Indicatii
Tratamentul tulburarii depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetica periferica Tratamentul tulburarii de anxietate generalizata.
Onelar este indicat la adulti
Pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1
Dozaj
Doze
Tulburarea depresiva majora
Doza initiala si doza de intretinere recomandata este 60 mg o data pe zi, cu sau fara alimente.
In studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al sigurantei doze mai mari de 60 mg o data pe zi, pana la doza maxima de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu exista dovezi clinice care sa sugereze ca pacientii care nu raspund la doza initiala recomandata pot beneficia de cresteri ale dozei.
Raspunsul terapeutic se constata de obicei dupa 2-4 saptamani de tratament.
Dupa consolidarea raspunsului antidepresiv, se recomanda continuarea tratamentului timp de cateva luni, pentru a se evita recaderile. La pacientii care au raspuns la tratamentul cu duloxetina si care au un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat in considerare un tratament de lunga durata cu doze de 60 pana la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizata
Doza de initiere recomandata la majoritatea pacientilor cu tulburare de anxietate generalizata este de 30 mg administrata o data pe zi cu sau fara alimente. La pacientii cu un raspuns insuficient doza trebuie crescuta la 60 mg, aceasta fiind doza uzuala de mentinere la majoritatea pacientilor.
La pacientii la care tulburarea de anxietate coexista cu o tulburare depresiva majora trebuie utilizata o doza initiala de 60 mg o data pe zi (a se vedea de asemenea recomandarile de dozare de mai sus).
In studii clinice, doze de pana la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate si au fost evaluate din punct de vedere al sigurantei. In cazul pacientilor cu raspuns insuficient la 60 mg, poate fi luata in considerare o crestere a dozei pana la 90 mg sau 120 mg. Cresterea dozei trebuie facuta in functie de raspunsul clinic si tolerabilitate.
Dupa consolidarea raspunsului, se recomanda continuarea tratamentului timp de cateva luni pentru a se evita recaderile.
Durerea din neuropatia diabetica periferica
Doza initiala si doza de intretinere recomandata este 60 mg o data pe zi, cu sau fara alimente. In studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al sigurantei doze mai mari de 60 mg o data pe zi, pana la doza maxima de 120 mg pe zi, administrata in prize divizate egale.
Concentratia plasmatica a duloxetinei manifesta variabilitate inter-individuala mare (vezi pct. 5.2). In consecinta, unii pacienti care raspund insuficient la 60 mg pot sa beneficieze de o doza mai mare.
Raspunsul la tratament trebuie evaluat dupa 2 luni. In cazul pacientilor cu un raspuns la tratament initial inadecvat, raspunsul suplimentar dupa acest interval de timp este putin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel putin la fiecare trei luni) (vezi pct.5.1).
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu se recomanda nicio ajustare a dozeila pacientii varstnici numai pe baza varstei. Cu toate acestea, ca in cazul oricarui medicament, este necesara prudenta atunci cand se trateaza varstnici, in special in cazul dozei de 120 mg pe zi Onelar utilizata pentru tulburarea
depresiva majora sau tulburare de anxietate generalizata, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Onelar nu trebuie utilizat la pacientii cu boli hepatice care determina insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (clearance al creatininei 30 pana la 80 ml/min). Onelar nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii si adolescenti
Duloxetina nu trebuie utilizata pentru tratamentul depresiei majore la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani din cauza problemelor de siguranta si eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburarii de anxietate generalizata la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2.
Siguranta si eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetica periferica sau de tulburare de anxietate generalizata nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Intreruperea tratamentului
Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului. La intreruperea definitiva a tratamentului cu Onelar, doza trebuie scazuta treptat intr-o perioada de cel putin una pana la doua saptamani, pentru a reduce riscul aparitiei reactiilor de intrerupere (vezi pct. 4.4 si 4.8). Daca dupa o scadere a dozei sau la intreruperea definitiva a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua in considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua sa descreasca doza, dar intr-un ritm mai lent.
Mod de administrare Pentru administrare orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Este contraindicata utilizarea concomitenta a Onelar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determina insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).
Onelar nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenti ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind ca administrarea concomitenta a acestora duce la concentratii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Initierea tratamentului cu Onelar este contraindicata la pacientii cu hipertensiune arteriala
necontrolata deoarece exista un risc potential de criza hipertensiva (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Atentionari
Manie si convulsii
Onelar trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolara, si/sau crize comitiale.
Midriaza
In asociere cu duloxetina, s-a raportat midriaza; in consecinta, este necesara prudenta la prescrierea Onelar la pacientii cu tensiune intraoculara crescuta sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi inchis.
