu ciclosporina poate creste expunerea la ciclosporina. Trebuie luata in considerare monitorizarea concentratiei minime de ciclosporina, in timpul administrarii concomitente cu amlodipina si reducerea dozei de ciclosporina daca este necesar.
Sarcina
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu exista date cu privire la utilizarea Inovum la gravide. La animale, nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra functiei de reproducere cu Inovum.
Olmesartan medoxomil (substanta activa din Inovum)
Utilizarea antagonistilor angiotensinei II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagonistilor angiotensinei II este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu toate ca nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii de antagonisti de angiotensina II, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. In cazul in care continuarea tratamentului cu antagonisti de angiotensina II nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu antagonisti de angiotensina II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu antagonisti de angiotensina II in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la antagonisti de angiotensina II a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou nascutii si sugarii ai caror mame au utilizat antagonisti de angiotensina II trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Amlodipin (substanta activa din Inovum)
Date asupra unui numar limitat de sarcini expuse, nu indica faptul ca amlodipina sau alt antagonist al receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sanatatii fatului. Cu toate acestea, exista riscul unui travaliu prelungit.
In concluzie, Inovum nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina si este contraindicat in cursul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
La sobolani, olmesartan se excreta in lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaste daca olmesartan se excreta in laptele matern.
Amlodipina este excretata in laptele uman. Proportia dozei materne primite de sugar a fost estimata intr-un interval intercuartilic de 3 7 %, cu o valoare maxima de 15%. Nu se cunoaste efectul amlodipinei asupra sugarului. In timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea Inovum si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.
Fertilitatea
Modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului au fost raportate la unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente in ceea ce priveste un potential efect al amlodipinei asupra fertilitatii. Intr-un studiu efectuat la sobolani au fost observate efecte adverse asupra fertilitatii la mascul (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Inovum poate avea o influenta mai mica sau mai mare asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ocazional, la pacientii care urmeaza un tratament antihipertensiv, e posibil sa apara ameteli, cefalee, greata sau oboseala care pot diminua capacitatea de a reactiona.
Se recomanda precautie, in special, la inceputul tratamentului.
Reactii adverse
Inovum:
Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului cu Inovum sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) si ametelile (4,5%).
Reactiile adverse ale Inovum in studii clinice, studii de siguranta post-autorizare si raportare spontana precum si reactiile adverse ale fiecarui component in parte, olmesartan medoxomil si amlodipina, pe baza profilului de siguranta al acestor substante, sunt prezentate in tabelul de mai jos.
Pentru a clasifica aparitia reactiilor adverse s-a folosit urmatoarea terminologie: Foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1 /10)
Frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10)
Mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000)
Foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
In asociere temporala cu administrarea de blocanti ai receptorilor angiotensinei II, au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliza. La pacientii tratati cu amlodipina, au fost raportate cazuri izolate de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome:
Nu exista experienta privind supradozajul cu Inovum. Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arteriala si tahicardia; bradicardia poate fi intalnita daca apare stimulare parasimpatica (vagala). Este de asteptat ca supradozajul cu amlodipina sa duca la vasodilatatie periferica marcata cu hipotensiune arteriala marcata si, posibil, tahicardie reflexa. S-a raportat hipotensiune arteriala sistemica marcata si potential prelungita pana la soc urmat de deces.
Tratament:
Daca ingestia este recenta, poate fi luat in considerare lavajul gastric. La subiectii sanatosi, s-a demonstrat ca administrarea de carbune activat imediat sau pana la 2 ore dupa ingestia de amlodipina reduce substantial absorbtia amlodipinei.
Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic determinata de supradozajul cu Inovum necesita tratament intensiv de sustinere a sistemului cardiovascular, incluzand monitorizarea stricta a functiei cardiace si pulmonare, ridicarea extremitatilor si evaluarea volumului circulator si a debitului urinar. Pentru refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale poate fi util un vasoconstrictor, cu conditia sa nu existe contraindicatii pentru utilizarea sa. Administrarea intravenoasa de gluconat de calciu poate fi benefica pentru a contracara efectele blocarii canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa aduca vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializa al olmesartan.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai angiotensinei II si blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB02.
Mecanism de actiune
Inovum este o combinatie in doza fixa intre un antagonist al receptorului de angiotensina II, olmesartan medoxomil si un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipina. Combinatia dintre aceste substante active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat fiecare componenta in parte.
