Onbrez Breezhaler 150mcg, 30 capsulea + inhalator, Novartis

Indicatii
Onbrez Breezhaler este indicat pentru tratamentul bronhodilatator de intretinere al obstructiei cailor respiratorii la pacienti adulti cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC).

Dozaj
Doze

Doza recomandata reprezinta inhalarea continutului unei capsule de 150 micrograme, o data pe zi, utilizand inhalatorul Onbrez Breezhaler. Doza trebuie crescuta numai la recomandarea medicului.

Inhalarea continutului unei capsule de 300 micrograme, o data pe zi, utilizand inhalatorul Onbrez Breezhaler, s-a dovedit a asigura beneficii clinice suplimentare in tulburarile respiratorii, in special la pacientii cu BPOC severa. Doza maxima recomandata este de 300 micrograme, o data pe zi.

Onbrez Breezhaler trebuie administrat zilnic, la aceeasi ora.

Daca se omite o doza, doza urmatoare trebuie luata la ora obisnuita in ziua urmatoare.

Grupe speciale de pacienti Varstnici

Concentratia plasmatica maxima si expunerea sistemica generala cresc odata cu varsta, dar nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu sunt disponibile date privind utilizarea Onbrez Breezhaler la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala.

Copii si adolescenti

Onbrez Breezhaler nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani). Mod de administrare

Numai pentru administrare inhalatorie. Capsulele Onbrez Breezhaler nu trebuie inghitite. Capsulele trebuie scoase din blister imediat inainte de utilizare.

Capsulele trebuie administrate utilizand doar inhalatorul Onbrez Breezhaler (vezi pct. 6.6). Trebuie utilizat inhalatorul Onbrez Breezhaler furnizat cu fiecare noua prescriptie medicala.

Pacientii trebuie instruiti cu privire la modul corect de administrare a medicamentului. Pacientii care nu prezinta o imbunatatire a respiratiei trebuie intrebati daca nu inghit medicamentul in loc sa-l inhaleze.

Pentru instructiuni privind utilizarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Astm bronsic

Onbrez Breezhaler este un agonist beta2-adrenergic cu durata lunga de actiune, care este indicat numai pentru BPOC si nu trebuie utilizat la pacientii cu astm bronsic, din cauza lipsei datelor pe termen lung la acesti pacienti.

Agonistii beta2-adrenergici cu durata lunga de actiune pot creste riscul aparitiei evenimentelor adverse grave asociate cu astmul bronsic, inclusiv decese cauzate de astmul bronsic, cand sunt utilizati in tratamentul astmului bronsic.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reactii imediate de hipersensibilitate dupa administrarea Onbrez Breezhaler. Daca apar semne care sugereaza reactii alergice (mai ales, dificultati la respiratie sau inghitire, umflare a limbii, buzelor si fetei, urticarie, eruptii cutanate tranzitorii), administrarea Onbrez Breezhaler trebuie intrerupta imediat si trebuie instituit tratament alternativ.

Bronhospasm paradoxal

Similar altor tratamente inhalatorii, administrarea Onbrez Breezhaler poate determina bronhospasm paradoxal, care poate pune viata in pericol. Daca apare bronhospasm paradoxal, terapia cu Onbrez Breezhaler trebuie intrerupta imediat si inlocuita cu un tratament alternativ.

Agravare a bolii

Onbrez Breezhaler nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm, si anume ca tratament de urgenta. In cazul agravarii BPOC in timpul tratamentului cu Onbrez Breezhaler, trebuie efectuata reevaluarea pacientului si a schemei de tratament a BPOC. Nu se recomandata cresterea dozei zilnice de Onbrez Breezhaler peste doza maxima recomandata de 300 micrograme.

Efecte sistemice

De regula, desi dupa administrarea Onbrez Breezhaler in dozele recomandate nu se observa efecte relevante clinic asupra sistemului cardiovascular, cum s-a constatat in cazul altor agonisti beta2- adrenergici, indacaterol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu afectiuni cardiovasculare (boala arteriala coronariana, infarct miocardic acut, aritmii cardiace, hipertensiune arteriala), la pacientii cu tulburari convulsivante sau tireotoxicoza si la pacientii care raspund in mod neobisnuit la tratamentul cu agonisti beta2-adrenergici.