Tensiunea arteriala si frecventa cardiaca
La unii pacienti, duloxetina a fost asociata cu cresterea tensiunii arteriale si hipertensiune arteriala semnificativa clinic. Aceasta poate fi determinata de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criza hipertensiva la duloxetina, in special la pacientii cu hipertensiune arteriala pre-existenta. Ca urmare, la pacientii cu hipertensiune arteriala si/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, in special in prima luna de tratament. Duloxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii ale caror afectiuni pot fi agravate de cresterea frecventei cardiace sau de cresterea tensiunii arteriale.
De asemenea, este necesara prudenta atunci cand duloxetina esteutilizata impreuna cu medicamente ce ii pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). In cazul pacientilor ce prezinta o crestere sustinuta a tensiunii arteriale in timpul tratamentului cu duloxetina trebuie avuta in vedere fie o scadere a dozei, fie intreruperea treptata a tratamentului (vezi pct. 4.8).
Tratamentul cu duloxetina nu va fi initiat la pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata (vezi pct. 4.3).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa care efectueaza sedinte de hemodializa (clearance al creatininei sub 30 ml/min) apar concentratii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacientii cu insuficienta renala severa, vezi pct. 4.3. Pentru informatii in legatura cu pacientii cu disfunctie renala usoara sau moderata, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca in cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afectiune care pune viata in pericol, poate aparea in cursul tratamentului cu duloxetina, in special in cazul utilizarii concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, IRSN antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afecteaza metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alti antagonisti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergica (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificari ale starii mintale (de exemplu, agitatie, halucinatii, coma), instabilitate vegetativa (de exemplu, tahicardie, tensiune arteriala oscilanta, hipertermie), aberatii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsa de coordonare) si / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greata, varsaturi, diaree).
Daca tratamentul concomitent cu duloxetina si alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergica si/sau dopaminergic este justificat din punct de vedere clinic, se recomanda urmarirea atenta a pacientului, in
special in timpul initierii tratamentului si cresterii dozei.
Sunatoare
In cursul utilizarii concomitente a Onelar cu preparate din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum), reactiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresiva majora si tulburarea de anxietate generalizata
Depresia se asociaza cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune si suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persista pana la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind ca ameliorarea poate sa nu aiba loc in primele saptamani sau mai mult de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape pana la aparitia acestei ameliorari.
Experienta clinica generala arata ca riscul de suicid poate sa creasca in stadiile initiale ale recuperarii.
Alte afectiuni psihice pentru care se prescrie Onelar pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afectiuni pot coexista cu tulburarea depresiva majora. Atunci cand sunt tratati pacienti cu alte afectiuni psihice trebuie avute in vedere aceleasi precautii ca in cazul pacientilor cu tulburare depresiva majora.
Se stie ca pacientii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezinta un grad semnificativ de ideatie suicidara inainte de inceperea tratamentului prezinta un risc mai mare de ideatie sau comportament suicidar si, ca urmare, trebuie monitorizati indeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliza a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate in afectiuni psihice a aratat un risc crescut de comportament suicidar in cazul pacientilor sub 25 ani tratati cu antidepresive fata de placebo.
In cursul tratamentului cu duloxetina sau curand dupa intreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie insotit de supravegherea indeaproape a pacientilor, mai ales a celor cu risc ridicat, in special in fazele initiale ale tratamentului si dupa modificarea dozei. Pacientii (si persoanele care ii ingrijesc) trebuie atentionati in legatura cu necesitatea de a urmari orice modificare a starii clinice, ideatia/comportamentul suicidar si orice modificari neobisnuite ale comportamentului si sa solicite imediat ajutor medical daca sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetica periferica
Similar altor medicamente cu actiune farmacologica similara (antidepresive), in cursul tratamentului cu duloxetina sau curand dupa intreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideatie si comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie sa incurajeze pacientii sa raporteze in orice moment orice ganduri sau sentimente suparatoare.
Copii si adolescenti
Onelar nu trebuie utilizat in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. La copiii si adolescentii tratati cu antidepresive, in comparatie cu cei tratati cu placebo, in studiile clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid si ganduri suicidare) si ostilitate (predominant agresivitate, comportament opozitional si manie). Daca, pe baza necesitatii clinice, se ia totusi decizia de a initia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa aparitia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Aditional,
lipsesc datele de siguranta pe termen lung la copii si adolescenti cu privire la cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala (vezi pct. 4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburari hemoragice, cum sunt echimoze, purpura si hemoragie gastro- intestinala in timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si cu inhibitori ai recaptarii serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetina. Se recomanda prudenta la pacientii care utilizeaza anticoagulante si/sau medicamente cunoscute pentru faptul ca afecteaza functia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) si la pacientii cu tendinte hemoragipare cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportata hiponatremie, incluzand cazuri in care concentratia de sodiu plasmatic a scazut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi o urmare a sindromului de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la varstnici, in special cand au fost asociate antecedente recente sau afectiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesara prudenta la pacientii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacientii varstnici, cirotici sau deshidratati sau la pacientii tratati cu diuretice.
