Olumiant 2mg, 35 comprimate filmate, Eli Lilly

Indicatii
Poliartrita reumatoida

Baricitinib este indicat in tratamentul poliartritei reumatoide active moderata pana la severa la pacienti adulti care nu au raspuns adecvat sau care au intoleranta la unul sau mai multe medicamente anti- reumatice modificatoare de boala. Baricitinib poate fi administrat ca monoterapie sau in asociere cu metotrexat (vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.1 pentru datele disponibile privind diferitele combinatii).

Dermatita atopica

Baricitinib este indicat in tratamentul dermatitei atopice moderate pana la severe la pacienti adulti care sunt candidati pentru terapie sistemica.

Alopecia areata

Baricitinib este indicat pentru tratamentul alopeciei areata severe la pacienti adulti (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Tratamentul trebuie prescris de medici cu experienta in diagnosticarea si tratarea afectiunilor pentru care acest medicament este indicat.

Doze

Poliartrita reumatoida
Doza recomandata de baricitinib este de 4 mg o data pe zi. O doza de 2 mg o data pe zi este adecvata pentru pacientii cu varste de 75 ani si poate fi adecvata si pentru pacientii cu un istoric de infectii cronice sau recurente. O doza de 2 mg o data pe zi poate de asemenea sa fie luata in calcul pentru pacientii care au obtinut un control sustinut al activitatii bolii prin administrarea unei doze de 4 mg odata pe zi si care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1).

Dermatita atopica
Doza recomandata de baricitinib este de 4 mg o data pe zi. O doza de 2 mg o data pe zi este adecvata pentru pacientii cu varste de 75 ani si poate fi adecvata si pentru pacientii cu un istoric de infectii cronice sau recurente. O doza de 2 mg o data pe zi poate, de asemenea, sa fie luata in calcul pentru pacientii care au obtinut un control sustinut al activitatii bolii prin administrarea unei doze de 4 mg odata pe zi si care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1).

Baricitinib poate fi utilizat cu sau fara corticosteroizi topici. Eficacitatea baricitinib poate fi amplificata prin administrarea in asociere cu corticosteroizi topici (vezi pct. 5.1). Inhibitorii de calcineurina topici pot fi utilizati, dar se recomanda aplicarea acestora doar in zonele sensibile cum sunt fata, gatul, zonele intertriginoase si genitale.

In cazul pacientilor la care nu se observa niciun beneficiu terapeutic dupa 8 saptamani de tratament trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului.

Alopecia areata
Doza recomandata de baricitinib este de 4 mg o data pe zi. O doza de 2 mg o data pe zi este adecvata pentru pacientii cu varste de 75 ani si pentru pacientii cu antecedente de infectii cronice sau recurente. O doza de 2 mg o data pe zi poate fi, de asemenea, avuta in vedere pentru pacientii care au obtinut un control sustinut al bolii prin administrarea unei doze de 4 mg odata pe zi si care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1).

Odata ce s-a obtinut un raspuns stabil, se recomanda continuarea tratamentului timp de cel putin cateva luni, pentru a evita recaderea. Raportul risc-beneficiu al tratamentului trebuie reevaluat la intervale regulate, pentru fiecare pacient in parte.

In cazul pacientilor la care nu se observa niciun beneficiu terapeutic dupa 36 saptamani de tratament trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului.

Initierea tratamentului
Tratamentul nu ar trebui prescris pacientilor cu un numar absolut de limfocite (ALC) mai mic de 0,5 x 109 celule/l, numar absolut de neutrofile (ANC) mai mic de 1 x 109 celule/l, sau care au o valoare a hemoglobinei mai mica de 8 g/dl. Tratamentul poate fi initiat odata ce aceste valori se imbunatatesc, depasind valorile-limita specificate anterior (vezi. pct. 4.4).

Administrarea concomitenta cu inhibitori OAT3
Doza recomandata este de 2 mg odata pe zi pentru pacientii care se afla sub tratament cu inhibitori ai transportorilor anionici organici 3 (OAT3) cu puternic potential de inhibare, cum ar fi probenecid (vezi pct. 4.5).

Populatii speciale

Insuficienta renala
Doza recomandata este de 2 mg odata pe zi pentru pacientii cu clearance-ul creatininei intre 30 si 60 ml/minut. Baricitinib nu este recomandat in cazul pacientilor cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Baricitinib nu este recomandat in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Varstnici
Experienta clinica in cazul pacientilor cu varsta 75 ani este foarte limitata si pentru acesti pacienti, o doza initiala de 2 mg este adecvata.

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea baricitinib administrat copiilor si adolescentilor cu varste intre 0 si 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu exista date disponibile.

Modul de administrare

Administrare orala.

Baricitinib se administreaza o data pe zi, inainte sau dupa masa, oricand in timpul zilei.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare din excipientii enumerati la punctul 6.1. Sarcina (vezi pct 4.6).

Atentionari
privind utilizarea
Infectii

In comparatie cu tratamentul placebo, baricitinibul este asociat unei rate crescute de infectii, cum ar fi infectiile ale tractului respirator superior (vezi pct. 4.8). In studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, asocierea cu metotrexat a rezultat intr-o crestere a frecventei infectiilor in comparatie cu monoterapia cu baricitinib.

Riscurile si beneficiile tratamentului cu baricitinib ar trebui luate in considerare atent inainte de initierea terapiei la pacientii cu infectii active, cronice sau recurente (vezi pct. 4.2). Daca apare o infectie, pacientul trebuie monitorizat atent, iar terapia trebuie intrerupta temporar in cazul in care pacientul nu raspunde la tratamentul standard. Tratamentul poate fi reluat doar dupa ce infectia este vindecata.

Tuberculoza

Pacientii trebuie testati pentru tuberculoza (TB) inainte de inceperea tratamentului. Baricitinib este contraindicat pacientilor cu TB activa. Trebuie luata in considerare terapia anti-TB inainte de initierea tratamentului in cazul pacientilor cu TB latenta netratata anterior.

Anomalii hematologice

Numarul absolut al neutrofilelor (ANC) mai mic de 1 x 109 celule/l, numarul absolut al limfocitelor (ALC) mai mic de 0,5 x 109 celule/l si hemoglobina mai mic de 8 g/dl au fost raportate in studiile clinice.

Tratamentul nu trebuie initiat sau ar trebui intrerupt temporar in cazul pacientilor cu ANC mai mic de 1 x 109 celule/l, ALC mai mic de 0,5 x 109 celule/l sau hemoglobina mai mic de 8 g/dl observate in timpul managementului de rutina al pacientilor (vezi pct. 4.2).

Riscul de limfocitoza este sporit in cazul pacientilor varstnici care sufera de poliartrita reumatoida. Au fost raportate cazuri rare de tulburari limfoproliferative.

Reactivarea virala

Reactivarea virala, inclusiv cazurile de reactivare a virusului herpes (de exemplu, herpes zoster, herpes simplex), a fost raportata in studiile clinice (vezi pct. 4.8). In studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, virusul herpes zoster a fost raportat mai frecvent in randul pacientilor 65 ani care au fost tratati anterior cu medicamente antireumatice modificatoare de boala (DMARD) biologice si conventionale. Daca pacientul dezvolta o infectie cu virusul herpes zoster, tratamentul trebuie intrerupt temporar pana la rezolvarea episodului.

Testarea pentru hepatita virala trebuie realizata in conformitate cu ghidurile clinice, inainte de initierea terapiei cu baricitinib. Pacientii cu semne de infectie activa cu virusul hepatitei B sau C au fost exclusi din studiile clinice. Pacientii ale caror analize au iesit pozitive pentru anticorpii hepatitei C si negativ pentru ARN viral hepatita C au putut participa la studiile clinice. Pacientii cu anticorpi la antigenul de suprafata al virusului hepatitic B si cu anticorpi la antigenul de baza al virusului hepatitic B, fara antigen de suprafata al virusului hepatitic B, au fost de asemenea inclusi in studiile clinice; acesti pacienti trebuie monitorizati pentru exprimarea ADN-ului viral hepatitic B (VHB). Daca este detectat ADN-ul VHB, trebuie consultat un specialist hepatolog pentru a stabili daca se justifica intreruperea tratamentului.