Efecte cardiovasculare

Similar altor agonisti beta2-adrenergici, la unii pacienti, indacaterolul poate avea un efect cardiovascular semnificativ clinic, evaluat prin cresterea alurii ventriculare, tensiunii arteriale si/sau agravarea simptomelor. Daca apar astfel de efecte, tratamentul trebuie intrerupt. In plus, s-a raportat ca agonistii beta-adrenergici produc modificari ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT si subdenivelarea segmentului ST, desi semnificatia clinica a acestor observatii nu este cunoscuta. Prin urmare, agonistii beta2-adrenergici cu durata lunga de actiune (BADLA) sau medicamente care contin BADLA, cum este Onbrez Breezhaler, trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu prelungire a intervalului QT cunoscuta sau suspicionata sau la pacientii tratati cu medicamente care influenteaza intervalul QT.

Hipokaliemie

Agonistii beta2-adrenergici pot determina hipokaliemie semnificativa la unii pacienti, care poate determina reactii adverse cardiovasculare. De regula, scaderea concentratiei plasmatice a potasiului este tranzitorie si nu necesita administrarea de saruri de potasiu. La pacientii cu BPOC severa, hipokaliemia poate fi potentata de hipoxie si de tratamentul concomitent (vezi pct. 4.5), care pot creste susceptibilitatea la aritmii cardiace.

Hiperglicemie

Inhalarea de doze mari de agonisti beta2-adrenergici poate determina cresterea glicemiei. Dupa inceperea tratamentului cu Onbrez Breezhaler, glicemia trebuie monitorizata mai atent la pacientii cu diabet zaharat.

In timpul studiilor clinice, modificarile semnificative clinic ale glicemiei au fost, in general, mai frecvente cu 1-2% la administrarea Onbrez Breezhaler in dozele recomandate, comparativ cu administrarea de placebo. Onbrez Breezhaler nu a fost studiat la pacientii cu diabet zaharat care nu era bine controlat terapeutic.

Excipienti

Capsulele contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Medicamente simpatomimetice

Administrarea concomitenta a altor medicamente simpatomimetice (in monoterapie sau ca parte a unei terapii asociate) poate potenta reactiile adverse la Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler nu trebuie utilizat concomitent cu alti agonisti beta2-adrenergici cu durata lunga de actiune sau cu medicamente care contin agonisti beta2-adrenergici cu durata lunga de actiune.

Tratament hipokaliemiant

Administrarea concomitenta a tratamentului hipokaliemiant cu derivati de metilxantina, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiu poate potenta posibilul efect hipokaliemiant al agonistilor beta2-adrenergici si, ca urmare, aceste medicamente trebuie utilizate cu precautie (vezi pct. 4.4).

Blocante beta-adrenergice

Atunci cand sunt administrate concomitent, blocantele beta-adrenergice si agonistii beta2-adrenergici isi pot reduce sau antagoniza reciproc efectul. Ca urmare, indacaterolul nu trebuie administrat in asociere cu blocante beta-adrenergice (incluzand picaturi oftalmice), decat daca este absolut necesar. Daca este necesar, trebuie preferate blocantele beta-adrenergice cardioselective, desi acestea trebuie administrate cu precautie.

Interactiuni metabolice si pe baza de transportator

Inhibarea factorilor-cheie care contribuie la clearance-ul indacaterolului, CYP3A4 si glicoproteina P (gp-P), creste expunerea sistemica la indacaterol pana la de doua ori. Amploarea cresterilor expunerii determinata de interactiuni nu ridica probleme legate de siguranta, data fiind experienta privind siguranta tratamentului cu Onbrez Breezhaler in studii clinice cu durata de pana la un an, cu administrarea de doze de pana la de doua ori mai mari decat doza terapeutica maxima recomandata.