Intreruperea tratamentului
Atunci cand tratamentul este intrerupt, simptomele de intrerupere sunt frecvente, in special daca intreruperea este brusca (vezi pct. 4.8). In studiile clinice, evenimentele adverse constatate la intreruperea brusca a tratamentului au aparut la aproximativ 45% dintre pacientii tratati cu duloxetina si 23% dintre cei tratati cu placebo. Riscul aparitiei simptomelor de intrerupere constatat cu ISRS si IRSN depinde de cativa factori, incluzand durata tratamentului, doza administrata si viteza de reducere a dozei. Reactiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. In general, aceste simptome sunt usoare pana la moderate; totusi, la unii pacienti acestea pot fi de intensitate severa. Simptomele apar de obicei in primele cateva zile de la intreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome si la pacienti care au omis accidental o doza. In general, aceste simptome sunt auto-limitate si se remit de obicei in curs de 2 saptamani, chiar daca la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). In consecinta, se recomanda ca doza de duloxetina sa fie redusa treptat in cazul intreruperii definitive a tratamentului, intr-o perioada de cel putin 2 saptamani, in conformitate cu necesitatile pacientului (vezi pct. 4.2).
Varstnici
Datele asupra utilizarii dozei de duloxetina 120 mg la pacientii varstnici cu tulburari depresive majore sau tulburare de anxietate generalizata sunt limitate. In consecinta, este necesara prudenta atunci cand se trateaza pacienti varstnici cu doza maxima (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Acatizie/neliniste psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu aparitia acatiziei, caracterizate printr-o stare de neliniste perceputa subiectiv ca neplacuta sau care produce suferinta si prin nevoia de miscare insotita adesea de incapacitatea de a sta linistit asezat sau in picioare. Este cel mai probabil sa apara in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate dauna.
Disfunctie sexuala
Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptarii serotoninei si
noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfunctie sexuala (vezi pct. 4.8). Au existat raportari privind disfunctie sexuala de lunga durata in care simptomele s-au mentinut in pofida intreruperii administrarii ISRS/IRSN.
Medicamente care contin duloxetina
Duloxetina este utilizata sub diferite denumiri comerciale pentru cateva indicatii (tratamentul durerii din neuropatia diabetica, tulburarea depresiva majora, tulburarea de anxietate generalizata si incontinenta urinara de efort). Utilizarea concomitenta a mai multor astfel de medicamente trebuie evitata.
Hepatita/cresterea concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice
In timpul tratamentului cu duloxetina s-au raportat cazuri de afectare hepatica, incluzand cresterea severa a concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice (peste 10 ori limita superioara a normalului), hepatita si icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au aparut in primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii tratati cu alte medicamente care determina afectare hepatica.
Zahar
Capsulele gastrorezistente Onelar contin zahar. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la fructoza, malabsorbtie de glucoza-galactoza sau insuficienta de zaharaza- izomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Carmoizina
Carmoizina poate provoca reactii alergice.
Interactiuni
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizata concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel putin 14 zile dupa intreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de injumatatire plasmatica al duloxetinei, inainte de a incepe tratamentul cu un IMAO, trebuie sa treaca cel putin 5 zile de la intreruperea Onelar (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Onelar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil si nu trebuie administrat la pacientii tratati cu Onelar (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitenta de duloxetina si un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentratii crescute de duloxetina deoarece izoenzima CYP1A2 este implicata in metabolismul duloxetinei.
Fluvoxamina (100 mg o data/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, a scazut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% si a crescut ASCo-t de 6 ori. Prin urmare, Onelar nu trebuie administrata in asociere cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicatia SNC: Riscul utilizarii duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu exceptia cazurilor descrise la acest punct. In consecinta, se recomanda prudenta atunci cand Onelar se administreaza concomitent cu alte medicamente sau substante cu actiune centrala, incluzand alcoolul etilic si medicamentele
sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: In cazuri rare, la pacientii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomanda prudenta daca Onelar se utilizeaza concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO cum este moclobemida sau linezolid, sunatoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol, petidina si triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectata semnificativ de administrarea concomitenta cu duloxetina (60 mg de doua ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6. Atunci cand duloxetina a fost administrata in doza de 60 mg de doua ori pe zi impreuna cu o doza unica de desipramina, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramina a crescut de 3 ori. Administrarea concomitenta a duloxetinei (40 mg de doua ori pe zi) creste cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de doua ori pe zi), dar nu afecteaza farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil si nu se recomanda ajustarea dozei. Se recomanda prudenta la administrarea Onelar concomitent cu medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidona, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilina, amitriptilina si imipramina) in special daca acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona si metoprololul).
