Olssa 20mg/5mg, 28 comprimate filmate, KRKA

Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.

Olssa este indicat pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu olmesartan medoxomil sau amlodipina, administrate in monoterapie (vezi pct. 4.2 si 5.1).
Dozaj
Doze

Adulti

Doza recomandata de Olssa este de 1 comprimat pe zi.

Olssa 20 mg/5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata in mod adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipina 5 mg in monoterapie.

Olssa 40 mg/5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Olssa 20 mg/5 mg.

Olssa 40 mg/10 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Olssa 40 mg/5 mg.

Se recomanda o crestere treptata a dozei componentelor individuale, inainte de a trece la combinatia in doza fixa. Atunci cand este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua in considerare schimbarea directa de la monoterapie la combinatia in doza fixa.

Pentru ameliorarea compliantei, pacientii care primesc olmesartan medoxomil si amlodipina in comprimate individuale administrate concomitent pot fi trecuti la comprimate de Olssa in aceleasi doze cu ale componentelor individuale.

Olssa poate fi administrat cu sau fara alimente.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici, insa cresterea dozelor trebuie efectuata cu atentie (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Daca este necesara cresterea dozei pana la doza maxima de olmesartan medoxomil de 40 mg pe zi, tensiunea arteriala trebuie monitorizata cu atentie.

Insuficienta renala

Doza maxima de olmesartan medoxomil pentru pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min) este de 20 mg o data pe zi, pe baza experientei limitate de administrare de doze mari la aceasta grupa de pacienti.

Utilizarea Olssa la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min) nu este recomandata (vezi pct. 4.4, 5.2).

La pacientii cu insuficienta renala moderata este recomandata monitorizarea concentratiilor plasmatice

ale potasiului si a creatininei.

Insuficienta hepatica

Olssa trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4, 5.2).

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata se recomanda o doza initiala zilnica de 10 mg olmesartan medoxomil, iar doza maxima nu trebuie sa depaseasca 20 mg o data pe zi.

La pacientii cu insuficienta hepatica care sunt tratati cu diuretice si/sau alte medicamente antihipertensive, se recomanda monitorizarea stricta a tensiunii arteriale si a functiei renale. Nu exista experienta cu privire la utilizarea olmesartanului medoxomil la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Similar tuturor antagonistilor de calciu, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacientii cu insuficienta hepatica si nu pot fi stabilite recomandari privitoare la doza. Prin urmare, Olssa trebuie administrat cu prudenta la acesti pacienti.

Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata in caz de insuficienta hepatica severa. Tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu doza cea mai mica si doza trebuie crescuta treptat la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Utilizarea Olssa este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Olssa la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date clinice disponibile.

Mod de administrare

Comprimatul trebuie inghitit cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu, un pahar cu apa). Comprimatul nu trebuie mestecat si se recomanda sa fie administrat la aceeasi ora, in fiecare zi.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, derivati de dihidropiridina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Insuficienta hepatica severa si obstructie biliara (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitenta a Olssa cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2 ) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Din cauza componentei amlodipina, Olssa este de asemenea contraindicat la pacientii cu:

Hipotensiune arteriala severa.
soc (inclusiv soc cardiogen).
Obstructie a caii de ejectie de la nivelul ventriculului stang (de exemplu stenoza aortica severa).
Insuficienta cardiaca instabila din punct de vedere hemodinamic, dupa infarct miocardic acut.
Atentionari
Pacienti cu hipovolemie si depletie de sodiu

Hipotensiunea arteriala simptomatica poate aparea la pacientii care prezinta depletie volemica si/sau sodica ca urmare a tratamentului diuretic intensiv, regimului alimentar cu restrictie de sare, diareei sau varsaturilor, in special dupa administrarea primei doze. Se recomanda corectarea acestui status inainte de administrarea Olssa sau monitorizare medicala stricta la inceputul tratamentului.

Alte afectiuni care implica stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron

La pacientii al caror tonus vascular si functie renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boli renale preexistente, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care actioneaza asupra acestui sistem, cum sunt antagonisti ai receptorilor de angiotensina II, a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienta renala acuta.

Hipertensiune renovasculara

Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si de insuficienta renala atunci cand pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic functional sunt tratati cu medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron.

Insuficienta renala si transplant renal

Cand se utilizeaza Olssa la pacientii cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei. Utilizarea Olssa nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min) (vezi pct. 4.2, 5.2).

Nu exista experienta legata de administrarea Olssa la pacientii la care s-a efectuat recent un transplant renal sau la pacientii cu insuficienta renala in stadiul terminal (cu clearance al creatininei mai mic de 12 ml/min).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Insuficienta hepatica

Nu exista experienta in ceea ce priveste pacientii cu insuficienta hepatica severa, de aceea utilizarea Olssa la acest grup de pacienti nu este recomandata (vezi pct. 4.2).

La pacientii cu insuficienta hepatica, amlodipina trebuie initiata cu o valoare a dozei de la partea inferioara a intervalului de doze recomandate si trebuie luate masuri de precautie, atat la inceputul tratamentului cat si la cresterea dozei. Utilizarea Olssa la pacientii cu insuficienta hepatica severa este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Hiperkaliemie

Similar altor antagonisti ai angiotensinei II si inhibitorilor ECA, in timpul tratamentului poate aparea hiperkaliemie, in special in cazul prezentei insuficientei renale si/sau a insuficientei cardiace (vezi pct. 4.5). La pacientii cu risc este recomandata monitorizarea stricta a concentratiilor plasmatice ale potasiului.

Administrarea concomitenta cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inlocuitori de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste concentratiile de potasiu (heparina etc.) trebuie efectuata cu prudenta si cu monitorizarea frecventa a potasemiei.