Nu s-a demonstrat ca indacaterolul determina interactiuni in cazul tratamentelor concomitente. Studiile in vitro au aratat ca indacaterolul are un potential neglijabil de a determina interactiuni metabolice cu medicamente, la nivelurile de expunere sistemica atinse in practica clinica.

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea indacaterolului la gravide. Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra functiei de reproducere la expuneri clinic relevante (vezi pct. 5.3). Similar altor agonisti beta2-adrenergici, indacaterolul poate inhiba travaliul, din cauza efectului relaxant asupra muschiului neted uterin. Onbrez Breezhaler trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca beneficiile asteptate depasesc riscurile potentiale.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca indacaterolul/metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Datele farmacocinetice/toxicologice la animale au evidentiat excretia indacaterolului/metabolitilor acestuia in lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a nu initia tratamentul cu Onbrez Breezhaler avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

S-a observat o rata redusa a fertilitatii la sobolani. Totusi, se considera improbabil faptul ca indacaterolul va influenta functia de reproducere sau fertilitatea la om, dupa inhalarea dozei maxime recomandate (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Onbrez Breezhaler nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate la administrarea dozelor recomandate au fost nazofaringita (14,3%), infectie a cailor respiratorii superioare (14,2%), tuse (8,2%), cefalee (3,7%) si spasme musculare (3,5%). Acestea au fost, in marea lor majoritate, usoare pana la moderate si au devenit mai putin frecvente daca tratamentul a fost continuat.

La dozele recomandate, profilul reactiilor adverse la administrarea Onbrez Breezhaler la pacientii cu BPOC evidentiaza efecte sistemice nesemnificative clinic ale stimularii beta2-adrenergice.

Modificarile medii ale frecventei cardiace au fost de mai putin de o bataie pe minut; tahicardia nu a fost frecventa, fiind raportata cu o frecventa similara cu cea observata in cazul administrarii de placebo. Comparativ cu placebo, nu au fost detectabile prelungiri relevante ale QTcF. Incidenta intervalelor notabile QTcF [si anume mai mare 450 ms (barbati) si mai mare 470 ms (femei)] si raportarile privind hipokaliemia au fost similare cu cele pentru placebo. Media modificarilor maxime ale glicemiei a fost similara la Onbrez Breezhaler si placebo.

Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel

Faza III a programului de dezvoltare clinica cu Onbrez Breezhaler a inclus pacienti cu un diagnostic clinic de BPOC moderata pana la severa. 4764 pacienti au fost expusi la indacaterol pe o perioada de pana la un an, la doze de pana la de doua ori doza maxima recomandata. Dintre acesti pacienti, 2611 erau tratati cu 150 micrograme o data pe zi si 1157 erau tratati cu 300 micrograme o data pe zi.

Aproximativ 41% dintre pacienti aveau BPOC severa. Varsta medie a pacientilor a fost de 64 ani, cu 48% dintre pacienti cu varsta de 65 ani si peste, iar majoritatea pacientilor (80%) au fost albi.

Tabelul 1 prezinta reactiile adverse, in conformitate cu baza de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe, din baza de date de siguranta privind BPOC. In cadrul fiecarei grupe de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a frecventei, conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1 Reactii adverse

1 Au fost primite raportari privind reactii de hipersensibilitate, provenite din experienta de punere pe piata post-aprobare, asociate cu utilizarea Onbrez Breezhaler. Acestea au fost raportate in mod voluntar de o populatie de dimensiuni incerte, prin urmare, nu sunt posibile o estimare precisa a frecventei lor sau stabilirea unei relatii cauzale cu expunerea la medicament. Prin urmare, frecventa a fost calculata pe baza experientei din cadrul studiului clinic.

In cazul administrarii o data pe zi a unei doze de 600 micrograme, profilul de siguranta al Onbrez Breezhaler a fost, in general, similar cu cel raportat la dozele recomandate. O reactie adversa raportata suplimentar a fost tremor (frecvente).