Eficacitate si siguranta clinica
Inovum
Intr-un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durata de 8 saptamani, efectuat pe 1940 pacienti (71% de tip caucazian si 29% de tip non-caucazian), tratamentul cu fiecare combinatie de doze a Inovum a dus la scaderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice si sistolice, comparativ cu administrarea in monoterapie a fiecarei componente. Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependenta de doza: -24/-14 mmHg (combinatia in doza fixa 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinatia in doza fixa 40 mg/5 mg) si -30/-19 mmHg (combinatia in doza fixa 40 mg/10 mg).
Inovum 40 mg/5 mg a scazut tensiunea arteriala sistolica/diastolica, in clinostatism, cu 2,5/1,7 mmHg in plus fata de Inovum 20 mg/5 mg. In mod similar, Inovum 40 mg/10 mg a scazut tensiunea arteriala sistolica/diastolica in clinostatism, cu inca 4,7/3,5 mmHg fata de Inovum 40 mg/5 mg.
Procentul de pacienti la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (mai putin de 140/90 mmHg la pacientii fara diabet zaharat si mai putin de 130/80 mmHg la pacientii cu diabet zaharat) a fost de 42,5%, 51,0% si 49,1% pentru Inovum 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respectiv 40 mg/10 mg.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv al Inovum a fost, in general, obtinuta in primele 2 saptamani de tratament.
Un al doilea studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adaugarii amlodipinei la tratamentul pacientilor caucazieni a caror tensiune arteriala a fost inadecvat controlata dupa 8 saptamani de administrare a 20 mg olmesartan medoxomil, in monoterapie.
La pacientii care au fost tratati in continuare numai cu 20 mg olmesartan medoxomil, tensiunea arteriala sistolica/diastolica s-a redus cu -10,6/-7,8 mmHg, dupa un tratament cu durata de 8 saptamani. Adaugarea a 5 mg amlodipina, timp de 8 saptamani, a dus la reducerea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).
Procentul de pacienti la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (mai putin de 140/90 mmHg la pacientii fara diabet zaharat si mai putin de 130/80 mmHg la pacientii cu diabet zaharat) a fost de 44,5% pentru pacientii tratati cu combinatia in doza fixa 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la cei tratati numai cu 20 mg olmesartan medoxomil.
Un studiu suplimentar a evaluat adaugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienti caucazieni, a caror tensiune arteriala nu a fost controlata adecvat dupa 8 saptamani de monoterapie cu 5 mg amlodipina. La pacientii care au fost tratati in continuare numai cu 5 mg amlodipina, tensiunea arteriala sistolica/diastolica a fost redusa cu -9,9/-5,7 mmHg, dupa inca 8 saptamani. Adaugarea de 20 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scaderea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu - 15,3/-9,3 mmHg, iar adaugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scadere a tensiunii arteriale cu-16,7/-9,5 mmHg (p mai putin de 0,0001).
Procentul de pacienti la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (mai putin de 140/90 mmHg la pacientii fara diabet zaharat si 130/80 mmHg la pacientii cu diabet zaharat) a fost de 29,9% la grupul care a fost tratat in continuare 5 mg amlodipina, in monoterapie, de 53,5% la grupul tratat cu Inovum 20 mg/5 mg si de 50,5% la grupul tratat cu Inovum 40 mg/5 mg.
Nu sunt disponibile date randomizate la pacientii hipertensivi a caror tensiune arteriala nu este controlata terapeutic, care urmeaza tratament combinat cu Inovum, administrat in doza medie, comparativ cu cei la care se stabilesc treptat dozele de amlodipina sau olmesartan, utilizate in monoterapie, pana la doza maxima.
Cele trei studii efectuate confirma faptul ca efectul de scadere a tensiunii arteriale al Inovum, administrat o data pe zi, s-a mentinut pe toata durata intervalului de 24 ore dintre doze, cu un raport intre valoarea minima si cea maxima pentru raspunsul sistolic si cel diastolic de 71% - 82% si cu eficacitate mentinuta in interaval de 24 de ore, confirmata prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al Inovum a fost similar, indiferent de varsta si sex, si a fost asemanator la pacientii cu si fara diabet zaharat.
In doua studii deschise, nerandomizate, extinse, dupa un an de tratament, s-a demonstrat eficacitatea sustinuta a utilizarii Inovum 40 mg/5 mg, la 49 -67 % dintre pacienti.