Vaccinarea

Nu exista date disponibile cu privire la raspunsul fata de imunizarea cu vaccinuri cu germeni vii a pacientilor aflati sub tratament cu baricitinib. Imunizarea cu vaccinuri cu germeni vii atenuati in timpul sau imediat inaintea tratamentului cu baricitinib nu este recomandata. Inaintea inceperii tratamentului, este important ca toti pacientii sa fi fost integral imunizati conform ghidurilor de imunizare curente.

Lipide

Cresteri ale nivelurilor de lipide din sange, dependente de doza, au fost raportate in cazul pacientilor aflati sub tratament cu baricitinib (vezi pct. 4.8). Cresterile nivelurilor de colesterol - lipoproteine cu densitate mica (LDL) au scazut pana la nivelurile anterioare tratamentului, ca raspuns la terapia cu statine. Nivelul lipidelor ar trebui evaluat la aproximativ 12 saptamani de la initierea tratamentului, iar apoi managementul pacientilor ar trebui realizat in conformitate cu ghidurile clinice internationale aplicabile hiperlipidemiei.

Cresteri ale transaminazelor hepatice

Au fost raportate cresteri dependente de doza ale nivelelor de alaninaminotransferaza (ALT) si aspartat aminotransferaza (AST) din sange, la pacienti tratati cu baricitinib (vezi pct. 4.8).

Cresteri ale nivelului ALT si AST la 5 si 10 x limita superioara a normalului (LSN) au fost raportate in studiile clinice. In studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, administrarea concomitenta cu metotrexat a rezultat intr-o frecventa sporita a cresterilor transaminazelor hepatice prin comparatie cu monoterapia cu baricitinib (vezi pct. 4.8).

Daca se observa cresteri ale ALT sau AST in timpul tratamentului de rutina al pacientilor si daca sunt suspicionate deteriorari hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie intrerupt temporar pana la excluderea acestui diagnostic.

Caracterul malign

Riscul aparitiei unor tumori cu caracter malign, inclusiv limfom, este crescut la pacientii cu poliartrita reumatoida. Medicamentele imunomodulatoare pot creste riscul de tumori cu caracter malign, inclusiv limfom. Datele clinice sunt insuficiente pentru a evalua potentiala incidenta a tumorilor cu caracter malign in urma expunerii la baricitinib. Evaluari ale sigurantei pe termen lung sunt in desfasurare.

Trombolembolism venos

Cazuri de tromboza venoasa profunda (TVP) si embolism pulmonar (EP) au fost observate la pacienti carora li s-a administrat baricitinib (vezi pct. 4.8). Baricitinib trebuie administrat cu precautie la pacientii cu factori de risc pentru TVP/EP, precum varsta inaintata, obezitatea, istoric medical de TVP/EP, sau pacienti care au suferit interventii chirurgicale si imobilizari. Daca apar simptome ale TVP/EP, tratamentul trebuie intrerupt iar pacientii trebuie imediat evaluati, urmand administrarea unui tratament adecvat.

Analize de laborator

Tabelul 1. Ghid privind analizele de laborator si rezultatele acestora

Medicamentele imunosupresoare

Nu se recomanda administrarea concomitenta cu DMARD biologice, medicamente biologice imunomodulatoare sau alti inhibitori ai kinazei Janus (JAK), dat fiind ca nu poate fi exclus riscul de imunosupresie aditiva.

Datele privind utilizarea baricitinibului impreuna cu medicamente imunosupresoare puternice (de exemplu, azatioprina, tacrolimusul, ciclosporina) la pacienti cu poliartrita reumatoida sunt limitate si trebuie acordata atentie in cazul utilizarii acestor asocieri (vezi pct. 4.5).

Administrarea in asociere cu ciclosporina sau alte medicamente imunosupresoare puternice nu a fost studiata la pacienti cu dermatita atopica si alopecia areata si prin urmare nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate

In experienta de dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de hipersensibilitate asociate cu administrarea de baricitinib. Daca apare orice reactie alergica severa sau anafilactica, administrarea trebuie intrerupta imediat.

Diverticulita

In studiile clinice si in surse ulterioare punerii pe piata au fost raportate cazuri de diverticulita si perforatie gastrointestinala (vezi pct. 4.8). Baricitinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu boala diverticulara si in special la pacientii care utilizeaza concomitent, in mod cronic, medicamente asociate cu cresterea riscului de diverticulita: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, corticosteroizi si opioide. Pacientii care se prezinta cu debut nou de semne si simptome abdominale trebuie evaluati prompt pentru identificarea precoce a diverticulitei sau a perforatiei gastrointestinale.

Excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Medicamente imunosupresoare

Administrarea concomitenta cu DMARD biologice, medicamente biologice imunomodulatoare sau alti inhibitori ai kinazei Janus JAK nu a fost studiata. In poliartrita reumatoida, utilizarea baricitinibului impreuna cu medicamente imunosupresoare puternice cum ar fi azatioprina, tacrolimusul sau ciclosporina a fost limitata in studiile clinice si nu poate fi exclus riscul de imunosupresie aditiva. Administrarea in asociere cu ciclosporina sau alte medicamente imunosupresoare puternice nu a fost studiata la pacienti cu dermatita atopica si alopecia areata si prin urmare nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Potentialul altor medicamente de a afecta farmacocinetica baricitinibului

Transportatori

In vitro, baricitinibul reprezinta substratul transportatorilor anionici organici (OAT)3, glicoproteina P (Pgp), proteina de rezistenta la cancerul mamar (BCRP) si proteina de extrudare multidrog si toxine (MATE)2-K. Intr-un studiu de farmacologie clinica, dozajul de probenecid (inhibitor al OAT3 cu potential puternic de inhibare) a rezultat intr-o crestere aproximativ dubla a ASC(0-) fara modificari in valorile tmax sau Cmax ale baricitinib. In consecinta, doza recomandata pentru pacientii aflati sub tratament cu inhibitori de OAT3 cu potential puternic de inhibare, cum este probenecidul, este de 2 mg o data pe zi (vezi pct. 4.2). Nu a fost efectuat niciun studiu de farmacologie clinica pentru inhibitorii de OAT3 cu potential de inhibare mai slab. Promedicamentul leflunomida se transforma rapid in teriflunomida care este un inhibitor slab de OAT3 si astfel poate conduce la o crestere a expunerii la baricitinib. Dat fiind ca nu au fost efectuate studii dedicate interactiunii dintre acestea, trebuie acordata atentie cand se utilizeaza leflunomida sau teriflunomida concomitent cu baricitinib. Administrarea concomitenta a inhibitorilor de OAT3 ibuprofenului si diclofenacului va determina cresterea expunerii la baricitinib, totusi potentialul lor de inhibare a OAT3 este mai mic decat al probenecidului si deci nu este de asteptat sa apara o interactiune relevana clinic. Administrarea concomitenta a baricitinibului cu

ciclosporina (inhibitor Pgp/BCRP) sau metotrexat (substrat al mai multor transportatori, inclusiv OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 si MRP4) nu a rezultat in efecte clinice semnificative asupra expunerii la baricitinib.

Enzimele citocromului P450

In vitro, baricitinib este substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP)3A4 desi mai putin de 10 % din doza este metabolizata prin oxidare. In studiile clinice de farmacologie, administrarea concomitenta a baricitinib cu ketoconazol (inhibitor puternic de CYP3A) nu a avut nici un efect clinic semnificative asupra farmaocineticii baricitinibi. Administrarea concomitenta a baricitinib cu fluconazol (inhibitor moderat de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) sau rifampicina (inductor puternic al CYP3A) nu a rezultat in modificari clinice semnificative pentru expunerea la baricitinib.