Descrierea reactiilor adverse selective

In studiile clinice Faza III, personalul medical a observat in timpul vizitelor clinice ca, in medie, 17-20% dintre pacienti au prezentat tuse sporadica, aparuta de regula in decurs de 15 secunde dupa

inhalare, cu o durata tipica de 5 secunde (aproximativ 10 secunde la fumatori). Aceasta s-a observat cu o frecventa mai mare la femei decat la barbati, si la fumatori decat la fosti fumatori. In general, la administrarea dozelor recomandate, aceasta tuse post-inhalare nu a dus la retragerea niciunui pacient din studii (tusea este un simptom al BPOC si numai 8,2% dintre pacienti au raportat tusea ca reactie adversa). Nu exista dovezi ca tusea post-inhalare este asociata cu bronhospasm, exacerbari, agravare a bolii sau pierdere a eficacitatii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
La pacientii cu BPOC, administrarea dozelor unice de 10 ori mai mari decat doza terapeutica maxima recomandata a fost asociata cu o crestere moderata a alurii ventriculare, a tensiunii arteriale sistolice si a intervalului QTc.

Este posibil ca supradozajul cu indacaterol sa determine accentuarea efectelor tipice ale stimulantelor beta2-adrenergice, si anume tahicardie, tremor, palpitatii, cefalee, greata, varsaturi, somnolenta, aritmii ventriculare, acidoza metabolica, hipokaliemie si hiperglicemie.

Se recomanda tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. In cazurile grave, pacientii trebuie spitalizati. Poate fi avuta in vedere utilizarea beta-blocantelor cardioselective, dar numai sub supravegherea unui medic si cu maxima precautie, deoarece utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate determina bronhospasm.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru bolile obstructive ale cailor respiratorii, agonisti selectivi ai beta-2-adrenoreceptorilor, codul ATC: R03AC18

Mecanism de actiune

Efectele farmacologice ale agonistilor receptorilor beta2-adrenergici pot fi, cel putin partial, atribuite stimularii adenilciclazei intracelulare, enzima care catalizeaza conversia adenozintrifosfatului (ATP) in 3’, 5’-adenozinmonofosfat ciclic (monofosfat ciclic). Cresterea concentratiei AMP-ului ciclic duce la relaxarea muschiului neted bronsic. Studiile in vitro au aratat ca indacaterolul, un agonist beta2- adrenergic cu actiune de lunga durata, are o activitate agonista de peste 24 de ori mai mare pentru receptorii beta2 comparativ cu receptorii beta1 si o activitate agonista de 20 de ori mai mare pentru receptorii beta3.

Atunci cand este administrat inhalator, indacaterolul actioneaza local la nivelul plamanului ca bronhodilatator. Indacaterolul este un agonist partial al receptorului uman beta2-adrenergic, cu potenta nanomolara. In izolatele bronsice umane, indacaterolul are un debut de actiune rapid si o durata lunga de actiune.

Desi receptorii beta2 sunt receptori adrenergici predominanti la nivelul muschiului neted bronsic, iar receptorii beta1 sunt receptori predominanti la nivelul inimii, exista si receptori beta2-adrenergici la nivelul inimii care cuprind 10-50% din totalul receptorilor adrenergici. Functia precisa a receptorilor beta2-adrenergici cardiaci nu este cunoscuta, dar prezenta lor creste posibilitatea efectelor cardiace, chiar si cele determinate de agonistii beta2-adrenergici cu selectivitate inalta.

Efecte farmacodinamice

In cadrul unui numar de studii clinice de farmacodinamie si eficacitate, Onbrez Breezhaler administrat o data pe zi in doze de 150 si 300 micrograme a determinat, in mod constant, ameliorari semnificative clinic ale functiei pulmonare (conform masuratorilor volumului expirator fortat pe secunda, FEV1) intr-un interval de 24 ore. Medicamentul a actionat rapid, in 5 minute de la inhalare, cu o crestere a FEV1 raportata la valoarea initiala de 110-160 ml, comparativ cu efectul agonistului beta2 cu actiune rapida - salbutamol 200 micrograme si semnificativ statistic mai rapid comparativ cu salmeterol/fluticazona 50/500 micrograme. Imbunatatirile medii maxime ale FEV1 raportate la valoarea initiala au fost de 250-330 ml la starea de echilibru.