Anticonceptionalele orale si alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstreaza ca duloxetina nu induce activitatea catalitica a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interactiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele si antiagregantele plachetare:
Este necesara prudenta atunci cand duloxetina este asociata cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare din cauza unui risc potential crescut de sangerare. S-au raportat cresteri ale valorilor INR atunci cand duloxetina a fost administrata concomitent cu warfarina. Cu toate acestea, in cadrul unui studiu de farmacologie clinica, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina in conditiile atingerii starii de echilibru, la voluntari sanatosi, nu a determinat modificari semnificative ale valorilor INR fata de valorile initiale sau modificari ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide si antagonisti H2: Administrarea concomitenta a duloxetinei cu antiacide care contin aluminiu si magneziu sau a duloxetinei cu famotidina nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbtiei duloxetinei dupa administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populationale au aratat ca fumatorii au concentratii plasmatice cu aproape 50% mai mici in comparatie cu nefumatorii.
Sarcina
Fertilitatea
Duloxetina nu a avut efect asupra fertilitatii masculine, si efectele la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate materna.
Sarcina
Nu exista date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetina mai reduse decat expunerea clinica maxima (vezi pct. 5.3).
Riscul potential la om este necunoscut.
Date epidemiologice au sugerat ca utilizarea ISRS in cursul sarcinii, in special in ultima parte a acesteia, poate creste riscul de aparitie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou nascut (HAPPN). Cu toate ca nu exista studii care sa fi investigat asocierea dintre HAPPN si tratamentul cu IRNS, acest risc potential nu poate fi exclus in cazul duloxetinei avand in vedere mecanismul de actiune inrudit (inhibarea recaptarii serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou nascut pot apare simptome de intrerupere dupa utilizarea duloxetinei de catre mama in apropierea nasterii. Simptomele de intrerupere observate la duloxetina pot include hipotonie, tremor, agitatie, dificultati de alimentare, detresa respiratorie si convulsii. In majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la nastere fie in primele zile dupa nastere.
Date observationale au furnizat dovezi privind un risc crescut (mai putin de 2 ori) al hemoragiei postpartum dupa expunerea la duloxetina, in apropierea nasterii.
Onelar trebuie utilizat in cursul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat. Femeilor trebuie sa li se recomande sa anunte medicul daca raman gravide sau daca intentioneaza sa ramana gravide in cursul tratamentului.
Alaptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente in perioada de lactatie, care nu isi alaptau copiii, duloxetina se elimina foarte putin in laptele uman. Doza zilnica estimata in mg/kg la sugar, este aproximativ 0,14% din doza materna (vezi pct. 5.2). Dat fiind ca siguranta duloxetinei la sugari nu este cunoscuta, utilizarea Onelar in cursul alaptarii nu este recomandata.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii care sa urmareasca efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Utilizarea Onelar se poate asocia cu sedare si ameteli. Pacientii trebuie instruiti ca in cazul in care prezinta sedare sau ameteli sa evite activitati potential periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientii tratati cu Onelar au fost greata, cefalee, xerostomie, somnolenta si ameteli. Totusi, majoritatea reactiilor adverse frecvente au fost usoare pana la moderate, au aparut de obicei precoce in cursul tratamentului si cele mai multe au tins sa se remita chiar daca tratamentul a continuat.
Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel
Tabelul 1 reda reactiile adverse observate atat cele provenite din raportari spontane, cat si cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate (insumand 9454 pacienti in total dintre care 5703 tratati cu duloxetina si 3751 cu placebo) efectuate in depresie, tulburare de anxietate generalizata si neuropatie diabetica periferica algica.