Olmesartan medoxomil (substanta activa din Inovum)
Componenta olmesartan medoxomil a Inovum este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensina II de tip 1 (AT1). Olmesartan medoxomil este convertit rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina- angiotensina-aldosteron si are un rol important in fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstrictie, stimularea sintezei si eliberarii aldosteronului, stimulare cardiaca si reabsorbtie renala de sodiu. Olmesartan blocheaza efectul vasoconstrictor si pe cel de stimulare a secretie de aldosteron al angiotensinei II, prin blocarea legarii sale de receptorul AT1, la nivel tisular, incluzand muschii netezi vasculari si glanda suprarenala. Actiunea olmesartan este independenta de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectiva a receptorilor angiotensinei II (AT1) de catre olmesartan determina cresterea concentratiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I si II si la o oarecare scadere a concentratiilor plasmatice ale aldosteronului.
La pacientii cu hipertensiune arteriala, olmesartan medoxomil determina o scadere a tensiunii arteriale, dependenta de doza, de lunga durata. Nu exista nicio dovada de hipotensiune arteriala la administrarea primei doze, de tahifilaxie in timpul tratamentului de lunga durata sau de hipertensiune arteriala de rebound, dupa intreruperea brusca a tratamentului.
Dupa administrarea o data pe zi la pacientii cu hipertensiune arteriala, olmesartan medoxomil determina o scadere eficace si constanta a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze. Administrarea o data pe zi a determinat scaderi similare ale tensiunii arteriale ca si administrarea aceleiasi doze zilnice totale, divizata in doua prize.
In cazul tratamentului continuu, scaderile maxime ale tensiunii arteriale s-au obtinut dupa 8 saptamani de la initierea tratamentului, cu toate ca un procent substantial al efectului de scadere a tensiunii arteriale a fost observat, deja, dupa 2 saptamani de tratament.
Efectul olmesartan medoxomil asupra mortalitatii si morbiditatii nu este inca cunoscut.
Studiul randomizat de prevenire a microalbuminuriei diabetice cu olmeasartan (ROADMAP) pe 4447 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2, normo-albuminurie si cel putin un factor suplimentar de risc cardiovascular a investigat daca tratamentul cu olmesartan ar putea intarzia instalarea microalbuminuriei. In timpul urmaririi pe o durata medie de 3,2 ani, pacientii au primit olmesartan sau placebo, in plus fata de alte medicamente antihipertensive, cu exceptia inhibitorilor ECA sau BRA.
Studiul a demonstrat o reducere semnificativa a riscului, in obiectivul primar, in timpul pana la debutul microalbuminuriei in favoarea olmesartan. Dupa ajustarea diferentelor de TA scaderea acestui risc nu a atins o semnificatie statistica. 8,2% (178 din 2160) din pacientii din grupul olmesartan medoxomil si 9,8% (210 din 2139) in grupul placebo au dezvoltat microalbuminurie.
Pentru obiectivele secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 pacienti (4,3%) cu olmesartan si la 94 pacienti (4,2%), cu placebo. Incidenta mortalitatii de cauza cardiovasculara a fost mai mare cu olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 pacienti (0,7%) fata de 3 pacienti (0,1%)), in ciuda ratelor similare de accident vascular cerebral non-letal (14 pacienti (0,6%) fata de 8 pacienti (0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 pacienti (0,8%) fata de 26 pacienti (1,2%)) si de mortalitate de cauza non-cardiovasculara (11 pacienti (0,5%) fata de 12 pacienti (0,5%)). Mortalitatea generala cu olmesartan a crescut numeric (26 pacienti (1,2%) fata de 15 pacienti (0,7%)), care a fost determinata in principal de catre un numar mai mare de evenimente cardiovasculare letale.
Studiul privind reducerea incidentei de boala renala in stadiul cel mai avansat in nefropatia diabetica (ORIENT) a investigat efectele olmesartan asupra rezultatelor renale si cardiovasculare la 577 pacienti japonezi si chinezi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cunoscuta. In timpul urmaririi medii de 3,1 ani, pacientii au primit olmesartan sau placebo, in plus fata de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.