Efectul bronhodilatator nu a depins de ora administrarii dozei, dimineata sau seara.

S-a demonstrat ca Onbrez Breezhaler a redus hiperinflatia plamanului, ducand la cresterea capacitatii inspiratorii in timpul efortului fizic si in repaus, comparativ cu placebo.

Efecte asupra electrofiziologiei cardiace

Un studiu clinic dublu-orb, placebo si controlat activ (cu moxifloxacina), cu durata de 2 saptamani efectuat la 404 voluntari sanatosi, a demonstrat prelungiri medii maxime (interval de incredere 90%) ale intervalului QTcF (exprimat in milisecunde) cu 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) si 3,34 (0,86, 5,82) dupa administrarea de doze repetate de 150 micrograme, 300 micrograme, respectiv

600 micrograme. Nu s-a evidentiat o legatura concentratie-delta QTc in intervalul dozelor evaluate.

Intr-un studiu clinic de faza III cu durata de 26 saptamani, dublu-orb, controlat placebo, efectuat la 605 pacienti cu BPOC, pe perioada tratamentului de 26 saptamani, la pacientii tratati cu dozele recomandate de Onbrez Breezhaler si la pacientii carora li s-a administrat placebo sau tratament cu tiotropium, s-a demonstrat ca nu exista nicio diferenta semnificativa clinic in ceea ce priveste aparitia evenimentelor aritmice monitorizate in decurs de 24 de ore, comparativ cu valoarea initiala si cu o valoare de pana la 3 ori valoarea initiala.

Eficacitate si siguranta clinica

Programul de dezvoltare clinica a inclus un studiu cu durata de 12 saptamani, doua studii cu durata de sase luni (dintre care unul a fost prelungit pana la un an, pentru evaluarea sigurantei si tolerabilitatii) si un studiu controlat randomizat, cu durata de un an, efectuate la pacienti cu diagnostic clinic BPOC. Aceste studii au inclus masuratori ale functiei pulmonare si rezultate privind starea de sanatate, cum sunt dispnee, exacerbari ale bolii si calitatea vietii prin perspectiva starii de sanatate.

Functia pulmonara

Onbrez Breezhaler administrat o data pe zi, la doze de 150 micrograme si 300 micrograme, a demonstrat ameliorari semnificative clinic ale functiei pulmonare. Din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare (FEV1 minim 24 ore), dupa 12 saptamani, administrarea dozei de

150 micrograme a avut ca rezultat o crestere de 130-180 ml comparativ cu placebo (p mai mic 0,001) si o crestere de 60 ml comparativ cu administrarea de salmeterol 50 micrograme de doua ori pe zi (p mai mic 0,001). Administrarea dozei de 300 micrograme a avut ca rezultat o crestere cu 170-180 ml comparativ cu placebo (p mai mic 0,001) si o crestere de 100 ml comparativ cu administrarea de formoterol 12 micrograme de doua ori pe zi (p mai mic 0,001). Administrarea ambelor doze a avut ca rezultat o crestere de 40-50 ml comparativ cu administrarea deschisa de tiotropium 18 micrograme o data pe zi

(150 micrograme, p=0,004; 300 micrograme, p=0,01). Efectul bronhodilatator pe parcursul a 24 de ore al Onbrez Breezhaler a fost mentinut de la administrarea primei doze pe intreaga perioada de tratament cu durata de un an, fara a exista dovezi ale pierderii eficacitatii (tahifilaxie).

Beneficii simptomatice

Ambele doze demonstreaza imbunatatiri semnificative statistic ale ameliorarilor simptomelor, comparativ cu placebo, in ceea ce priveste dispneea si starea de sanatate (conform evaluarii prin Chestionarul Respirator privind Indicele Temporar al Dispneei [ITD] si St. George [SGRQ]).

Dimensiunea raspunsului a fost, in general, mai mare decat cea observata la comparatorii activi (Tabelul 2). In plus, pacientii tratati cu Onbrez Breezhaler au necesitat semnificativ mai putina medicatie de urgenta, au avut mai multe zile fara a necesita medicatie de urgenta comparativ cu placebo si un procentaj semnificativ mai mare de zile fara simptome diurne.