Tabelul 1: Reactiiadverse
Estimarea frecventei: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 p sub 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100), rare (1/10000 si 1/1000), foarte rare (sub 1/10000).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare |
| Infectii si infestari | ||||
| Laringita | ||||
| Tulburari ale sistemului imunitar | ||||
| Reactie anafilactica Tulburare de hiper sensibilitate | ||||
| Tuburari endocrine | ||||
| Hipotiroidie | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | ||||
| Scadere a apetitului alimentar | Hiperglicemie (raportata în special la pacientii diabetici) | Deshidratare Hiponatremie SIADH | ||
| Tulburari psihice | ||||
| Insomnie Agitatie Scadere a libidoului Anxietate Tulburari ale orgasmuluiVise neobisnuite | 5,7Ideatie suicidaraTulburare a somnului Bruxism Dezorientare Apatie | Comportament5,7suicidarManie Halucinatii Agresivitate si4furie | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | ||||
| Cefalee Somnolenta | Ameteli Letargie Tremor Parestezie | Mioclonii Acatizie7 Nervozitate Tulburari ale atentiei Disgeuzie Diskinezie Sindromulpicioarelor neliniștite | Sindrom6serotonin- ergic1ConvulsiiNeliniste6psihomotorieSimptome6extrapiramidale | |
| Tulburari oculare | ||||
| Vedere neclara | Midriaza Afectare avederii | Glaucom | ||
| Tulburari acustice si vestibulare | ||||
| Tinitus1 | Vertij Otalgie | |||
| Tulburari cardiace | ||||
| Palpitatii | Tahicardie Aritmie supraventriculara, în special fibrilatie atriala | |||
| Tulburari vasculare | ||||
| Crestere a tensiunii arteriale3 Congestie faciala | 2SincopaHipertensiune3,7arterialaHipotensiune arteriala2ortostaticaRacire a extremitatilor | Criza3,6hipertensiva | ||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | ||||
| Cascat | Constrictie faringiana Epistaxis | Boala interstițiala109pulmonaraPneumonie eozinofilica6 | ||
| Tulburari gastro-intestinale | ||||
| Greata Xerostomie | Diaree Durere abdominala Varsaturi Dispepsie Flatulenta | Hemoragie7gastro-intestinalaGastroenterita Eructatii Gastrita Disfagie | Stomatita Hematochezie Halitoza Colita microscopica9 | |
| Tulburarihepatobiliare | ||||
| 3Hepatita Cresterea concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT,fosfataza alcalina) Leziuni hepatice acute | Insuficienta6hepatica6Icter | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | ||||
| Hipersudoratie Eruptii cutanate | Transpiratii nocturne Urticarie Dermatita decontact Transpiratii reci Reactii de fotosensibilitate Tendinta crescuta de echimoze | Sindrom Stevens-6Johnson6Angioedem | Vasculita cutanata | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | ||||
| Dureri musculo- scheletice Spasme musculare | Tensiune musculara Spasme musculare | Trismus | ||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | ||||
| Disurie | Retentie urinara | Miros anormal al urinii | ||
| Polakiurie | Dificultate la urinare Nicturie Poliurie Reducere a fluxului urinar | |||
| Tulburari ale aparatului genital si sânului | ||||
| Disfunctie erectila Tulburare de ejaculare Ejaculare întârziata | Hemoragii în sfera ginecologica Tulburari menstruale Disfunctie sexualaDurere a testiculelor | Simptome specifice menopauzei Galactoree Hiperprolactinemie Hemoragii postpartum6 | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | ||||
| Caderi8 Fatigabil itate | 7Durere toracicaIndispozitie Senzatie de rece SeteFrisonStare generala de rauSenzatie de cald Tulburari de mers | |||
| Investigații | ||||
| Scadere în greutate | Crestere în greutate Crestere a concentratiei plasmatice a creatinin fosfokinazei Crestere a concentratiei plasmatice a potasiului | Crestere a colesterolemiei | ||
1Cazuri de convulsii si cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate si dupa intreruperea tratamentului.
2Cazurile de hipotensiune arteriala ortostatica si sincopa au fost raportate in special la initierea tratamentului.
3Vezi pct. 4.4.
4Cazurile de agresivitate si furie au fost raportate in special la inceputul tratamentului sau dupa intreruperea sa.
5Cazurile de ideatie suicidara si comportament suicidar au fost raportate in cursul
tratamentului cu duloxetina sau curand dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). 6Frecventa estimata a reactiilor adverse raportate in urmarirea dupa punerea pe piata; nu au fost observate in studiile clinice placebo controlate.
Fara diferenta semnificativa statistic fata de placebo.
Caderile au fost mai frecvente la varstnici (65 de ani).
9 Frecventa estimata pe baza datelor din toate studiile clinice.
10Frecventa estimata pe baza studiilor clinice controlate cu placebo.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Intreruperea tratamentului cu duloxetina (in special daca este brusca) duce frecvent la simptome de intrerupere. Reactiile cel mai frecvent raportate sunt: ameteli, tulburari senzoriale (inclusiv parestezii sau senzatii asemanatoare socurilor electrice, in special la nivelul capului), tulburari ale somnului (inclusiv insomnie si vise intense), oboseala, somnolenta, agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroza si vertij.