Agenti de modificare ai pH-ului gastric

Cresterea valorii pH-ului gastric cu omeprazol nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii la baricitinib.

Potentialul baricitinib de a afecta farmacocinetica altor medicamente

Transportatori

In vitro, baricitinibul nu a inhibat OAT1, OAT2, OAT3, transportatorul cationic organic (OCT) 2, OATP1B1,, OATP1B3, BCRP si MATE1 si MATE2-K la concentratii relevante clinic. Baricitinibul poate fi un inhibitor relevant clinic al OCT1, cu toate acestea in prezent nu exista substrate selective cunoscute de OCT1 pentru care ar putea fi prognozate interactiuni clinice semnificative. Studiile clinice de farmacologie nu au relevat efecte clinice semnificative privind expunerea cand baricitinib a fost administrat concomitent cu digoxina (substrat Pgp) sau metotrexat (substrat al mai multor transportatori).

Enzimele citocromului P450

In studiile clinice de farmacologie, administrarea concomitenta a baricitinib cu substrate ale CYP3A, si anume simvastatin, etinilestradiol sau levonorgestrel nu a rezultat in modificari semnificative clinic pentru farmacocinetica acestor medicamente.

Sarcina
Sarcina

Calea de semnalizate JAK/STAT s-a demonstrat ca este implicata in adeziunea celulara si polaritatea celulara care pot afecta dezvoltarea timpurie a embrionului. Nu exista date adecvate privind administrarea baricitinibului la femeile gravide. Studiile la animale au relevat toxicitate pentru functia de reproducere (vezi pct. 5.3). Baricitinibul a avut efect teratogen la sobolan si iepure. Studiile la animale au indicat faptul ca baricitinibul poate avea un efect advers asupra dezvoltarii osoase in utero, in cazul administrarii in doze mari.

Baricitinib este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze o metoda eficienta de contraceptie in timpul si cel putin 1 saptamana dupa terminarea tratamentului. Daca o pacienta ramane gravida in timp ce se afla sub tratament cu baricitinib, viitorii parinti trebuie informati imediat cu privire la potentialul risc pentru fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca baricitinibul/metabolitii sunt excretati in laptele matern. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile cu privire la animale au relevat excretia baricitinibin lapte (vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus riscul pentru nou-nascuti/bebelusi, medicamentul baricitinib fiind contraindicat in timpul alaptarii. Trebuie luata o decizie daca sa se intrerupa alaptarea sau tratamentul, luand in considerare beneficiile alaptarii pentru copil si beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile la animale au sugerat faptul ca tratamentul cu baricitinib are potentialul de a scade fertilitatea femelelor aflate sub tratament, dar nu are efect asupra spermatogenezei masculilor (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Baricitinib nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse induse de medicament raportate cel mai frecvent au fost reprezentate de cresterea nivelului colesterolului LDL (26,0 %), infectii ale tractului respirator superior (16,9 %), cefalee (5,2 %), herpes simplex (3,2 %) si infectii ale tractului urinar (2,9 %). La pacientii cu poliartrita reumatoida au fost raportate, mai putin frecvent, cazuri grave de pneumonie si herpes zoster.

Tabelul reactiilor adverse

Estimarea frecventei: Foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 pana la mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 pana la mai putin de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 pana la mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000). Frecventele prezentate in tabelul 2 sunt bazate pe datele integrate din studiile clinice si/sau din raportarile de dupa punerea pe piata pentru poliartrita reumatoida, dermatita atopica si alopecia areata, cu exceptia cazurilor in care se specifica altfel; acolo unde exista diferente notabile de frecventa intre indicatii, acestea sunt prezentate in notele de subsol ale tabelului.

Tabelul 2. Reactii adverse

a Include modificari detectate in timpul monitorizarii determinarilor de laborator (vezi textul de mai jos).

b Frecventa cazurilor de herpes zoster si tromboza venoasa profunda se bazeaza pe studiile clinice pentru poliartrita reumatoida.

c In cadrul studiilor privind poliartrita reumatoida, aparitia cazurilor de acnee si crestere a creatinfosfokinazei mai mare de 5 x LSN a fost mai putin frecventa.

d In cadrul studiilor privind dermatita atopica, aparitia cazurilor de greata si ALT crescut 3 x LSN a fost mai putin frecventa. In cadrul studiilor privind alopecia areata, aparitia cazurilor de durere abdominala a fost mai putin frecventa. In cadrul studiilor privind dermatita atopica si alopecia areata, aparitia cazurilor de pneumonie si trombocitoza mai mare de 600 x 109 celule/l a fost mai putin frecventa.

e In cadrul studiilor privind alopecia areata, aparitia cazurilor de ALT crescut 3 x LSN a fost mai putin frecventa.

f Frecventa cazurilor de embolie pulmonara se bazeaza pe studiile clinice pentru poliartrita reumatoida si dermatita atopica.

g Foliculita a fost observata in studiile clinice cu alopecia areata. De obicei, a fost localizata in regiunea scalpului asociata cu recresterea parului.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Tulburari gastro-intestinale

In cadrul studiilor clinice privind poliartrita reumatoida, la pacientii netratati anterior, pe o perioada de 52 saptamani, frecventa greturilor a fost mai mare pentru administrarea concomitenta a metotrexat si baricitinib (9,3 %) in comparatie cu monoterapia cu metotrexat (6,2 %) sau monoterapia cu baricitinib (4,4 %). Din datele integrate din studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoida, dermatita atopica si alopecia areata greata a aparut cel mai frecvent in primele 2 saptamani de tratament.

Cazurile de durere abdominala au fost in general de severitate usoara, au avut un caracter temporar, nu s-au asociat cu tulburari gastro-intestinale infectioase sau inflamatorii si nu au condus la intreruperea tratamentului.

Infectii

Conform datelor integrate din studiile clinice privind poliartrita reumatoida ,dermatita atopica si alopecia areata din punctul de vedere al severitatii, majoritatea infectiilor au fost usoare pana la moderate. In studiile clinice care au inclus ambele doze, infectiile au fost raportate la 31,0 %, 25,7 % si 26,7 % dintre pacientii din grupurile tratate cu 4 mg, 2 mg, respectiv cu placebo. In cadrul studiilor privind poliartrita reumatoida, administrarea concomitenta cu metotrexat a determinat cresterea frecventei infectiilor, comparativ cu administrarea baricitinib in monoterapie. Aparitia cazurilor de herpes zoster a fost frecventa in poliartrita reumatoida, foarte rara in dermatita atopica si mai putin frecventa in alopecia areata. In cadrul studiilor privind dermatita atopica, au existat mai putine cazuri de infectie care a necesitat tratament cu antibiotice in grupul tratat cu baricitinib decat in cel cu administrare de placebo.

Rata infectiilor grave in cazul baricitinib a fost similara cu placebo. Rata infectiilor grave a ramas stabila pe durata expunerii pe termen lung. Rata generala de incidenta a infectiilor grave in cadrul studiilor clinice a fost de 3,2 per 100 pacient-ani in poliartrita reumatoida, 2,1 in dermatita atopica si

0,8 in alopecia areata. Cazurile grave de pneumonie si herpes zoster au fost mai putin frecvente la pacientii cu poliartrita reumatoida.

Cresteri ale nivelului transaminazelor hepatice

In cadrul studiilor de extensie, au fost raportate cresteri dependente de doza ale alaninaminotransferazei (ALT) si aspartataminotransaminazei (AST) si dupa saptamana 16. Cresterea nivelului ALT/AST a ramas stabila in timp. Cazurile de cresteri ale transaminazelor hepatice de 3 x limita superioara a normalului (LSN) au fost in majoritate asimptomatice si temporare.

In cazul pacientilor cu poliartrita reumatoida, administrarea concomitenta a baricitinib cu medicamente potential hepatotoxice, cum este metotrexatul, a rezultat in cresterea frecventei acestor mariri de niveluri.