Analiza eficacitatii generale privind tratamentul cu durata de 6 luni a demonstrat ca rata exacerbarilor BPOC a fost semnificativ statistic mai mica comparativ cu rata exacerbarilor in cazul administrarii placebo. Comparatia dintre tratament si placebo a aratat un raport de 0,68 (II 95% [0,47, 0,98]; valoare p 0,036) si 0,74 (II 95% [0,56, 0,96]; valoare p 0,026) pentru doza de 150 micrograme, respectiv

300 micrograme.

Pentru persoanele de origine africana este disponibila o experienta limitata privind tratamentul.

Tabelul 2 Ameliorarea simptomelor dupa 6 luni de tratament

Protocolul studiului cu a: indacaterol 150 micrograme, salmeterol si placebo; b: indacaterol 150 si 300 micrograme, tiotropium si placebo; c: indacaterol 300 micrograme, formoterol si placebo

† DMSC = diferenta minima semnificativa clinic (modificare a ITD ≥1 punct, modificare SGRQ

≥4 puncte)

n/e= neevaluat la sase luni

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Onbrez Breezhaler la toate subgrupele de copii si adolescenti in boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC) (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Indacaterolul este o molecula chirala cu configuratie R.

Datele de farmacocinetica au fost obtinute dintr-un numar de studii clinice efectuate la voluntari sanatosi si pacienti cu BPOC.

Absorbtie

Timpul mediu pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime ale indacaterolului a fost de aproximativ 15 minute dupa inhalarea de doze unice sau de doze repetate. Expunerea sistemica la indacaterol a crescut proportional cu cresterea dozei (150 micrograme pana la 600 micrograme) si proportional cu doza. Biodisponibilitatea absoluta a indacaterolului dupa inhalarea unei doze a fost in medie de 43% pana la 45%. Expunerea sistemica rezulta dintr-o absorbtie combinata pulmonara si gastro-intestinala; aproximativ 75% din expunerea sistemica a rezultat din absorbtia pulmonara si aproximativ 25% din absorbtie intestinala.

Concentratiile plasmatice ale indacaterolului au crescut odata cu administrarea repetata a unei doze pe zi. Starea de echilibru a fost atinsa in decurs de 12 pana la 14 de zile. Rata medie de acumulare a indacaterolului, si anume ASC intr-un interval de dozaj de 24 ore, in ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat intre 2,9 pana la 3,5 pentru dozele cuprinse intre 150 micrograme si 600 micrograme, administrate inhalator o data pe zi.

Distributie

Dupa administrarea in perfuzie intravenoasa, volumul de distributie a indacaterolului, in timpul fazei de eliminare terminala, a fost de 2557 litri, indicand o distributie extensiva. In vitro, legarea de proteinele umane serice si plasmatice a fost de 94,1-95,3% respectiv, 95,1-96,2%.

Metabolizare

Dupa administrarea orala de indicaterol marcat radioactiv intr-un studiu ADME la om (absorbtie, distributie, metabolizare, eliminare), indacaterolul nemodificat a fost principala componenta prezenta in plasma, reprezentand aproximativ o treime din valoarea totala a ASC a medicamentului , intr-un interval de 24 de ore. Principalul metabolit plasmatic a fost un derivat hidroxilat. Alti metaboliti principali au fost derivatii O-glucuronoconjugati fenolici ai indacaterolului si indacaterol hidroxilat. Alti metaboliti identificati au fost un diastereomer al derivatului hidroxilat, un N-glucuronoconjugat al indacaterolului si derivati C- si N-dealchilati.

Investigatiile in vitro au indicat faptul ca UGT1A1 este singura izoforma UGT care a metabolizat indacaterolul in derivatul O-glucuronoconjugat fenolic. Au fost gasit metabolitii oxidativi in incubatii cu izoenzimele CYP1A1, CYP2D6 si CYP3A4 recombinante. Se conchide ca CYP3A4 este izoenzima responsabila predominant de hidroxilarea indacaterolului. De asemenea, investigatiile in vitro au indicat ca indacaterolul este un substrat cu afinitate mica pentru pompa de eflux a gp-P.