In general, in cazul ISRS si IRSN, aceste reactii adverse sunt usoare pana la moderate si auto- limitante, dar la unii pacientii pot fi severe si/sau prelungite. In consecinta se recomanda ca, atunci cand tratamentul cu duloxetina nu mai este necesar, sa se treaca la intreruperea treptata, prin descresterea graduala a dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).
In faza initiala de 12 saptamani a trei studii clinice cu duloxetina la pacienti cu neuropatie diabetica dureroasa, la grupul tratat cu duloxetina s-au observat cresteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei in conditii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabila atat la pacientii tratati cu duloxetina cat si la cei la care s-a administrat placebo. In faza de prelungire a acestor studii, care a durat pana la 52 saptamani, a existat o crestere a HbA1c atat in grupul cu duloxetina cat si in cel cu asistenta de rutina, dar cresterea medie a fost cu 0,3% mai mare in grupul tratat cu duloxetina. A existat, de asemenea, o mica crestere a glicemiei in conditii de repaus alimentar si a colesterolului total la pacientii tratati cu duloxetina, in timp ce la grupul cu asistenta de rutina analizele de laborator respective au evidentiat o usoara reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecventa cardiaca la pacientii tratati cu duloxetina nu a diferit de cel constatat la pacientii tratati cu placebo. Nu s-au observat diferente semnificative clinic ale masuratorilor QT, PR, QRS sau QTcB intre pacientii tratati cu duloxetina si cei cu placebo.
c. Copii si adolescenti
Un total de 509 pacienti copii cu varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani, cu tulburare depresiva majora si 241 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani cu tulburare anxioasa generalizata au fost tratati cu duloxetina in cadrul studiilor clinice. In general, profilul reactiilor adverse a duloxetinei la copii si adolescenti a fost similar cu cel observat la adulti.
Un total de 467 copii si adolescenti initial randomizati la duloxetina in studiile clinice, a cunoscut o scadere medie in greutate de 0,1 kg in 10 saptamani comparativ cu o scadere in greutate de 0,9 kg la 353 pacienti tratati cu placebo. Ulterior, pe o perioada de prelungire de patru pana la sase luni, acesti pacienti in medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea initiala pe baza datelor referitoare la populatia de varsta si de sex potrivite.
In studiile de pana la 9 luni, cu administrare de duloxetina la copii si adolescenti, a fost observata o scadere globala medie de 1%, in percentila inaltimii (scadere de 2% la copii (7 si 11 ani) si cresterea de 0,3% la adolescenti (12 si 17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site- ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetina, singura sau in asociere cu alte medicamente, in doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, in primul rand in supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar si cu duloxetina singura, in doza de aproximativ 1000 mg.
Semnele sisimptomele supradozajului (duloxetina singura sau asociata cu alte medicamente) au inclus somnolenta, coma, sindrom serotoninergic, crize comitiale, varsaturi si tahicardie.
Nu se cunoaste un antidot specific al duloxetinei, dar daca apare sindrom serotoninergic, se poate lua in considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadina si/sau control al temperaturii). Trebuie asigurata permeabilitatea cailor aeriene. Se recomanda monitorizarea cardiaca si a semnelor vitale, impreuna cu tratament simptomatice si de sustinere corespunzator. Spalatura gastrica poate fi indicata daca se practica la putin timp dupa ingestie sau la pacientii simptomatici. Carbunele activat poate fi util pentru a limita absorbtia. Duloxetina are volum de distributie mare, fiind putin probabil ca diureza fortata, hemoperfuzia si exsanguinotransfuzia sa fie benefice.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de actiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptarii serotoninei (5-HT) si noradrenalinei (NA). Inhibaslab recaptarea dopaminei, fara afinitate semnificativa fata de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici si adrenergici. La animale, duloxetina creste, in functie de doza, valorile concentratiei extracelulare ale serotoninei si noradrenalinei in diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
In cateva modele preclinice ale durerii neuropate si inflamatorii, duloxetina normalizeaza
pragurile algice si atenueaza comportamentul algic intr-un model experimental de durere persistenta. Se considera ca actiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potentarii cailor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinica si date de siguranta
Tulburarea depresiva majora:
Duloxetina a fost studiata intr-un program clinic care a implicat 3158 pacienti (1285 pacienti- ani de expunere), care au indeplinit criteriile DSM-IV de depresie majora. Eficacitatea duloxetinei in doza recomandata de 60 mg o data pe zi a fost demonstrata in trei din trei studii de scurta durata, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doza fixa la pacienti adulti tratati in ambulator cu tulburare depresiva majora. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrata la doze zilnice cuprinse intre 60 si 120 mg intr-un total de cinci din sapte studii de scurta durata, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doza fixa, la adultii tratati in ambulator, cu tulburare depresiva majora.