Cresteri ale nivelului lipidelor

Conform datelor integrate din studiile clinice privind poliartrita reumatoida, dermatita atopica si alopecia areata, tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu cresteri dependente de doza ale nivelului lipidelor, inclusiv colesterol total, trigliceride, colesterol LDL si colesterol lipoproteina de densitate mare (HDL). Nu au existat modificari in raportul LDL/HDL. Cresterile au fost observate la 12 saptamani si au ramas stabile de atunci la o valoare mai mare decat valoarea de referinta, inclusiv in cadrul extensiei pe termen lung ale studiului privind poliartrita reumatoida. Valorile totale medii ale colesterolului si cele ale colesterolului LDL au crescut pana in saptamana 52 la pacientii cu dermatita atopica si alopecia areata. In studiile clinice privind poliartrita reumatoida, tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu o crestere a trigliceridelor dependenta de doza. Nu s-au inregistrat cresteri ale nivelurilor trigliceridelor in studiile clinice privind dermatita atopica si alopecia areata.

Nivelurile crescute de colesterol LDL au scazut la nivelurile existente anterior tratamentului ca raspuns la terapia cu statina.

Creatin fosfokinaza (CPK)

Tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu cresteri dependente de doza ale CPK. Valorile medii ale CPK au fost crescute la saptamana 4 si au ramas de atunci la o valoare mai mare decat valoarea de referinta. In toate indicatiile, cele mai multe cazuri de cresteri mai mare de 5 x limita superioara a normalului (LSN) ale CPK au fost tranzitorii si nu au necesitat intreruperea tratamentului.

In studiile clinice nu s-au confirmat cazuri de rabdomioliza.

Neutropenia

Tiparul si incidenta scaderilor numarului de neutrofile au ramas stabile la o valoare mai mica decat valoarea de referinta, la 4 saptamani. Nu s-a evidentiat o relatie clara intre neutropenie si aparitia infectiilor grave. Cu toate acestea, in studiile clinice, tratamentul a fost intrerupt ca raspuns la ANC mai mic de 1 x 109 celule/l.

Trombocitoza

Au fost observate cresteri dependente de doza ale numarului de trombocite si acestea au ramas stabile de atunci la o valoare mai mare decat valoarea de referinta.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Dozele unice de maxim 40 mg si dozele multiple de maxim 20 mg zilnic timp de 10 zile au fost administrate in studiile clinice fara toxicitate care sa afecteze doza. Nu au fost identificate toxicitati

specifice. Datele farmacocinetice pentru doza unica de 40 mg la voluntarii sanatosi au indicat faptul ca peste 90 % din dozele administrate se asteapta sa fie eliminate in termen de 24 ore. In cazul unei supradoze, se recomanda ca pacientul sa fie monitorizat din punctul de vedere al semnelor si simptomelor de reactii adverse. Pacientii are au dezvoltat reactii adverse ar trebuie sa beneficieze de tratament adecvat.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresori, imunosupresori selectivi, codul ATC: L04AA37 Mecanism de actiune

Baricitinibul este un inhibitor selectiv si reversibil al kinazei Janus (JAK)1 si JAK2. In probele de enzime izolate, baricitinib a inhibat activitatile JAK1, JAK2, tirozin-kinazei 2 si JAK3 cu valori IC50 de 5,9, 5,7, 53 si mai mare de 400 nM, respectiv.

Kinazele Janus (JAK) sunt enzime care transforma semnalele intracelulare din receptori celulari de suprafata pentru mai multe citokine si factori de crestere implicati in hematopoieza, inflamatie si functia imuna. In calea semnalelor intracelulare, protein kinazele Janus fosforileaza si activeaza transductorii de semnal si activatorii transcrierii (STAT), care activeaza expresia genelor din celula. Baricitinibul moduleaza aceste cai de semnalizare prin inhibarea partiala a activitatii enzimatice JAK1 si JAK2, reducand astfel fosforilarea si activarea proteinelor STAT.

Efecte farmacodinamice

Inhibarea fosforilarii STAT3 indusa de citokina IL-6

Administrarea baricitinibului a rezultat in inhibarea dependenta de doza a fosforilarii STAT3 indusa de citokina IL-6 in sangele integral al subiectilor sanatosi, cu inhibarea maxima observata la 2 ore dupa luarea dozei si revenirea aproape de valoarea de referinta la 24 de ore.

Imunoglobulinele

Valorile serice medii IgG, IgM si IgA au scazut la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si au ramas stabile la o valoare mai mica decat valoarea de referinta timp de cel putin 104 saptamani. In cazul celor mai multi pacienti, modificari ale imunoglobulinelor s-au observat in intervalul normal de referinta.

Limfocitele

Numarul mediu absolut al limfocitelor a crescut la 1 saptamana dupa inceperea tratamentului, a revenit la valoarea de referinta pana in saptamana 24 si apoi a ramas stabil timp de cel putin 104 saptamani. In cazul celor mai multi pacienti, modificari ale numarului de limfocite s-au observat in intervalul normal de referinta.

Proteina C-reactiva

In cazul pacientilor cu poliartrita reumatoida, scaderi ale proteinei serice C-reactive (CRP) s-au observat chiar si la 1 saptamana dupa inceperea tratamentului si s-au mentinut pe intreaga perioada de administrare a dozei.

Creatinina

In studiile clinice, baricitinib a indus o crestere medie a nivelurilor de creatinina serica la 3,8 µmol/l dupa doua saptamani de tratament, aceste niveluri ramanand apoi stabile. Acest fapt se poate datora inhibarii secretiei creatininei determinate de baricitinib in tubii renali. In consecinta, estimarile ratei de filtrare glomerulare bazate pe creatinina serica pot fi usor reduse, fara pierderea reala a functiei renale sau aparitia unor evenimente adverse renale. In alopecia areata, nivelul mediu al creatininei serice a continuat sa creasca pana la saptamana 52. La pacientii cu dermatita atopica si alopecia areata,

baricitinib a fost asociat cu o scadere a valorilor cistatinei C (utilizata, de asemenea, pentru estimarea ratei de filtrare glomerulara) in saptamana 4, fara a se mai observa alte scaderi ulterioare.

Studii in vitro pe modele de piele

Intr-un studiu in vitro pe model de piele umana tratat cu citokine proinflamatorii (mai exact, IL-4,

IL-13, IL-31), baricitinib a redus nivelul de expresie al keratinocitelor pSTAT3 la nivel epidermic si a crescut nivelul de expresie al filagrinei, o proteina constitutiva a barierei epidermului cu rol in patogeneza dermatitei atopice.

Studii cu vaccinuri

Influenta baricitinib asupra raspunsului umoral la vaccinuri inactivate a fost evaluata la 106 pacienti cu poliartrita reumatoida aflati in tratament cronic cu baricitinib 2 sau 4 mg, care au primit vaccin inactivat pneumococic sau antitetanus. Majoritatea pacientilor (n = 94) au fost tratati concomitent cu metotrexat. La nivelul populatiei totale, vaccinarea pneumococica a condus la raspuns imun IgG satisfacator la 68% (II 95%: 58,4%, 76,2%) dintre pacienti. La vaccinarea antitetanus, s-a obtinut un raspuns imun IgG satisfacator la 43,1 % (II 95 %: 34,%, 52,8 %) dintre pacienti.

Eficacitatea clinica

Poliartrita reumatoida

Eficacitatea si siguranta administrarii o data pe zi a baricitinib a fost evaluata in 4 studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, de faza III, realizate pe pacienti adulti diagnosticati cu poliartrita reumatoida activa de nivel moderat pana la sever, in conformitate cu criteriile ACR/EULAR 2010 (Tabelul 3).

Prezenta a minim 6 articulatii sensibile si a 6 articulatii inflamate a fost necesara ca referinta. Toti pacientii care au incheiat aceste studii au fost eligibili sa se inscrie intr-o extensie a studiului cu continuarea tratamentului pana la 4 ani.