Litiu

Similar altor antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitenta de litiu si olmesartan medoxomil nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Stenoza de valva aortica sau mitrala; cardiomiopatie hipertrofica obstructiva

Din cauza componentei amlodipina din Olssa, similar altor vasodilatatoare, este indicata precautie speciala la pacientii diagnosticati cu stenoza aortica sau mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar

in general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Ca urmare, utilizarea Olssa nu este recomandata la acesti pacienti.

Insuficienta cardiaca

Ca urmare a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, pot fi anticipate modificari ale functiei renale la persoanele sensibile. La pacientii cu insuficienta cardiaca severa a caror functie renala poate depinde de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) si antagonisti ai receptorilor de angiotensina, a fost asociat cu oligurie si/sau azotemie progresiva si (rareori ) cu insuficienta renala acuta si/sau deces.

Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. intr-un studiu clinic de lunga durata, controlat cu placebo, cu utilizarea amlodipinei la pacientii cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA III si IV), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai mare in grupul tratat cu amlodipina decat in grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1).

Blocantii canalelor de calciu, incluzand amlodipina, trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestia pot creste riscul unor viitoare efecte cardiovasculare si mortalitatea.

Enteropatie asemanatoare celei din boala celiaca (sprue)

in cazuri foarte rare, a fost raportata diaree severa, cronica, cu pierdere substantiala in greutate la pacientii tratati cu olmesartan, dupa mai multe luni sau ani de la initierea medicamentului, probabil determinata de o reactie de hipersensibilitate tardiva locala. Biopsiile intestinale ale pacientilor au demonstrat adeseori atrofia vilozitatilor. Daca un pacient prezinta aceste simptome in timpul tratamentului cu olmesartan, si in absenta altor etiologii aparente, tratamentul cu olmesartan trebuie imediat intrerupt, fara a mai fi reinitiat. Daca diareea nu se amelioreaza in prima saptamana de dupa intreruperea tratamentului, este necesar un consult de specialitate (la gastroenterolog).

Diferente etnice

Similar altor antagonisti ai angiotensinei II, efectul de scadere al tensiunii arteriale al Olssa poate fi mai redus la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu pacientii apartinand altor rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a statusului hiporeninemic in cadrul populatiei hipertensive apartinand rasei negre.

Varstnici

La varstnici se recomanda precautie la cresterea dozei (vezi pct. 5.2).

Sarcina

Tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Doar in cazul in care este considerata esentiala continuarea tratamentului cu antagonisti ai angiotensinei II, pacientele care au planificat o sarcina trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al carui profil de siguranta pentru utilizarea in timpul sarcinii este stabilit. Cand este diagnosticata sarcina, tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II trebuie intrerupt imediat, si, daca este adecvat, trebuie initiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Alte atentionari

Similar oricarui medicament antihipertensiv, la pacientii cu boala cardiaca ischemica sau cu boala ischemica cerebrovasculara, scaderea marcata a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Olssa contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci poate fi considerat „fara sodiu”
Interactiuni
Interactiuni potentiale legate de Olssa

De luat in considerare la utilizarea concomitenta

Alte medicamente antihipertensive

Efectul de scadere a tensiunii arteriale al Olssa poate fi crescut prin administrarea concomitenta cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa-blocante, diuretice).

Interactiuni potentiale legate de componenta olmesartan medoxomil din compozitia Olssa

Utilizare concomitenta nerecomandata

Inhibitori ai ECA, blocanti ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Medicamente care afecteaza potasemia

Administrarea concomitenta cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, inlocuitori de sare care contin potasiu sau alte medicamente care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu, heparina, inhibitori ECA) poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Daca medicamentele care afecteaza potasemia sunt prescrise in asociere cu Olssa, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului.

Litiu

in cursul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si, mai rar, antagonisti de angiotensina II, au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice ale litiului si ale toxicitatii litiului. Ca urmare, nu este recomandata administrarea concomitenta de Olssa si litiu (vezi pct. 4.4). Daca este necesara administrarea concomitenta Olssa si litiu, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale litiului.

Utilizare concomitenta concomitena ce necesita precautie

Medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori COX-2 si acid acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g/zi) si AINS neselectivi

La administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II si AINS poate aparea diminuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II si AINS poate creste riscul de agravare a functiei renale si poate duce la cresterea potasemiei. Prin urmare, trebuie recomandata monitorizarea functiei renale la initierea tratamentului concomitent, precum si hidratarea corespunzatoare a pacientului.

Colesevelam - chelator al acizilor biliari

Administrarea concomitenta de clorhidrat de colesevelam, chelator ai acizilor biliari, reduce expunerea sistemica si concentratia plasmatica maxima de olmesartan si reduce t1/2. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore inainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interactiunii dintre medicamente. Trebuie luata in considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore inainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2).

Informatii suplimentare

Dupa tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu si magneziu), s-a observat o scadere usoara a

biodisponibilitatii olmesartanului.

Olmesartanul medoxomil nu a prezentat un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau asupra farmacocineticii digoxinei.

Administrarea concomitenta de clorhidrat de olmesartan medoxomil si pravastatina nu a prezentat un efect semnificativ asupra farmacocineticii nici unuia dintre componente la subiectii sanatosi.

In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4 si nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra activitatii citocromului P450 la sobolan. Prin urmare, nu sunt de asteptat interactiuni clinic semnificative intre olmesartan si medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450.