Duloxetina s-a dovedit a fi superioara statistic fata de placebo in privinta ameliorarii scorului total (incluzand atat simptomele emotionale cat si somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie in 17 puncte (HAM-D). Ratele de raspuns si de remisiune au fost si ele semnificativ statistic mai mari cu Onelar in comparatie cu placebo. Numai o mica proportie a pacientilor inclusi in studiile clinice pivot au avut depresie severa (scor initial HAM-D peste 25).
Intr-un studiu pentru prevenirea recaderilor, pacientii care au raspuns la tratamentul de scurta durata, deschis, de 12 saptamani cu duloxetina 60 mg o data pe zi au fost randomizati la duloxetina 60 mg o data pe zi sau catre placebo pentru inca 6 luni. Doza de duloxetina 60 mg o data pe zi a manifestat superioritate semnificativa statistic in comparatie cu placebo (p=0,004) in ceea ce priveste criteriul de evaluare primar, prevenirea recaderii depresive, evaluat prin timpul pana la recadere. Incidenta recaderilor in cursul perioadei de 6 luni de urmarire dublu-orb a fost de 17% si 29% pentru duloxetina si, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de saptamani, pacientii cu tulburare depresiva majora (TDM) recurenta care au fost tratati cu duloxetina au inregistrat un timp semnificativ mai lung (p sub 0,001) pana la aparitia unui nou episod depresiv fata de pacientii randomizati cu placebo. Toti pacientii au raspuns anterior la duloxetina in decursul fazei deschise (28 pana la 34 de saptamani) de tratament cu duloxetina in doze de 60 mg pana la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de saptamani de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacientii tratati cu duloxetina si 33,1% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au inregistrat reaparitia simptomelor depresive (p sub 0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o data pe zi la pacientii depresivi varstnici (65 ani) a fost examinat specific intr-un studiu care a constatat o diferenta semnificativa statistic a reducerii scorului la HAMD17 la pacientii tratati cu duloxetina in comparatie cu placebo.
Tolerabilitatea dozei de duloxetina 60 mg o data pe zi la pacientii varstnici a fost comparabila cu cea constatata la adultii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacientii varstnici expusi la doza maxima (120 mg pe zi) sunt limitate si, in consecinta, se recomanda prudenta in tratamentul acestei grupe de pacienti.
Tulburarea de anxietate generalizata:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativa statistic fata de placebo in cinci din cinci studii clinice, incluzand patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare in faza acuta si un studiu de prevenire a recaderilor la pacienti adulti cu
tulburare de anxietate generalizata.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativa statistic fata de placebo in privinta ameliorarii scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum si pe scala de dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectarii. Raspunsul si ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari cu duloxetina fata de placebo. Din punctul de vedere al ameliorarilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Intr-un studiu de preventie a recaderilor, pacientii in faza acuta care au raspuns la tratamentul deschis, de 6 luni cu duloxetina, au fost randomizati pentru inca 6 luni fie pe tratament cu duloxetina fie cu placebo. Duloxetina 60 mg pana la 120 mg o data pe zi a demonstrat superioritate semnificativa statistic fata de placebo (p sub 0,001) asupra prevenirii recaderilor, masurata ca timpul pana la recadere. Incidenta recaderilor in timpul perioadei de urmarire de 6 luni din faza dublu-orb a fost de 14% pentru duloxetina si de 42% pentru placebo.
Eficacitatea duloxetinei 30-120 mg (administrare flexibila), o data pe zi la pacientii varstnici (peste 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizata a fost evaluata intr-un studiu care a demonstrat o imbunatatire semnificativa statistic in HAM - un scor total de pacienti tratati cu duloxetina in comparatie cu pacientii tratati cu placebo. Eficacitatea si siguranta duloxetinei 30-120 mg o data pe zi la pacientii varstnici cu tulburare de anxietate generalizata au fost similare cu cele observate in studiile cu pacienti adulti mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacientii varstnici expusi la doza maxima (120 mg pe zi) sunt limitate si, prin urmare, se recomanda prudenta atunci cand se utilizeaza aceasta doza la varstnici.