Tabelul 3. Rezumatul studiilor clinice

Baricitinib 4 mg QD

Baricitinib 4 mg QD + MTX

MTX

Parametrul principal: ACR20 in saptamana 24

Functia fizica (HAQ-DI)

Progresie radiografica (mTSS)

Activitate scazuta a bolii si remisie (SDAI)

Baricitinib 4 mg QD

Adalimumab 40 mg SC Q2W

Placebo

Parametrul principal: ACR20 in saptamana 12

Functia fizica (HAQ-DI)

Progresie radiografica (mTSS)

Activitate scazuta a bolii si remisiune (SDAI)

Articulatii rigide dimineata

Baricitinib 4 mg QD

Baricitinib 2 mg QD

Placebo

Parametrul principal: ACR20 in saptamana 12

Functia fizica (HAQ-DI)

Activitate scazuta a bolii si remisiune (SDAI)

Progresie radiografica (mTSS)

Articulatii rigide dimineata

Baricitinib 4 mg QD

Baricitinib 2 mg QD

Placebo

Parametrul principal: ACR20 in saptamana 12

Functia fizica (HAQ-DI)

Activitate scazuta a bolii si remisiune (SDAI)

Abrevieri: QD = o data pe zi; Q2W = O data la 2 saptamani; SC = Subcutanat; ACR = American College of Rheumatology (Colegiul American de Reumatologie); SDAI = Indice Simplificat de Activitate a Bolii; HAQ-DI = Chestionar de evaluare a starii de sanatate Indice de dizabilitate; mTSS

= Scor Sharp Total modificat

1 Pacientii carora li s-a administrat mai putin de 3 doze de Metotrexat (MTX); netratati anterior cu alte DMARD conventionale sau biologice

2 Pacientii care au prezentat raspuns inadecvat la MTX (+/- alte cDMARD); naivi biologic

3 Pacientii care au prezentat raspuns inadecvat sau intoleranta la 1 cDMARD; naivi biologic

4 Pacientii care au prezentat raspuns inadecvat sau intoleranta la 1 bDMARD; inclusiv cel putin un inhibitor TNF

5 Cele mai des intalnite administrari concomitente de cDMARD au inclus MTX, hidroxiclorochina, leflunomida si sulfasalazina.

Raspuns clinic

In toate studiile, pacientii tratati cu baricitinib 4 mg odata pe zi au avut un raspuns ACR20, ACR50 si ACR70 statistic semnificativ mai ridicat la 12 saptamani in comparatie cu placebo, MTX sau adalimumab (Tabelul 4). Timpul pana la instalarea eficacitatii a fost scurt in toate rezultatele cu raspunsuri semnificativ mai mari observate chiar si la 1 saptamana. Rate de raspuns continuu si durabil au fost observate, cu raspunsurile ACR20/50/70 mentinandu-se timp de minim 2 ani, inclusiv in studiul extins pe termen lung.

Tratamentul cu baricitinib 4 mg, singur sau in combinatie cu cDMARD, a rezultat in imbunatatiri semnificative pentru toate componentele individuale ACR, inclusiv pentru numarul articulatiilor sensibile si inflamate, evaluarile globale ale pacientului si medicului, HAQ-DI, evaluarea durerii si CRP, in comparatie cu placebo sau monoterapia cu MTX sau adalimumab.

Nu au fost observate diferente relevante privind eficacitatea si siguranta in subgrupurile definite de tipurile de DMARD coadministrate in combinatie cu baricitinib.

Remisiunea si activitatea scazuta a bolii

O proportie semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de pacienti tratati cu baricitinib 4 mg in comparatie cu placebo sau MTX a ajuns la remisiune (SDAI 3,3 si CDAI 2,8) sau o activitate scazuta a bolii sau remisiune (DAS28-ESR sau DAS28-hsCRP 3,2 si DAS28-ESR sau

DAS28-hsCRP mai mic de 2,6) in saptamanile 12 si 24 (Tabelul 4).

Rate mai mari ale remisiunii in comparatie cu placebo au fost observate chiar din saptamana 4. Ratele de remisiune si activitate scazuta a bolii s-au mentinut timp de minim 2 ani.

Tabelul 4: Raspuns, Remisiune si Functie fizica

Nota: Procentele respondentilor in fiecare punct din timp in baza celor randomizati initial pentru tratament (N). Pacientii care au intrerupt tratamentul sau au beneficiat de terapie de salvare au fost considerati drept non-respondenti in continuare.

Abrevieri: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotrexat; PBO = Placebo

p 0,05; ** p 0,01; *** p 0,001 fata de placebo (fata de MTX pentru studiul RA-BEGIN)

p 0,05; p 0,01; p 0,001 fata de adalimumab

Raspunsul radiologic

Efectul medicamentului baricitinib asupra progresiei afectarii structurale a articulatiei a fost evaluat radiologic in studiile RA-BEGIN, RA-BEAM si RA-BUILD, evaluarea bazandu-se pe Scorul Sharp Total modificat (mTSS) si componentele sale, scorul de eroziune si scorul de ingustare a spatiului articular.

Tratamentul cu baricitinib 4 mg a rezultat in inhibarea statistic semnificativa a progresiei afectarii structurale a articulatiei (Tabelul 5). Analizele scorurilor de eroziune si ingustare a spatiului articular au fost concordante cu scorurile generale. Procentul pacientilor fara progresie radiologica (schimbare mTSS 0) a fost semnificativ mai mare in cazul baricitinib 4 mg fata de placebo in saptamanile 24 si 52.

Tabelul 5. Modificari radiologice

Abrevieri: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = methotrexate; PBO = Placebo

a Datele placebo in sãptãmana 52 au fost derivate utilizand extrapolarea liniarã

b Fãrã progresie definitã ca schimbare mTSS 0.

p 0,05; ** p 0,01; *** p 0,001 fata de placebo (fata MTX pentru studiul RA-BEGIN)

Rãspunsul functiei fizice si rezultatele privind sãnãtatea

Tratamentul cu baricitinib 4 mg, singur sau in combinatie cu cDMARD, a rezultat in imbunatatirea semnificativa a functiei fizice (HAQ-DI) si durerii (0-100 scala analog vizuala) prin comparatie cu toate celelalte medicamente (placebo, MTX, adalimumab). Imbunatatiri au fost observate chiar din saptamana 1 si, in studiile RA-BEGIN si RA-BEAM, acestea s-au mentinut pana la 52 saptamani.

In studiile RA-BEAM si RA-BUILD, tratamentul cu baricitinib 4 mg a rezultat intr-o imbunatatire semnificativa a duratei medii si severitatii rigiditatii articulatiilor dimineata in comparatie cu placebo sau adalimumab, in conformitate cu evaluarea realizata utilizand jurnalele electronice zilnice ale pacientilor.

In toate studiile, pacientii tratati cu baricitinib au raportat imbunatatiri in calitatea vietii lor, determinate prin scorul componentei fizice din chestionarul scurt privind sanatatea - Short Form (36) Health Survey (SF-36) si oboseala masurata prin scorul Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg fata de 2 mg

Diferentele de eficacitate dintre dozele de 4 mg si 2 mg au fost notabile in cazul populatiei bDMARD-IR (RA-BEACON), care a relevat imbunatatiri statistic semnificative ale componentelor ACR pentru numarul articulatiilor inflamate, numarul inflamatiilor sensibile si ESR in cazul dozei de baricitinib 4 mg comparata cu placebo in saptamana 24 dar nu si in cazul dozei de baricitinib 2 mg

comparata cu placebo. In plus, in ambele studii RA-BEACON si RA-BUILD, instalarea eficacitatii s-a petrecut mai rapid si amplitudinea efectului a fost in general mai mare in cazul dozei de 4 mg fata de doza de 2 mg.