Eliminare

In studiile clinice care au inclus recoltarea urinei, cantitatea de indacaterol excretata nemodificata prin urina a fost, in general, mai mica de 2% din doza. Clearance-ul renal al indacaterolului a fost, in medie, intre 0,46 si 1,20 litri/ora. Comparativ cu clearance-ul plasmatic al indacaterolului de

23,3 litri/ora, este evident ca clearance-ul renal are un rol minor (aproximativ 2 pana la 5% din clearance-ul sistemic) in eliminarea indacaterolului disponibil sistemic.

Intr-un studiu ADME la om in care indacaterolul a fost administrat oral, excretia prin materiile fecale a prevalat asupra excretiei urinare. Indacaterolul a fost excretat prin materiile fecale, in primul rand ca substanta parentala nemodificata (54% din doza) si, intr-o masura mai mica, sub forma de metaboliti hidroxilati ai indacaterolului (23% din doza). Balanta masei a fost completa la ≥90% din doza recuperata din excretie.

Concentratiile plasmatice ale indacaterolului au scazut multifazic, cu un timp de injumatatire plasmatica terminal mediu variind intre 45,5 pana la 126 ore. Timpul efectiv de injumatatire plasmatica, calculat din acumularea indacaterolului dupa administrarea de doze repetate, a variat intre 40 si 52 ore, ceea ce este conform cu timpul observat de aproximativ 12-14 zile pana la atingerea starii de echilibru.

Grupe speciale de pacienti

O analiza farmacocinetica populationala a aratat ca nu exista niciun efect relevant clinic legat de varsta (adulti cu varsta pana la 88 de ani), sex, greutate (32-168 kg) sau rasa asupra farmacocineticii indacaterolului. Aceasta nu a sugerat nicio diferenta intre subgrupele etnice ale acestei populatii.

Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata nu au prezentat modificari relevante ale Cmax sau ASC ale indacaterolului si nici legarea proteinelor nu a diferit intre pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata si subiectii sanatosi. Nu au fost efectuate studii la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Datorita contributiei foarte mici a eliminarii urinare din volumul total excretat de organism, nu a fost efectuat un studiu la pacienti cu insuficienta renala.

Date preclinice de siguranta
La caini, efectele asupra sistemului cardiovascular atribuite proprietatilor beta2-agoniste ale indacaterolului au inclus tahicardie, aritmii si leziuni miocardice. La rozatoare, s-a observat iritabilitate usoara a cavitatii nazale si a laringelui. Toate aceste observatii au fost inregistrate la expuneri semnificativ mai mari decat cele anticipate la om.

Desi indacaterolul nu a afectat capacitatea generala de reproducere in cadrul unui studiu privind fertilitatea la sobolani, s-a observat o scadere a numarului de descendente F1 gestante in studiul efectuat la sobolani in faza de peridezvoltare si postdezvoltare, la o expunere de 14 ori mai mare decat la oamenii tratati cu Onbrez Breezhaler. Indacaterolul nu a fost embriotoxic sau teratogen la sobolani sau iepuri.

Studiile de genotoxicitate nu au aratat potential mutagen sau clastogen. Carcinogenitatea a fost evaluata intr-un studiu la sobolani, cu durata de doi ani, si un studiu transgenic la soarece, cu durata de sase luni. Cresterea incidentelor de leiomiom ovarian benign si hiperplazie focala a muschiului neted ovarian la sobolani au fost conforme cu datele similare raportate pentru alti agonisti beta2-adrenergici. Nu au fost observate dovezi de carcinogenitate la soareci. In aceste studii, expunerile sistemice (ASC) la sobolani si soareci, la doze la care nu s-au observat reactii adverse, au fost de cel putin 7 respectiv, 49 de ori mai mari decat la om la administrarea Onbrez Breezhaler o data pe zi, in doza de 300 micrograme.