Obiectivul primar compus (timpul pana la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boala renala in stadiul cel mai avansat, toate cauzele de mortalitate), a avut loc la 116 pacienti din grupul cu olmesartan (41,1%) si 129 pacienti din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). Obiectivul secundar cardiovascular compus a aparut la 40 pacienti tratati cu olmesartan (14,2%) si la 53 pacienti carora li s-a administrat placebo (18,7%). Obiectivul compus cardiovascular a inclus decesul de cauza cardiovasculara la 10 (3,5%) dintre pacientii care au primit olmesartan fata de 3 (1,1%) dintre cei care au primit placebo, mortalitatea generala 19 (6,7%) fata de 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-letal 8 (2,8%) comparativ cu 11 ( 3,9%) si respectiv, infarct miocardic non-letal 3 (1,1%) fata de 7 (2,5%).
Amlodipina (substanta activa din Inovum)
Componenta amlodipina din Inovum este un blocant al canalelor de calciu, care inhiba influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele de tip L, voltaj-dependente de la nivelul inimii si muschilor netezi. Datele experimentale indica faptul ca amlodipina se leaga atat de situsurile de legare dihidropiridinice cat si de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina actioneaza relativ selectiv la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decat asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei provine din efectul relaxant direct asupra muschilor netezi arteriali, care duce la scaderea rezistentei periferice si, astfel, la scaderea tensiunii arteriale.
La pacientii cu hipertensiune arteriala, amlodipina determina o scadere a tensiunii arteriale, dependenta de doza, de lunga durata. Nu exista nicio dovada cu privire la hipotensiune arteriala dupa administrarea primei doze, de tahifilaxie in timpul tratamentului de lunga durata sau de hipertensiune arteriala de rebound, dupa intreruperea brusca a tratamentului.
Dupa administrarea de doze terapeutice la pacientii cu hipertensiune arteriala, amlodipina produce o scadere eficace a tensiunii arteriale in decubit dorsal, in pozitie sezand si in ortostatism. Utilizarea de lunga durata a amlodipinei nu este asociata cu modificari semnificative ale frecventei cardiace si ale concentratiilor plasmatice ale catecolamine. La pacientii cu hipertensiune arteriala, cu functie renala normala, dozele terapeutice de amlodipina reduc rezistenta vasculara renala, cresc rata de filtrare glomerulara si au efect asupra fluxului plasmatic renal, fara modificarea fractiei de filtrare sau proteinurie.
In studii de hemodinamica efectuate la pacientii cu insuficienta cardiaca si in studiile clinice bazate pe teste de exercitiu fizic, efectuate la pacienti cu insuficienta cardiaca clasa II IV NYHA, s-a constatat faptul ca amlodipina nu produce nicio deteriorare clinica, cuantificabila prin toleranta la exercitii fizice, fractia de ejectie ventriculara stanga si prin semne si simptome clinice.
Un studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat sa evalueze pacientii cu insuficienta cardiaca clasa III-IV NYHA ce au primit digoxina, diuretice si inhibitori ai ECA, a demonstrat ca amlodipina nu a determinat o crestere a riscului de mortalitate sau a riscului asociat de mortalitate si morbiditate la pacientii cu insuficienta cardiaca.
Intr-un studiu de urmarire, de lunga durata, controlat cu placebo, (PRAISE 2) cu amlodipina la pacientii cu insuficienta cardiaca clasa III-IV NYHA, fara simptome clinice sau obiective sugestive de etiologie ischemica, la doze stabile de inhibitori ECA, digitalice si diuretice, amlodipina nu a avut nici un efect asupra mortalitatii totale sau cardiovasculare. In acelasi grup de pacienti, tratamentul cu amlodipina a fost asociat cu o crestere a incidentei edemului pulmonar, desi nu poate fi relationata cu o diferenta semnificativa in incidenta agravarii insuficientei cardiace fata de placebo.
Studiu cu privire la tratamentul de preventie a infarctului miocardic (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbiditatii-mortalitatii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv si Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente mai noi, si anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de prima intentie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, in hipertensiunea arteriala usoara si moderata.