In extinderea studiului pe termen lung, pacientii din studiile RA-BEAM, RA-BUILD si RA-BEACON pacientii care au ajuns la o activitate scazuta a bolii si remisiune sustinuta (CDAI 10) dupa cel putin 15 luni de tratament cu baricitinib 4 mg odata pe zi, au fost randomizati 1:1 in mod dubu-orb pentru a continua cu doza de 4 mg odata pe zi sau pentru a li se reduce doza la 2 mg odata pe zi. Cei mai multi pacienti au mentinut o activitate scazuta a bolii sau remisiune in baza scorului CDAI:

In saptamana 12: 234/251 (93 %) continuand cu 4 mg fata de 207/251 (82 %) reducere la 2 mg (p 0,001)

In saptamana 24: 163/191 (85 %) continuand cu 4 mg fata de 144/189 (76 %) reducere la 2 mg (p 0,05)

In saptamana 48: 57/73 (78 %) continuand cu 4 mg fata de 51/86 (59 %) reducere la 2 mg (p 0,05)

Cei mai multi pacienti care nu au mai prezentat activitate scazuta a bolii sau remisiune dupa reducerea dozei au putut recapata controlul asupra bolii cand au revenit la doza de 4 mg.

Dermatita atopica

Eficacitatea si siguranta baricitinib in monoterapie sau in asociere cu corticosteroizi topici (CST) au fost evaluate in 3 studii de faza III, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 16 saptamani (BREEZE-AD1, -AD2 si -AD7). Studiile au inclus 1568 de pacienti cu forme moderate pana la severe de dermatita atopica, definita prin scorul de evaluare globala a investigatorului (Investigators Global Assessment, IGA) 3, Indicele de severitate si extindere a eczemei (Eczema Area and Severity Index, EASI) 16 si afectare a 10 % din suprafata corporala (body surface area, BSA). Pacientii eligibili au avut varsta peste 18 ani si raspuns inadecvat la tratamentul anterior sau intoleranta la terapia topica. Pacientilor li s-a permis sa primeasca tratament de salvare (care a inclus medicamente topice sau terapie sistemica), moment din care au fost considerati non-respondenti. La momentul initial al studiului BREEZE-AD7, toti pacientii primeau concomitent si corticosteroizi topici si puteau utiliza si inhibitori de calcineurina topici. Toti pacientii care au finalizat aceste studii au fost eligibili pentru inrolarea intr-un studiu de extensie pe termen lung (BREEZE AD-3) pentru a continua tratamentul timp de pana la 2 ani.

Studiul de faza III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo BREEZE-AD4, a evaluat eficacitatea baricitinib in asociere cu corticosteroizi topici pentru o perioada de peste 52 de saptamani la 463 de pacienti cu forme moderate pana la severe de dermatita atopica care au prezentat esec sau intoleranta la tratamentul cu ciclosporina pe cale orala sau pentru care acest tratament era contraindicat.

Caracteristicile initiale

In studiile de faza III, placebo controlate (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 si -AD4), 37 % dintre pacienti au fost de sex feminin, 64 % au fost de rasa caucaziana, 31 % de rasa asiatica si 0,6 % de rasa neagra. In aceste studii, 42 % pana la 51% dintre pacienti au avut scor IGA 4 (dermatita atopica severa) si 54

% pana la 79% dintre pacienti primisera tratament sistemic anterior pentru dermatita atopica. Scorul EASI mediu initial a fost cuprins intre 29,6 si 33,5, scorul mediu saptamanal initial pe scala NRS pentru prurit a fost intre 6,5 si 7,1, indicele mediu initial DLQI a fost intre 13,6 si 14,9 , scorul HADS

mediu initial pentru depresie a fost 5,0 si scorul HADS mediu initial pentru anxietate a variat intre 10,9 si 12,1.

Raspunsul clinic

Studiile cu administrare in monoterapie timp de 16 saptamani (BREEZE-AD1 si BREEZE-AD2) si cu administrare in combinatie cu CST (BREEZE-AD7)

O proportie semnificativ mai mare de pacienti randomizati la baricitinib 4 mg a obtinut raspuns IGA 0 sau 1 (obiectiv primar), raspuns EASI75 sau o ameliorare cu 4 puncte pe scala NRS pentru prurit comparativ cu cei randomizati la placebo, in saptamana 16 (tabelul 6). Figura 1 arata modificarea medie procentuala fata de momentul initial a scorului EASI pana la saptamana 16.

O proportie semnificativ mai mare de pacienti randomizati la bariticinib 4 mg a obtinut o ameliorare cu 4 puncte pe scala NRS pentru prurit, in comparatie cu pacientii randomizati la placebo (in prima saptamana de tratament in studiile BREEZE AD1 si -AD2 si inca din a 2-a saptamana in studiul BREEZE AD7; p mai mic de 0,002).

Efectele tratamentului la nivelul subgrupurilor (greutate corporala, varsta, sex, rasa, severitate a bolii si tratament anterior, inclusiv cu medicamente imunosupresoare) au fost similare celor de la nivelul populatiei generale a studiului.

Tabelul 6. Eficacitatea baricitinib in monoterapie in saptamana 16 (FASa)

BARI = Baricitinib; PBO=placebo

*semnificativ statistic fata de placebo fara ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic fata de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.

a Setul complet pentru analiza (full analysis set, FAS) a inclus toti pacientii randomizati.

b Respondentii au fost definiti ca pacienti cu IGA 0 sau 1 (curat sau aproape curat) si o scadere cu

2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4.

c Imputarea non-respondentilor: pacientii carora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date lipsa au fost considerati non-respondenti.

d Rezultate prezentate din subsetul de pacienti eligibili pentru evaluare (pacienti cu scor NRS pentru prurit 4 la momentul initial).

Figura 1: Modificarea procentuala medie a scorului EASI fata de momentul initial (FAS)a LS=metoda celor mai mici patrate (least squares); * semnificativ statistic fata de placebo fara ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic fata de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.
a Setul complet pentru analiza (FAS) care a inclus toti pacientii randomizati. Datele colectate dupa administrarea terapiei de salvare sau dupa intreruperea permanenta a tratamentului de studiu au fost interpretate ca date lipsa. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt si masuratori repetate (mixed model with repeated measures, MMRM).

Mentinerea raspunsului

In scopul evaluarii mentinerii raspunsului, 1373 de subiecti tratati cu baricitinib timp de 16 saptamani in studiile BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) si BREEZE-AD7 (N=292) au fost

eligibili pentru inrolarea in studiul de extensie pe termen lung BREEZE-AD3. Sunt disponibile date pentru o perioada de pana la 68 de saptamani de tratament cumulat pentru pacientii din studiile BREEZE-AD1 si BREEZE-AD2, si pentru o perioada de pana la 32 de saptamani de tratament cumulat pentru pacientii din studiul BREEZE-AD7. A fost observat un raspuns continuu si durabil la pacientii cu cel putin un raspuns (IGA 0, 1 sau 2) dupa initierea tratamentului cu baricitinib.

Calitatea vietii/Rezultatele raportate de pacienti in dermatita atopica

In ambele studii privind utilizarea in monoterapie (BREEZE-AD1 si BREEZE-AD2) si in studiul privind administrarea concomitent cu CST (BREEZE-AD7), tratamentul cu baricitinib in doza de 4 mg a imbunatatit semnificativ rezultatele raportate de pacienti, inclusiv scorul de prurit NRS, impactul asupra somnului (ADSS), durerea cutanata (NRS pentru durere cutanata), calitatea vietii

(DLQI) si simptomele de anxietate si depresie (HADS) la 16 saptamani, comparativ cu placebo (vezi tabelul 7).

Tabelul 7. Calitatea vietii/rezultatele raportate de pacienti pentru baricitinib in monoterapie si baricitinib in asociere cu CST in saptamana 16 (FAS)a

BARI = Baricitinib; PBO= placebo

*semnificativ statistic fata de placebo fara ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic fata de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.

a Setul complet pentru analiza (FAS) a inclus toti pacientii randomizati.

b Rezultatele prezentate reprezinta modificari LS medii fata de valorile initiale (ES). Datele colectate dupa administrarea terapiei de salvare sau dupa intreruperea permanenta a medicamentului au fost considerate indisponibile. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt si masuratori repetate (MMRM).

c Itemul 2 al scalei ADSS: numarul mediu de treziri in timpul noptii din cauza pruritului.

d Imputarea non-respondentilor: pacientii carora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date lipsa au fost considerati non-respondenti. Rezultate din subsetul pacientilor eligibili pentru evaluare (pacienti cu ADSS item 2 2 la momentul initial).