Interactiuni potentiale legate de componenta amlodipina din compozitia Olssa

Efectele altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4

Utilizarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderati ai enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale amlodipinei. Semnificatia clinica a acestor modificari farmacocinetice poate fi mai mare la varstnici. Poate aparea un risc crescut de hipotensiune arteriala. Prin urmare, pot fi necesare monitorizare clinica si ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4

La utilizarea concomitenta de inductori cunoscuti ai CYP3A4 concentratia plasmatica a amlodipinei se poate modifica. Prin urmare, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si trebuie luata in considerarere ajustarea dozei, atat in timpul, cat si dupa medicatia concomitenta, in special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, sunatoare - Hypericum perforatum).

Administrarea amlodipinei concomitent cu fructul sau sucul de grepfrut nu este recomandata, deoarece la unii pacienti poate creste biodisponibilitatea amlodipinei, ceea ce determina cresterea efectelor hipotensive.

Dantrolen (injectabil)

Dupa administrarea de verapamil si dantrolen intravenos la animale, au fost observate fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular, in asociere cu hiperkaliemia. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante de calciu, cum este amlodipina, la pacientii susceptibili pentru hipertermie maligna si in tratamentul hipertermiei maligne.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectele hipotensive ale amlodipinei se adauga efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietati antihipertensive.

in studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Simvastatina

Administrarea concomitenta a unor doze repetate de amlodipina 10 mg cu simvastatina 80 mg a determinat cresterea cu 77% a expunerii la simvastatina, in comparatie cu simvastatina administrata in monoterapie. La pacientii tratati concomitent cu amlodipina se recomanda limitarea dozei de simvastatina la 20 mg pe zi.

Tacrolimus

Exista un risc de crestere a concentratiilor plasmatice de tacrolimus, atunci cand este administrat concomitent cu amlodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea indusa de tacrolimus, administrarea de amlodipina la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor plasmatice de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.

Inhibitori mTOR

Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus si everolimus sunt substraturi ale enzimei CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. La utilizarea concomitenta de inhibitori mTOR, amlodipina poate creste concentratia plasmatica a inhibitorilor mTOR.

Ciclosporina

Nu au fost efectuate studii privind interactiunile medicamentoase la voluntari sanatosi tratati concomitent cu ciclosporina si amlodipina sau la alte grupe de pacienti, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile ale concentratiilor plasmatice minime (medie 0% 40%) de ciclosporina. Trebuie luata in considerare/trebuie avuta in vedere monitorizarea concentratiilor plasmatice de ciclosporina la pacientii cu transplant renal tratati concomitent cu Olssa.
Sarcina
Sarcina (vezi pct. 4.3)

Nu exista date privind utilizarea Olssa la gravide. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra reproducerii la animale cu Olssa.

Olmesartan medoxomil (ingredient activ al Olssa)

Utilizarea antagonistilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagonistilor receptorilor angiotensinei II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

in ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu toate ca nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. in momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu ARAII in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scadere a functiei renale, oligohidroamnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la ARAII a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului. Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Amlodipina (ingredient activ al Olssa)

Datele privind un numar limitat de sarcini expuse nu indica faptul ca amlodipina sau alti antagonisti ai receptorilor de calciu au un efect daunator asupra sanatatii fatului. Cu toate acestea, poate exista un risc de parturitie prelungita..

Drept consecinta, Olssa nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina si este contraindicat in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Olmesartanul este excretat in laptele femelelor de sobolan. Cu toate acestea, nu se stie daca olmesartanul este excretat in laptele uman.

Amlodipina se excreta in laptele uman. Proportia dozei materne primite de catre copil a fost estimata cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea olmesartanului si amlodipinei in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea Olssa si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.

Fertilitatea

La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului. Datele clinice sunt insuficiente in ceea ce priveste un potential efect al amlodipinei asupra fertilitatii. intr-un studiu efectuat la sobolani au fost observate efecte adverse asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Olssa poate avea o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor trebuie luat in considerare faptul ca atunci cand se administreaza terapie antihipertensiva pot aparea uneori ameteli, cefalee, oboseala sau greata, care pot afecta capacitatea de reactie. Se recomanda prudenta, in special la inceputul tratamentului.
Reactii adverse
Reactiile adverse cele mai frecvent raportate in timpul tratamentului cu olmesartan medoxomil/amlodipina sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) si ametelile (4,5%).

Reactiile adverse la olmesartan medoxomil/amlodipina din studiile clinice, studiile de siguranta post- autorizare si raportarile spontane sunt descrise in tabelul urmator, precum si reactiile adverse determinate de componentele individuale, olmesartan medoxomil si amlodipina, pe baza profilului de siguranta cunoscut al acestor substante.

Urmatorii termeni au fost utilizati pentru a clasifica aparitia reactiilor adverse: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliza, in asociere temporala cu administrarea de blocanti ai receptorilor angiotensinei II. La pacientii tratati cu amlodipina au fost raportate cazuri izolate de sindrom extrapiramidal.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Nu exista experienta de supradozaj cu olmesartan/amlodipina. Efectele cele mai probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arteriala si tahicardia; bradicardia ar putea fi intalnita in caz de stimulare parasimpatica (vagala).

Supradozajul cu amlodipina poate determina o vasodilatatie excesiva a periferiei cu hipotensiune arteriala marcata si, eventual, tahicardie reflexa. S-a raportat hipotensiune arteriala sistemica marcata si potential prelungita, pana la si inclusiv soc, cu potential letal.

Abordare terapeutica

In cazul administrarii recente, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sanatosi, s-a demonstrat ca utilizarea carbunelui activat in decurs de pana la 2 ore dupa administrarea de amlodipina reduce substantial rata de absorbtie a amlodipinei.

Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic aparuta ca urmare a unui supradozaj cu Olmesartan medoxomil / Amlodipina Krka necesita sustinere activa a sistemului cardiovascular, inclusiv monitorizarea atenta a functiei cardiace si pulmonare, pozitionarea pacientului in decubit dorsal, cu picioarele ridicate, si urmarirea cu atentie a volemiei si a debitului urinar.

Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor in refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia sa nu existe contraindicatii ale utilizarii acestuia. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic in inversarea efectelor blocadei canalelor de calciu.

Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este probabil ca dializa sa nu aduca beneficii.

Nu este cunoscut clearance-ul prin dializa al olmesartanului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, blocante ale receptorilor angiotensinei II si blocante ale canalelor de calciu; codul ATC: C09DB02.

Mecanism de actiune

Olssa este o combinatie in doza fixa intre un antagonist al receptorilor angiotensinei II, olmesartan medoxomil si un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipina. Combinatia acestor substante active determina un efect antihipertensiv aditiv, reducand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat oricare dintre componentele individuale.

Olmesartan/Amlodipina in combinatie in doza fixa

Intr-un studiu de 8 saptamani, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu design factorial la 1940 pacienti (71% pacienti caucazieni si 29% pacienti non-caucazieni), tratamentul cu fiecare doza a combinatiei in doza fixa de olmesartan / amlodipina a determinat scaderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice si sistolice decat componentele respective in monoterapie . Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependenta de doza: -24/-14 mmHg (combinatie in doza fixa de 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinatie in doza fixa de40 mg / 5 mg) si -30/-19 mmHg (combinatie in doza fixa de 40 mg /10 mg).

Olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg a redus presiunea arteriala sistolica/diastolica in pozitie sezand cu o valoare suplimentara de 2,5 / 1,7 mmHg fata de olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg. In mod similar, olmesartan/amlodipina 40 mg/10 mg a redus presiunea arteriala sistolica/diastolica in pozitie sezand cu o valoare suplimentara de 4,7/3,5 mmHg fata de olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg.

Proportia pacientilor care au atins obiectivul tensiunii arteriale (sub 140/90 mmHg pentru pacientii fara diabet zaharat si sub 130/80 mmHg pentru pacientii cu diabet zaharat) a fost de 42,5%, 51,0% si 49,1% pentru olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg si, respectiv, 40 mg/10 mg.

Majoritatea efectului antihipertensiv al olmesartanului / amlodipinei a fost obtinut, in general, in primele 2 saptamani de tratament.

Un al doilea studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adaugarii de amlodipina la tratamentul pacientilor caucazieni a caror tensiune arteriala a fost controlata inadecvat dupa 8 saptamani de monoterapie cu olmesartan medoxomil 20 mg.

La pacientii care au continuat monoterapia cu olmesartan medoxomil 20 mg, tensiunea arteriala sistolica/diastolica a fost redusa cu -10,6 / -7,8 mmHg dupa inca 8 saptamani. Adaugarea de 5 mg amlodipina timp de 8 saptamani a determinat o scadere a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de -16,2

/ -10,6 mmHg (p = 0,0006).

Proportia pacientilor care au atins obiectivul tensiunii arteriale (sub 140/90 mmHg pentru pacientii fara diabet zaharat si sub 130/80 mmHg pentru pacientii cu diabet zaharat) a fost de 44,5% pentru combinatia in doza fixa de 20 mg/5 mg, comparativ cu 28,5% pentru olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapie.

Un alt studiu a evaluat adaugarea de doze diferite de olmesartan medoxomil la pacientii caucazieni, a caror tensiune arteriala nu a fost controlata in mod adecvat timp de 8 saptamani de monoterapie cu amlodipina 5 mg.

La pacientii care au continuat monoterapia cu amlodipina 5 mg , tensiunea arteriala sistolica / diastolica a fost redusa cu -9,9 / -5,7 mmHg dupa inca 8 saptamani. Adaugarea de olmesartan medoxomil 20 mg a determinat o reducere a tensiunii arteriale sistolice / diastolice de -15,3 / -9,3 mmHg si adaugarea de olmesartan medoxomil 40 mg a determinat o scadere a tensiunii arteriale sistolice / diastolice de -16,7 / -9,5 mmHg ( p sub 0,0001).

Proportia pacientilor care au atins obiectivul tensiunii arteriale (sub 140/90 mmHg pentru pacientii fara diabet zaharat si sub 130/80 mmHg pentru pacientii cu diabet zaharat) a fost de 29,9% pentru grupul care a efectuat monoterapie cu amlodipina 5 mg, 53,5% pentru olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg si 50,5% pentru olmesartan/amlodipina 40 mg / 5 mg.

Datele randomizate in cazul pacientilor hipertensivi necontrolati, care au comparat utilizarea combinatiei in doza fixa de olmesartan/amlodipina, comparativ cu cresterea pana la doza maxima de amlodipinei sau olmesartanului in monoterapie, nu sunt disponibile.

Cele trei studii efectuate au confirmat faptul ca efectul de scadere a tensiunii arteriale determinat de olmesartan/amlodipinei administrat o data pe zi a fost mentinut pe toata durata intervalului de dozare de 24 de ore, cu raporturi de concentratie varf la varf de 71% pana la 82% pentru raspunsul sistolic si diastolic si cu eficacitate de 24 ore confirmata prin monitorizare ambulatorie a tensiunii arteriale.

Efectul antihipertensiv al olmesartan amlodipina a fost similar, indiferent de varsta si sex si a fost similar la pacientii cu si fara diabet zaharat.

In doua studii deschise, non-randomizate, a fost demonstrata eficacitatea olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg timp de un an, pentru 49-67% dintre pacienti.