Un total de 33.357 pacienti hipertensivi cu varsta de 55 ani sau peste au fost randomizati si urmariti pe o perioada medie de 4,9 ani. Pacientii au prezentat cel putin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariana, infarct miocardic sau accident vascular cerebral in antecedente (mai mult de 6 luni inainte de inrolarii in studiu) sau alta boala cardiovasculara aterosclerotica confirmata (in total 51,5%), diabet de tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol mai putin de 35 mg / dl (11,6%), hipertrofie ventriculara stanga diagnosticata prin electrocardiograma sau ecocardiografie (20,9%), statut de fumator in momentul includerii in studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzand boala coronariana cu evolutie letala sau infarct miocardic non-letal. Intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona nu au fost diferente semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu CI (interval de incredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare in grupul tratat cu amlodipina comparativ cu grupul tratat cu clortalidona (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu CI 95% [1,25-1,52], p mai putin de 0,001). Cu toate aceste, nu au fost inregistrate diferente privind mortalitatea de orice cauza intre grupul tratat cu amlodipina si cel la care s-a administrat clortalidona: RR 0,96 cu CI 95% [0,89-1,02], p=0,20).
Alte informatii:
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efecuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Proprietati farmacocinetice
Inovum
Dupa administrarea pe cale orala de Inovum, concentratiile plasmatice maxime ale olmesartan si amlodipinei sunt atinse la 1,5 2 ore, respectiv 6 8 ore. Viteza si extinderea absorbtiei celor doua substante active din compozitia Inovum sunt echivalente cu viteza si extinderea absorbtiei dupa ingestia celor doua componente sub forma de comprimate separate. Alimentele nu influenteaza biodisponibilitatea olmesartan si amlodipinei din compozitia Inovum.
Olmesartan medoxomil (substanta activa din Inovum) Absorbtie si distributie
Olmesartan medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid in metabolitul activ farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale si din sangele portal, in timpul absorbtiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil netransformat sau lant lateral de medoxomil in plasma sau in excretii. Biodisponibilitatea absoluta medie a olmesartan, administrat sub forma farmaceutica de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a olmesartan este atinsa in aproximativ 2 ore dupa administrarea pe cale orala de olmesartan medoxomil, iar concentratiile plasmatice ale olmesartan cresc aproximativ liniar cu cresterea dozelor orale unice, pana la aproximativ 80 mg.
Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilitatii olmesartan si, ca urmare, olmesartan medoxomil poate fi administrat cu sau fara alimente.
Nu au fost observate diferente clinic semnificative in ceea ce priveste farmacocinetica olmesartan legate de sex.
Olmesartan se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potentialul de interactiune clinic semnificativa, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, intre olmesartan si alte substante active care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitent, este mic (fapt confirmat de absenta unei interactiuni semnificative clinic intre olmesartan medoxomil si warfarina). Legarea olmesartan de celulele sanguine este neglijabila. Volumul mediu de distributie, dupa administrarea intravenoasa, este mic (16 - 29 l).
Metabolizare si eliminare
Clearance-ul plasmatic total al olmesartan a fost cel obisnuit de 1,3 l/ora (CV 19%) si a fost relativ mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/ora). Dupa administrarea unei doze orale unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcata radioactiv a fost excretata pe cale renala (cea mai mare parte in primele 24 de ore dupa administrarea dozei), iar restul radioactivitatii recuperate a fost excretat prin materii fecale. Pe baza biodisponibilitatii sistemice de 25,6%, se poate calcula ca olmesartan absorbit este eliminat atat prin excretie renala (aproximativ 40%) cat si prin excretie hepatobiliara (aproximativ 60%). Toata radioactivitatea recuperata a fost identificata ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea enterohepatica a olmesartan este minima. Deoarece un procent mare de olmesartan se excreta pe cale biliara, utilizarea la pacientii cu obstructie biliara este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al olmesartan este cuprins intre 10 si 15 ore, dupa administrarea orala de doze repetate. Starea de echilibru este atinsa dupa administrarea primelor cateva doze si nu se observa acumulare suplimentara dupa 14 zile de administrare repetata. Clearance-ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/ora si nu este dependent de doza.
Interactiuni medicamentoase
Colesevelam, chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitenta de 40 mg olmesartan medoxomil si 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la subiecti sanatosi a dus la reducerea cu 28% a Cmax si reducere de 39% a ASC a olmesartan.
Scaderea efectelor, reducerea cu 4% a Cmax si cu 15 % a ASC s-au observat cand olmesartan medoxomil a fost administrat cu 4 ore inainte de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 4.5). Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al olmesartan a fost redus cu 50-52% indiferent daca este administrat concomitent sau cu 4 ore inainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5).
Amlodipina (substanta activa din Inovum) Absorbtie si distributie
Dupa administrarea orala de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbita si atinge concentratia plasmatica maxima dupa 6-12 ore. Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata ca fiind cuprinsa intre 64 si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.