Raspunsul clinic la pacientii care au prezentat esec sau intoleranta la tratamentul cu ciclosporina sau pentru care acest tratament este contraindicat (studiul BREEZE-AD4)

Au fost inrolati, in total, 463 de pacienti care prezentasera esec la tratamentul cu ciclosporina orala (n=173), aveau o intoleranta (n=75) sau o contraindicatie (n=126) pentru acest tratament. Criteriul de evaluare principal a fost proportia pacientilor care au obtinut raspuns EASI-75 in saptamana 16.

Rezultatele pentru obiectivul principal si cateva dintre cele mai importante obiective secundare de evaluare la saptamana 16 sunt sumarizate in tabelul 8.

Tabelul 8: Eficacitatea baricitinib in asociere cu CSTa la saptamana 16 in studiul BREEZE-AD4 (FAS) b

BARI = Baricitinib; PBO= placebo

*semnificativ statistic fata de placebo fara ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic fata de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.

a Toti pacientii au primit tratament de fond constand in corticosteroizi topici si li s-a permis sa utilizeze inhibitori de calcineurina topici.

b Setul complet pentru analiza (FAS) include toti pacientii randomizati.

c Imputarea non-respondentilor: pacientii carora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date lipsa au fost considerati non-respondenti.

d Datele colectate dupa administrarea terapiei de salvare sau dupa intreruperea permanenta a medicamentului au fost interpretate ca date lipsa. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt si masuratori repetate (mixed model with repeated measures, MMRM).

e Respondentii au fost definiti ca pacienti cu IGA 0 sau 1 (piele curata sau piele aproape curata) si o scadere cu 2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4.

f Rezultate din subsetul pacientilor eligibili pentru evaluare (pacienti cu NRS pentru prurit 4 la momentul initial).

Alopecia areata

Eficacitatea si siguranta baricitinib administrat o data pe zi au fost evaluate intr-un studiu clinic adaptiv de faza II/III (BRAVE-AA1) si un studiu de faza III (BRAVE-AA2). Portiunea de faza III a studiului BRAVE-AA1 si studiul de faza III BRAVE-AA2 au fost studii dublu-orb randomizate, controlate placebo, cu durata de 36 de saptamani, cu o faza de extensie pana la 200 de saptamani. In ambele studii de faza III, pacientii au fost randomizati cu placebo, baricitinib 2 mg sau baricitinib

4 mg in raport de 2:2:3. Pacientii eligibili au fost adulti cu varste cuprinse intre 18 si 60 de ani pentru barbati, si intre 18 si 70 de ani pentru femei, cu un episod curent de alopecia areata severa de mai mult de 6 luni (pierderea parului afectand 50 % din scalp). Pacientii cu un episod curent de peste 8 ani nu au fost eligibili decat daca au fost observate episoade de recrestere pe zonele de scalp afectate in ultimii 8 ani. Singurele terapii concomitente permise pentru alopecia areata au fost finasterida (sau alti inhibitori de 5 alfa reductaza), minoxidil cu administrare orala sau locala si bimatoprost solutie oftalmica pentru gene, daca doza era stabila la intrarea in studiu.

Ambele studii au evaluat ca obiectiv primar proportia de pacienti care au obtinut scorul SALT (Severity of Alopecia Tool) 20 (80 % sau mai mult din suprafata scalpului acoperita cu par) la saptamana 36. In plus, ambele studii au determinat evaluarea de catre clinician a pierderii parului de la nivelul sprancenelor si genelor utilizand o scala de 4 puncte (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss).

Caracteristici la initiere

Portiunea de faza III a studiului BRAVE-AA1 si studiu de faza III BRAVE-AA2 au inclus 1200 de pacienti adulti. In toate grupurile de tratament, varsta medie a fost de 37,5 ani, 61 % dintre pacienti au

fost femei. Durata medie a alopeciei areata de la debut si durata medie a episodului curent de pierdere a parului au fost de 12,2 , respectiv 3,9 ani. Scorul SALT mediu in toate studiile a fost 96 (acesta fiind egal cu pierderea a 96 % din parul de pe scalp), si aproximativ 44 % dintre pacienti au fost raportati cu alopecia universalis. In toate studiile, 69 % dintre pacienti au avut la momentul initial pierderea semnificativa sau completa a parului la nivelul sprancenelor si 58 % au avut pierderea semnificatva sau completa a parului la nivelul genelor, masurate prin scorurile ClinRO Measures de 2 sau 3 pentru sprancene si gene. Aproximativ 90 % dintre pacienti au primit cel putin un tratament pentru alopecia areata la un anumit moment inainte de intrarea in studii, iar 50 % cel putin un tratament sistemic imunosupresiv. Utilizarea unui tratament concomitent autorizat pentru alopecia areata a fost raportata numai de 4,3 % dintre pacienti in timpul studiilor.

Raspunsul clinic

In ambele studii, o proportie semnificativ mai mare de pacienti randomizati cu baricitinib 4 mg o data pe zi au obtinut un scor SALT 20 la saptamana 36 comparativ cu placebo, incepand din saptamana 8 in studiul BRAVE-AA1 si saptamana 12 in studiul BRAVE-AA2. S-a observat o eficacitate consecventa pentru majoritatea obiectivelor secundare (Tabel 9). Figura 2 arata proportia de pacienti care au obtinut scorul SALT 20 pana la saptamana 36.

Efectele tratamentului pe subgrupe (sex, varsta, greutate, eGFR, rasa, regiune geografica, severitatea bolii, durata episodului curent de alopecia areata) au fost in concordanta cu rezultatele din populatia generala de studiu la saptamana 36.

Tabel 9. Eficacitatea baricitinib pana la saptamana 36 pentru studiile integratea

ClinRO = rezultate raportate de clinician; SE = eroare standard

a Populatia integrata pentru analiza eficacitatii la saptamana 36: toti pacientii inrolati in portiunea de faza III a studiului BRAVE-AA1 si in studiul BRAVE-AA2.

Rezultatele analizei integrate sunt in concordanta cu cele ale studiilor individuale.

** Semnificativ statistic cu ajustare pentru multiplicitate in schema de testare grafica in fiecare studiu studiu individual.

b Pacienti cu scor ClinRO Measure pentru pierderea parului de la nivelul sprancenelor 2 la momentul initial: 236 (Placebo), 240 (Baricitinib 2 mg), 349 (Baricitinib 4 mg). Pacienti cu scorul ClinRO Measure pentru pierderea parului de la nivelul genelor 2 la momentul initial: 186 (Placebo),

200 (Baricitinib 2 mg), 307 (Baricitinib 4 mg). Ambele ClinRO Measures folosesc o scala de raspuns de 4 puncte variind de la 0 care indica lipsa caderii parului pana la 3 indica faptul ca nu exista par la nivelul sprancenelor/genelor.

cNumarul pacientilor pentru analiza pe Skindex-16 adaptat pentru alopecia areata la saptamana 36 este n= 256 (Placebo), 249 (Baricitinib 2 mg), 392 (Baricitinib 4 mg).

Figura 2: Proportia de pacienti cu scor SALT 20 pana la saptamana 36
**valoarea p pentru baricitinib versus placebo 0,01; ***valoarea p pentru baricitinib versus placebo 0,001.

Eficacitatea pana la saptamana 52

Proportia de pacienti carora li s-a administrat baricitinib care au obtinut scorul SALT 20 a continuat sa creasca dupa saptamana 36, atingand 39,0 % dintre pacientii carora li s-a administrat

baricitinib 4 mg la saptamana 52. Rezultatele la saptamana 52 pentru subpopulatiile in functie de severitatea bolii si durata episodului la momentul initial au fost in concordanta cu cele observate la saptamana 36 si cu rezultatele din populatia generala de studiu.