Olmesartan medoxomil (substanta activa din Olssa)

Olmesartanul medoxomil este un antagonist selectiv al receptorului angiotensinei II de tip 1 (AT1). Olmesartan medoxomil este rapid transformat in metabolitul activ din punct de vedere farmacologic, olmesartan.

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si joaca un rol semnificativ in fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstrictia, stimularea sintezei si eliberarii aldosteronului, stimulare cardiaca si reabsorbtie renala a sodiului. Olmesartanul blocheaza efectele vasoconstrictoare si de stimulare a secretiei de aldosteron ale angiotensinei II prin blocarea legarii sale la receptorul AT1 din tesuturi, inclusiv la nivelul muschiului neted vascular si glandei suprarenale. Actiunea olmesartanului este independenta de sursa sau calea de sinteza a angiotensinei II. Antagonismul selectiv la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) de catre olmesartan determina cresteri ale concentratiilor plasmatice de renina si ale concentratiilor de angiotensina I si II si o anumita scadere a concentratiilor plasmatice de aldosteron.

In hipertensiunea arteriala, olmesartanul medoxomil determina o scadere a tensiunii arteriale de lunga durata, dependenta de doza. Nu exista nicio dovada de hipotensiune arteriala la administrarea primei doze, de tahifilaxie in timpul tratamentului de lunga durata sau de hipertensiune arteriala de rebound, dupa intreruperea brusca a tratamentului.

Administrat o data pe zi la pacientii cu hipertensiune arteriala, olmesartanul medoxomil determina o scadere eficace si constanta a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.

Administrarea o data pe zi a determinat scaderi similare ale tensiunii arteriale ca si administrarea aceleiasi doze zilnice totale, divizata in doua prize.

In cazul tratamentului continuu, reducerile maxime ale tensiunii arteriale sunt obtinute la 8 saptamani dupa initierea terapiei, cu toate ca un procent substantial al efectului hipotensor se observa deja dupa 2 saptamani de tratament.

Efectul olmesartanului asupra mortalitatii si morbiditatii nu este inca cunoscut.

Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din cadrul diabetului zaharat (The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus 4447 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2, cu albuminurie normala si cel putin un factor suplimentar de risc cardiovascular, a investigat daca tratamentul cu olmesartan ar putea intarzia debutul microalbuminuriei. In timpul duratei medii de urmarire de 3,2 ani, pacientilor li s-au administrat fie olmesartan, fie placebo, in plus fata de alte medicamente antihipertensive, cu exceptia inhibitorilor ECA sau a blocantilor receptorilor angiotensinei (BRA).

Studiul a demonstrat o reducere semnificativa a riscului, in favoarea olmesartan, privind criteriul principal de evaluare reprezentat de timpul pana la debutul microalbuminuriei. Dupa ajustarea diferentelor tensiunii arteriale, aceasta reducere a riscului nu a mai fost semnificativa statistic.

Microalbuminuria a aparut la 8,2% dintre pacientii din grupul de tratament cu olmesartan (178 din 2160 pacienti) si 9,8% in grupul cu administrare de placebo (210 din 2139 pacienti).

Criteriile secundare de evaluare reprezentate de evenimente cardiovasculare au fost prezente la 96 de pacienti (4,3%) din grupul de tratament cu olmesartan si la 94 de pacienti (4,2%) din grupul cu administrare de placebo. Incidenta mortalitatii cardiovasculare a fost mai mare in grupul de tratament cu olmesartan, comparativ cu administrarea de placebo (15 pacienti (0,7%) fata de 3 pacienti (0,1%)), in ciuda unor rate similare pentru accident vascular cerebral non-letal (14 pacienti (0,6%) fata de 8 pacienti (0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 pacienti (0,8%) comparativ cu 26 de pacienti (1,2%))

si mortalitate non-cardiovasculara (11 pacienti (0,5%) fata de 12 pacienti (0,5%)). Mortalitatea generala in grupul de tratament cu olmesartan a crescut numeric (26 de pacienti (1,2%) fata de 15 pacienti (0,7%)) si a fost determinata in principal de un numar mai mare de evenimente cardiovasculare letale.

In studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial /Studiu cu olmesartan cu privire la reducerea incidentei de boala renala in stadiul terminal in nefropatia diabetica) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor renale si cardiovasculare la 577 pacienti randomizati, japonezi si chinezi, diagnosticati cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cu semnificatie clinica. In timpul duratei medii de urmarire de 3,1 ani, pacientilor li s-au administrat fie olmesartan, fie placebo, in plus fata de alte medicamente

antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.

Criteriul principal de evaluare compus (timpul pana la primul eveniment de dublare a valorii creatininei serice, boala renala in stadiu terminal, toate cauzatoare de deces), a fost prezent la 116 de pacienti din grupul de tratament cu olmesartan (41,1%) si la 129 de pacienti din grupul cu administrare de placebo (45,4%) (RR 0,97 (II 95% 0,75-1,24); p = 0,791). Criteriul secundar cardiovascular compus a fost prezent la 40 de pacienti din grupul de tratament cu olmesartan (14,2%) si la 53 de pacienti carora li s-a administrat placebo (18,7%). Criteriul cardiovascular compus a inclus deces de etiologie cardiovasculara la 10 (3,5%) dintre pacientii tratati cu olmesartan, comparativ cu 3 (1,1%) dintre pacientii la care s-a administrat placebo, mortalitatea generala la 19 (6,7%) dintre pacientii tratati cu olmesartan, comparativ cu 20 (7,0%) dintre pacientii la care s-a administrat placebo, accident vascular cerebral non-letal la 8 (2,8%) dintre pacientii tratati cu olmesartan, comparativ cu 11 (3,9%) dintre pacientii la care s-a administrat placebo si infarct miocardic non-letal la 3 (1,1%) dintre pacientii tratati cu olmesartan, comparativ cu 7 (2,5%) dintre pacientii la care s-a administrat placebo.