Absorbtia amlodipinei nu este afectata de aportul concomitent de alimente. Metabolizare si eliminare
Timpul terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore si este in concordanta cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic la metaboliti inactivi si se excreta in urina 10% sub forma de substanta nemetabolizata si 60% sub forma de metaboliti.
Olmesartan medoxomil si amlodipina (substantele active din Inovum)
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani):
La copii, nu sunt disponibile date de farmacocinetica.
Varstnici (cu varsta de 65 ani sau peste)
La pacientii cu hipertensiune arteriala, ASC olmesartan, la starea de echilibru, creste cu aproximativ 35% la persoanele varstnice (cu varsta cuprinsa intre 65 si 75 ani) si cu aproximativ 44% la persoanele foarte varstnice (cu varsta 75 ani), comparativ cu grupa de varsta mai tanara (vezi pct. 4.2). Aceasta crestere a ASC poate avea o legatura partiala cu reducerea medie a functiei renale la aceasta grupa de pacienti.
Dozele recomandate pentru persoanele varstnice sunt, insa, aceleasi, desi este necesara precautie in cazul cresterii dozelor.
Durata de timp pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabila la pacientii tineri si la cei varstnici. La persoanele varstnice, clearance-ul amlodipinei tinde sa scada, ducand la o crestere a ASC si a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare. In acest studiu, cresterile ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare, la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, au fost cum era de asteptat pentru pacientii din acest grup de varsta (vezi pct. 4.4).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, ASC olmesartan, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% si cu 179% la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata si, respectiv severa comparativ cu voluntarii sanatosi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Amlodipina este metabolizata in proportie mare in metaboliti inactivi. Zece procente din substanta se excreta sub forma nemodificata in urina. Modificarile concentratiei plasmatice a amlodipinei nu au legatura cu gradul de insuficienta renala. La acesti pacienti, amlodipina poate fi administrata in doza uzuala. Amlodipina nu este dializabila.
Insuficienta hepatica
Dupa administrarea orala a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartan sunt cu 6% si 65% mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata, comparativ cu voluntarii sanatosi din grupul de control, cu aceleasi caracteristici. Dupa 2 ore de la administrarea dozei, fractiunea nelegata de olmesartan la voluntarii sanatosi, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si la pacientii insuficienta hepatica moderata, este de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. Dupa administrarea de doze repetate, la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, ASC medie a olmesartan este, din nou, cu aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sanatosi din grupul de control, cu aceleasi caracteristici.
Valorile medii ale Cmax a olmesartan sunt similare la pacientii cu insuficienta hepatica si la voluntarii sanatosi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.4).
Date clinice foarte limitate sunt disponibile in ceea ce priveste administrarea amlodipinei la pacientii cu insuficienta hepatica. La pacientii cu insuficienta hepatica, clearance-ul amlodipinei este redus si timpul de injumatatire plasmatica este prelungit, rezultand o crestere a ASC cu aproximativ 40 - 60% (vezi pct. 4.2, 4.4).
Date preclinice de siguranta
Avand la baza profilul de toxicitate non-clinic al fiecarei substante in parte, nu este de asteptat o exacerbare a toxicitatii in cazul combinatiei, deoarece fiecare substanta are tinte diferite, adica rinichii in cazul olmesartan medoxomil si inima in cazul amlodipinei.
Intr-un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durata de 3 luni, efectuat la sobolani, s-a demonstrat ca administrarea orala de olmesartan medoxomil si amlodipina, in combinatie, a dus la urmatoarele modificari: scaderea numarului de hematii in hemoleucograma si modificari renale ambele putand fi induse de componentul olmesartan medoxomil; modificari la nivelul intestinului (dilatarea luminala si ingustarea difuza a mucoasei ileusului si colonului) si modificari la nivelul glandelor suprarenale (hipertrofia celulelor glomerulare corticale si vacuolizarea celulelor corticale fasciculare) si hipertrofia ductelor glandelor mamare, care pot fi induse de componenta amlodipina. Aceste modificari nu au agravat toxicitatea existenta si raportata anterior a fiecarui medicament in parte, nu au indus toxicitate suplimentara si nu au fost observate efecte toxice sinergice.
Olmesartan medoxomil (substanta activa din Inovum)
La sobolani si caini, in stu