Substudiul privind reducerea dozei

In studiu BRAVE-AA2, pacientii carora li s-a administrat baricitinib 4 mg o data pe zi inca de la randomizarea initiala si care au obtinut scorul SALT 20 la saptamana 52 au fost randomizati din nou dublu orb pentru a contimua cu 4 mg o data pe zi sau a scadea doza la 2 mg o data pe zi. Rezultatele dmonstreaza ca 96 % dintre pacienti care raman cu administrarea de baricitinib 4 mg si 74 % dintre pacientii care au fost re-randomizati cu baricitinib 2 mg si-au mentinut raspunsul la saptamana 76.

Populatia pediatrica

Agentia Europeana a Medicamentului a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu baricitinib la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti cu artrita

idiopatica cronica, dermatita atopica si alopecia areata (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala a baricitinibului, s-a observat o crestere proportionala cu doza a expunerii sistemice pentru intervalul terapeutic de dozare. Farmacocinetica baricitinibului este liniara din punct de vedere al timpului.

Absorbtia

Dupa administrarea orala, baricitinibul este absorbit rapid cu tmax mediu de aproximativ 1 ora (intre 0,5

3,0 h) si cu o biodisponibilitate absoluta de aproximativ 79 % (CV = 3,94 %). Aportul de alimente a condus la o scadere de pana la 14 %, o scadere a Cmax de pana la 18 % si o intarziere a tmax cu 0,5 ore. Administrarea impreuna cu alimente nu a fost asociata cu un efect relevant clinic asupra expunerii.

Distributia

Volumul mediu al distributiei in urma administrarii prin infuzie intravenoasa a fost de 76 l, indicand distributia baricitinib in tesuturi. Baricitinib este legat in proportie de aproximativ 50 % de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Metabolizarea baricitinibi este mediata de CYP3A4, mai putin de 10 % din doza fiind supusa biotransformarii. Nu au existat metaboliti cuantificabili in plasma. Intr-un studiu de farmacologie clinica, baricitinib a fost excretat predominant ca si substanta activa nemodificata prin urina (69 %) si fecale (15 %) si doar 4 metaboliti oxidativi minori au fost identificati (3 in urina; 1 in fecale) constituind circa 5 % si respectiv 1 % din doza. In vitro, baricitinib este un substrat pentru CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP si MATE2-K, si poate fi inhibitor relevant clinic al transportatorilor OAT1 (vezi pct. 4.5). Baricitinib nu este un inhibitor al transportatorilor OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 si MATE2-K la concentratii relevante clinic.

Eliminarea

Eliminarea renala este mecanismul principal pentru clearance-ul baricitinibului prin filtrare glomerulara si secretia activa prin OAT3, Pgp, BCRP si MATE2-K. Intr-un studiu de farmacologie clinica, aproximativ 75 % din doza administrata a fost eliminata in urina, in timp ce aproximativ 20 % din doza a fost eliminata in fecale.

Clearance-ul aparent mediu (CL/F) si timpul de injumatatire la pacientii cu poliartrita reumatoida a fost de 9,42 l/ora (CV = 34,3 %) si respectiv 12,5 ore (CV = 27,4 %). Cmax si ASC in stare stabila sunt de 1,4- si 2,0 ori mai mari la subiectii cu poliartrita reumatoida fata de subiectii sanatosi.

Clearance-ul aparent mediu (CL/F) si timpul de injumatatire plasmatica la pacientii cu dermatita atopica a fost de 11,2 l/ora (CV = 33,0 %) si, respectiv, de 12,9 ore (CV = 36,0 %). Valorile Cmax si ale ASC la starea de echilibru la subiectii cu dermatita atopica sunt de 0,8 ori mai mari decat cele observate la subiectii cu poliartrita reumatoida.

Clearance-ul aparent mediu (CL/F) si timpul de injumatatire la pacientii cu alopecia areata a fost de 11,0 l/ora (CV = 36,0 %) si, respectiv, 15,8 ore (CV = 35,0 %). Valorile Cmax si ale AUC la starea de echilibru la pacientii cu alopecia areata sunt de 0,9 ori mai mari decat cele observate la subiectii cu poliartrita reumatoida.

Insuficienta renala

S-a constatat ca functia renala afecteaza semnificativ expunerea la baricitinib. Marimile medii ale ASC la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata si la pacientii cu functie renala normala sunt de 1,41 (90 % II: 1,15-1,74) si respectiv de 2,22 (90 % II: 1,81-2,73). Nivelurile medii ale Cmax la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata si la pacientii cu functie renala normala sunt de 1,16 (90 %II: 0,92-1,45) si de respectiv 1,46 (90 %II: 1,17-1,83). Vezi pct. 4.2 pentru recomandari privind dozele.

Insuficienta hepatica

Nu a existat un efect relevant clinic asupra farmacocineticii baricitinibului la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Utilizarea baricitinib nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Varstinici

Varsta de 65 ani sau 75 ani nu are efect asupra disponibilitatii baricitinib (Cmax si ASC). Populatia pediatrica

Siguranta, eficacitatea si farmacocinetica baricitinibului nu au fost stabilite inca pentru populatia pediatrica (vezi pct. 4.2).

Alti factori intrinseci

Greutatea corporala, sexul, rasa si etnia nu au avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii baricitinibului. Efectele medii ale factorilor intrinseci asupra parametrilor farmacocineticii (ASC si Cmax) s-au incadrat in general in variabilitatea interindividuala a farmacocineticii baricitinibului. Astfel, nu este necesara ajustarea dozei in baza acestor factori legati de pacient.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au relevat vreun pericol special pentru om, in conformitate cu studiile conventionale asupra farmacologiei privind siguranta, genotoxicitatea si potentialul carcinogen.

Scaderi ale limfocitelor, eozinofilelor si bazofilelor, precum si epuizare limfoida in organele/tesuturile sistemului imunitar au fost observate la soarece, sobolan si caine. Infectiile oportunistice legate de demodioza (mange) au fost observate in cazul cainilor la expuneri de circa 7 ori expunerea la om.

Scaderi ale parametrilor celulelor snaguine rosii s-au observat la soarece, sobolan si caine in cazul expunerilor de aproximativ 6 pana la 36 ori expunerea la om. Degenerarea placii de crestere sternala s- a observat la unii caini, cu o incidenta scazuta, dar si la animalele de control, insa existand o relatie doza-efect in ceea ce priveste severitatea. In prezent, nu se cunoaste daca aceste aspecte sunt relevante clinic.

In studiile privind toxicologia aparatului de reproducere la sobolan si iepure, s-a observat ca baricitinib a redus dezvoltarea/greutatea fetusului si a determinat aparitia malformatiilor scheletale (la expuneri de aproximativ 10 si 39 ori expunerea la om). Nu s-au observat efecte adverse asupra fatului la expuneri de 2 ori expunerea la om, in baza ASC.

In studiile de fertilitate combinate la masculi/femele de sobolan, baricitinib a scazut performanta generala de imperehere (indici de fertilitate si concepere scazuti). La femelele de sobolan s-au observat numere scazute de corpora lutea si de zone de implantare, cresteri ale pierderilor pre-implantare si sau efete adverse asupra supravietuirii intrauterine a embrionilor. Dat fiind ca nu au existat efecte asupra spermatogenezei (in conformitate cu histopatologia) sau puncte terminale la ejaculare/sperma in cazul masculilor de sobolan, performanta generala de imperechere scazuta a fost cel mai probabil rezultatul efectelor inregistrate asupra femelelor.

Baricitinib a fost detectat in laptele sobolanilor care alaptau. In studiul de dezvoltare post si pre-natala, greutatea scazuta la pui si scaderea ratei de supravietuire post-natala s-au observat in cazul expunerilor de 4 si 21 ori expunerea la om.