Amlodipina (substanta activa din Olssa)

Amlodipina este un blocant al canalelor de calciu care inhiba influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele L dependente de potential din inima si muschiul neted. Datele experimentale indica faptul ca amlodipina se leaga atat la situsurile de legare a dihidropiridinei, cat si la cele care nu leaga dihidropiridina. Amlodipina este relativ selectiva la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decat asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei deriva dintr-un efect relaxant direct asupra muschiului neted arterial, ceea ce duce la scaderea rezistentei periferice si, prin urmare, a tensiunii arteriale.

La pacientii hipertensivi, amlodipina determina o scadere indelungata a tensiunii arteriale dependenta de doza. Nu au existat dovezi privind hipotensiunea de prima doza, tahifilaxie in timpul tratamentului de lunga durata sau hipertensiune arteriala dupa incetarea brusca a tratamentului.

Dupa administrarea dozelor terapeutice la pacientii cu hipertensiune arteriala, amlodipina produce o reducere eficienta a tensiunii arteriale in pozitiile culcat, sezand si in picioare. Utilizarea indelungata a amlodipinei nu este asociata cu modificari semnificative ale ritmului cardiac sau ale concentratiilor plasmatice de catecolamina. La pacientii hipertensivi cu functie renala normala, dozele terapeutice de amlodipina scad rezistenta vasculara renala si cresc rata de filtrare glomerulara si fluxul efectiv plasmatic renal, fara a modifica fractia de filtrare sau proteinuria.

In studiile hemodinamice la pacientii cu insuficienta cardiaca si in studiile clinice pe baza testelor de efort la pacientii cu insuficienta cardiaca de clasa II-IV NYHA, s-a constatat ca amlodipina nu determina nicio deteriorare la nivel clinic (masurata prin toleranta la exercitii fizice), al fractiei de ejectie ventriculara stanga si la nivelul semnelor si simptomelor clinice .

Un studiu clinic placebo controlat (PRAISE) de evaluare a pacientilor cu insuficienta cardiaca de clasa NYHA III-IV care au facut tratament cu digoxina, diuretice si inhibitori ECA, a aratat ca amlodipina nu a dus la cresterea riscului de mortalitate sau riscului asociat de mortalitate si morbiditate la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Intr-un studiu tip follow-up, pe o perioada indelungata, placebo controlat (PRAISE 2) de utilizare a amlodipinei la pacientii cu insuficienta cardiaca de clasa NYHA III si IV fara simptome clinice sau semne sugestive de boala ischemica concomitenta, in tratament de intretinere cu inhibitori ECA, digitala si diuretice, amlodipina nu a prezentat vreun efect asupra mortalitatii totale sau celei cardiovasculare. In cadrul aceleiasi grupe de pacienti, amlodipina a fost asociata cu cresterea numarului rapoartelor de edem pulmonar, in pofida unei diferente nesemnificative in incidenta agravarii insuficientei cardiace, comparativ cu placebo.

Studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatament to Prevent Heart Attack Trial): A fost intreprins un studiu randomizat, dublu-orb, numit the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) pentru compararea efectului unor tratamente cu medicamnte noi: amlodipina 2,5-10 mg/d (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/d

(inhibitor ECA) ca medicamente de prima linie, comparativ cu un diuretic tiazidic, clortalidona 12,5- 25 mg/d in hipertensiunea usoara spre moderata.

Un total de 33357 pacienti hipertensivi cu varsta de 55 de ani si peste, a fost randomizat si a urmat un tratament cu o durata medie de 4,9 ani. Pacientii au avut cel putin unul din factorii aditionali de risc coronarian, si anume: infarct miocardic sau accident vascular cerebral in antecedente (peste 6 luni inaintea inrolarii) sau o alta boala cardiovasculara provocata de ateroscleroza (in total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol sub 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculara stanga diagnosticata prin electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumator in momentul inrolarii (21,9%)..

Criteriul de evaluare finala primar a fost compus din boala coronariana sau infarctul miocardic non- letal. 11,3% din pacientii tratati cu amlodipina au atins criteriul de evaluare primar, comparativ cu 11,5% din cei tratati cu clortalidona (RR 0,98 II 95% [0,90-1,07] p=0,65).

Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenta insuficientei cardiace (component al unui criteriu de evaluare finala cardiovascular compus) a fost semnificativ mai mare in grupul cu amlodipina fata de grupul cu clortalidona (10,2% comparativ cu 7,7%), RR 1,38, II 95% [1,25-1,52] p sub 0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferenta semnificativa in rata mortalitatii globale a fost de 17,3% in grupul cu clortalidona si de 16,8% in grupul cu amlodipina (RR al amlodipinei comparativ cu clortalidona 0,96, II 95% [0,89-1,02] p=0,20).

Alte informatii:

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Olmesartan / amlodipina combinatie in doza fixa

Dupa administrarea pe cale orala a combinatiei in doza fixa olmesartan/amlodipina, concentratiile plasmatice maxime ale olmesartanului si amlodipinei sunt atinse la 1,5 - 2 ore si, respectiv, 6 - 8 ore. Rata si gradul de absorbtie ale celor doua substante active din combinatia in doza fixa de olmesartan / amlodipina sunt echivalente cu rata si gradul de absorbtie dupa administrarea celor doua componente active in monoterapie. Alimentele nu afecteaza biodisponibilitatea olmesartanului si amlodipinei din olmesartan/amlodipina.

Olmesartan medoxomil (substanta activa din Olssa)

Absorbtie si distributie

Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale si din sangele portal, in timpul absorbtiei din tractul gastro-intestinal.

Nu a fost detectat olmesartan medoxomil netransformat sau lant lateral de medoxomil in plasma sau in excretii. Biodisponibilitatea absoluta medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutica de comprimat, a fost de 25,6%.

Media concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a olmesartanului este atinsa in aproximativ 2 ore dupa administrarea pe cale orala de olmesartan medoxomil, iar concentratiile plasmatice ale olmesartanului cresc aproximativ liniar cu cresterea dozelor unice pana la aproximativ 80 mg, administrate oral.

Alimentele au avut un efect minim asupra biodisponibilitatii olmesartanului si, ca urmare, olmesartanul medoxomil poate fi administrat cu sau fara alimente.

Nu au fost observate diferente clinic semnificative in ceea ce priveste farmacocinetica olmesartanului legate de sex.

Olmesartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potentialul de interactiune clinic semnificativa, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, intre olmesartan si alte substante active care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitent, este mic (fapt confirmat de absenta unei interactiuni semnificative clinic intre olmesartan medoxomil si warfarina). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este neglijabila. Volumul mediu de distributie, dupa administrarea intravenoasa, este mic (16 – 29 l).

Metabolizare si eliminare

Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obisnuit de 1,3 l/ora (CV 19%) si a fost relativ mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/ora). Dupa administrarea orala a unei doze unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcata radioactiv a fost excretata pe cale renala (cea mai mare parte in primele 24 de ore dupa administrarea dozei), iar restul radioactivitatii recuperate a fost excretat prin materii fecale. Pe baza biodisponibilitatii sistemice de 25,6%, se poate calcula ca olmesartanul absorbit este eliminat atat prin excretie renala (aproximativ 40%) cat si prin excretie hepatobiliara (aproximativ 60%). Toata radioactivitatea recuperata a fost identificata ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea enterohepatica a olmesartanului este minima. Deoarece un procent mare de olmesartan se excreta pe cale biliara, utilizarea la pacientii cu obstructie biliara este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al olmesartanului este cuprins intre 10 si 15 ore, dupa administrarea orala de doze repetate. Starea de echilibru s-a atins dupa administrarea primelor cateva doze si nu s-a observat acumulare suplimentara dupa 14 zile de administrare repetata.

Clearance-ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/ora si nu este dependent de doza.

Interactiuni medicamentoase

Colesevelam - chelator al acizilor biliari:

Administrarea concomitenta de 40 mg olmesartan medoxomil si 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la subiecti sanatosi a dus la reducerea cu 28% a Cmax si reducerea cu 39% a ASC de olmesartan. Efecte mai mici, reducerea cu 4% a Cmax si reducerea cu 15% a ASC, s-au observat cand olmesartanul medoxomil a fost administrat cu 4 ore inainte de clorhidratul de colesevelam. Timpul de injumatatire

plasmatica prin eliminare pentru olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent daca a fost administrat concomitent sau cu 4 ore inainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5).

Amlodipina (substanta activa din Olssa)

Absorbtie si distributie

Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbita, concentratiile plasmatice maxime fiind obtinute in decurs de 6-12 ore dupa administrarea dozei.

Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata intre 64 si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg.

Studiile in vitro au indicat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de alimente.

Metabolizare/eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore si corespunde administrarii unei doze unice, zilnic. Amlodipina este metabolizata extensiv de catre ficat in metaboliti inactivi. Aproximativ 60% din doza administrata este excretata in urina si 10% ca amlodipina nemodificata.

Olmesartan / amlodipina combinatie in doza fixa

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti (varsta sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii si adolescenti.

Persoane varstnice (cu varsta de 65 ani si peste)

La pacientii cu hipertensiune arteriala, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creste cu aproximativ 35% la persoanele varstnice (cu varsta cuprinsa intre 65 si 75 ani) si cu aproximativ 44% la persoanele foarte varstnice (cu varsta ≥75 ani), comparativ cu grupa de varsta mai tanara (vezi pct. 4.2). Aceasta crestere a ASC poate avea o legatura partiala cu reducerea medie a functiei renale la aceasta grupa de pacienti. Cu toate acestea, doza recomandata pentru persoanele varstnice este aceeasi, cu toate ca la cresterea dozei este necesara prudenta.

Timpul pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime de amlodipina este similar la varstnici si la tineri. Clearance-ul de amlodipina tinde sa fie scazut, avand ca rezultat cresteri ale ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacientii varstnici. Cresterile ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva s-au situat la valori asteptate la grupul de varsta studiat. (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% si cu 179% la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata si, respectiv severa, comparativ cu voluntarii sanatosi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).

Amlodipina este metabolizata pe scara larga in metaboliti inactivi. Zece procente din substanta se excreta neschimbata in urina. Modificarile concentratiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficienta renala. La acesti pacienti, amlodipina poate fi administrata in doza normala.

Amlodipina nu este dializabila.

Insuficienta hepatica

Dupa administrarea orala a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului au fost cu 6% si 65% mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata, comparativ cu voluntarii sanatosi din grupul de control, cu aceleasi caracteristici. Dupa 2 ore de la administrarea dozei, fractiunea nelegata de olmesartan la voluntarii sanatosi, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara si la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, a fost de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. Dupa administrarea de doze

repetate, la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, ASC medie a olmesartanului a fost, din nou, cu aproximativ 65% mai mare, comparativ cu voluntarii sanatosi din grupul de control, cu aceleasi caracteristici. Valorile medii ale Cmax a olmesartanului au fost similare la pacientii cu insuficienta hepatica si la voluntarii sanatosi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.4).

Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea de amlodipina la pacientii cu insuficienta hepatica. Pacientii cu insuficienta hepatica prezinta scadere a clearance-ului amlodipinei, rezultand un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mai lung si o crestere a ASC de aproximativ 40-60% (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Date preclinice de siguranta

Pe baza profilului non-clinic de toxicitate a fiecarei substante, nu se asteapta nicio exacerbare a toxicitatii pentru combinatia in doza fixa, deoarece fiecare substanta are tinte diferite, de exemplu, rinichii pentru olmesartan medoxomil si cordul pentru amlodipina.

Intr-un studiu de 3 luni cu toxicitate la doze multiple pentru combinatia in doza fixa de olmesartan medoxomil/amlodipina administrata pe cale orala la sobolani s-au observat urmatoarele modificari: scaderea numarului de eritrocite si modificari renale, care ar fi putut fi induse de catre componenta olmesartan medoxomil; modificari intestinale (dilatare luminala si ingrosare difuza a mucoasei ileonului si colonului), modificari la nivelul glandelor suprarenale (hipertrofia celulelor glomerulare corticale si vacuolizarea celulelor fasciculare corticale), si hipertrofia ductelor din glandele mamare, care pot fi induse de componenta amlodipina. Aceste modificari nu au completat niciuna dintre toxicitatile raportate pana in prezent pentru substantele individuale, nici nu au adus date noi de toxicitate, si nu s-au observat efecte toxicologice sinergice.

Olmesartan medoxomil (substanta activa din Olssa)

La sobolani si caini, in studiile de toxicitate cronica, olmesartanul medoxomil a demonstrat efecte similare altor antagonisti ai receptorului de AT1 si ale altor inhibitori ai ECA: cresterea uremiei (CPU) si creatininemiei (prin modificari functionale la nivelul rinichilor determinate de blocarea receptorilor AT1); reducerea greutatii inimii; scaderea parametrilor hematologici eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobina, hematocrit); dovezi histologice de leziune renala (leziuni degenerative ale epiteliului renal, subtierea membranei bazale, dilatatie tubulara). Aceste reactii adverse provocate de actiunea farmacologica a olmesartanului medoxomil s-au inregistrat, de asemenea, in studiile preclinice cu alti antagonisti ai receptorului AT1 si cu alti inhibitori ai ECA si pot fi reduse prin administrarea orala simultana de clorura de sodiu.

La ambele specii, a fost observata cresterea activitatii reninei plasmatice si hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificari, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECA si al altor antagonisti ai receptorului AT1, par sa nu aiba nicio semnificatie clinica.

In vitro, similar altor antagonisti ai receptorului AT1, s-a demonstrat faptul ca olmesartanul medoxomil creste incidenta ruperii cromozomilor din culturile celulare. In cateva studii in vivo cu olmesartan medoxomil administrat in doze orale foarte mari, de pana la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte relevante. Totalitatea datelor unui program amplu de testare a genotoxicitatii sugereaza faptul ca olmesartanul medoxomil este foarte putin probabil sa exercite efecte genotoxice, in conditiile utilizarii clinice.

Intr-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la sobolani precum si intr-un studiu de carcinogenitate efectuat la soareci transgenici, in 2 etape a cate 6 luni, nu s-a dovedit potentialul carcinogen al olmesartanului medoxomil.

In studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani, olmesartanul medoxomil nu a afectat fertilitatea si nu exista nicio dovada de efect teratogen. Ca si in cazul altor antagonisti ai angiotensinei II, supravietuirea puilor a fost redusa dupa expunerea la olmesartan medoxomil si s-a observat dilatatia bazinetului renal, dupa expunerea femelelor in ultima parte a

gestatiei si in timpul perioadei de alaptare. Ca si in cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul ca olmesartanul medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decat la femelele gestante de sobolan, dar, cu toate acestea, nu exista niciun indiciu de fetotoxicitate.

Amlodipina (substanta activa din Olssa) Toxicitate asupra functiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si soareci au aratat

intarzierea parturitiei, prelungirea travaliului si scaderea ratei de supravietuire a puilor, la doze mari, de aproximativ 50 ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, raportata la mg/kg greutate corporala.

Afectarea fertilitatii

Nu a fost evidentiat niciun efect asupra fertilitatii la sobolanii tratati cu amlodipina (masculii tratati timp de 64 de zile si femelele, timp de 14 zile inainte de imperechere), la doze de pana la 10 mg pe kg greutate corporala pe zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la om, de 10 mg, raportata la mg pe m2 suprafata corporala).

Intr-un alt studiu la sobolani, in care masculii au fost tratati cu besilat de amlodipina timp de 30 de zile la o doza comparabila cu doza umana raportata la mg/kg greutate corporala, s-a observat scaderea hormonului stimulator folicular si a testosteronului la nivel plasmatic, precum si scaderea densitatii lichidului spermatic si a numarul de spermatide mature si de celule Sertoli.

Carcinogeneza, mutageneza

Sobolanii si soarecii la care s-a adaugat amlodipina in alimentatie timp de doi ani, in concentratii calculate pentru a furniza doze zilnice de 0,5, 1,25 si 2,5 mg/kg greutate corporala si zi, nu au prezentat carcinogenitate. Doza cea mai mare (similara pentru soareci, iar pentru sobolani de doua ori* mai mare decat doza maxima recomandata la om de 10 mg, raportata la mg pe m2 suprafata corporala) a fost aproape de doza maxima tolerata de soareci, dar nu si de sobolani.

Studiile privind mutagenitatea nu au evidentiat efecte legate de medicament la nivelul genelor sau al cromozomilor.

* Pe baza greutatii unui pacient de 50 kg