Durerea din neuropatia diabetica periferica:
Eficacitatea duloxetinei in tratamentul durerii din neuropatia diabetica a fost stabilita in doua studii radomizate, cu durata de 12 saptamani, dublu-orb, controlate placebo, cu doza fixa, la adulti (22-88 ani) ce prezentau durere neuropata diabetica de cel putin 6 luni. Pacientii care indeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresiva majora au fost exclusi din aceste studii. Criteriul de evaluare primar a fost media saptamanala a durerii medii pe 24 ore, inregistrata de catre pacienti in jurnal zilnic, pe o scala Likert de 11 puncte.
In ambele studii, duloxetine 60 mg o data pe zi si 60 mg de doua ori pe zi a redus semnificativ durerea in comparatie cu placebo. La unii pacienti, efectul a devenit vizibil in prima saptamana de tratament. Diferenta ameliorarii medii dintre cele doua brate terapeutice active nu a fost semnificativa. La aproximativ 65% dintre pacientii tratati cu duloxetina comparative cu 40% dintre cei la care s-a administrat placebo, s-a consemnat reducerea cu cel putin 30% a raportarilor referitoare la durere. Cifrele corespunzatoare pentru reducerea cu cel putin 50% a durerii au fost 50% si, respectiv, 26%. Ratele raspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate in functie de aparitia somnolentei in cursul tratamentului. La pacientii care nu au prezentat somnolenta, raspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au utilizat duloxetina si la 27% dintre cei la care s-a administrat placebo. La pacientii care au prezentat somnolenta, ratele raspunsului clinic au fost 60% cu duloxetina si 30% cu placebo. Este putin probabil ca pacientii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii in decurs de 60 zile de tratament sa atinga acesta valoare prin tratament mai indelungat.
Intr-un studiu deschis, de lunga durata, necontrolat, reducerea durerii la pacientii care au raspuns la tratamentul acut de 8 saptamani cu duloxetina 60 mg o data pe zi a fost mentinuta pentru o perioada de timp suplimentara de 6 luni, conform masuratorii parametrului durere
medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).
Copii si adolescenti
Duloxetina nu a fost studiata la pacienti cu varsta sub 7 ani.
Doua studii clinice randomizate, dublu- orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste doua studii au inclus o faza acuta, controlata, de 10 saptamani, cu administrare de placebo si substanta activa (fluoxetina), urmata de o perioada de extensie de sase luni cu administrare controlata de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici bratul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea initiala la criteriul de evaluare final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale- revizuita (CDR-R). Intreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacientii tratati cu duloxetina in comparatie cu cei tratati cu fluoxetina, in principal din cauza senzatiilor de greata. In timpul perioadei de 10 saptamani de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetina 0/333 [0%], fluoxetina 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de saptamani de desfasurare a studiului, 6 din 333 de pacienti initial randomizati la duloxetina si 3 din 225 de pacienti initial randomizati la fluoxetina au experimentat comportament suicidar (incidenta ajustata in functie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetina si 0,026 pentru fluoxetina). In plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetina a avut un comportament suicidar in timpul administrarii duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus 10 saptamani de faza acuta controlata cu placebo, urmata de o perioada de extensie de 18 saptamani. In acest studiu a fost utilizat o schema de tratament flexibila, pentru a permite o crestere lenta a dozei de la 30 mg o data pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o data pe zi). Tratamentul cu duloxetina a aratat o mai mare ameliorare, semnificativa statistic, a simptomelor GAD, masurata prin scor de severitate PARS pentru GAD (diferenta medie intre duloxetina si placebo de 2,7 puncte [II 95% 1.3 - 4.0]), dupa 10 saptamani de tratament.
Mentinerea efectului nu a fost evaluata. In timpul fazei acute de 10 saptamani de tratament nu a fost nicio diferenta, semnificativa statistic, intre grupul cu administrare de duloxetina si grupul placebo cu privire la rata de intrerupere a tratamentului din cauza rectiilor adverse. Doi pacienti care au trecut de la placebo la administrare de duloxetina dupa faza acuta au prezentat comportament suicidar in timp ce luau duloxetina in timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilita o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global in aceasta grupa de varsta (vezi de asemenea pct. 4.2 si 4.8).
Un singur studiu a fost efectuat la copii si adolescenti cu sindrom de fibromialgie primara juvenila (JPFS), in care grupul tratat cu duloxetina nu a fost separat statistic de grupul placebo in ceea ce priveste criteriul de evaluare primar al eficacitatii. Prin urmare, nu exista dovezi de eficacitate la aceasta populatie de pacienti copii si adolescenti. Studiul randomizat, dublu-orb, controlat placebo, paralel, cu duloxetina, a fost efectuat la 184 de adolescenti cu varsta cuprinsa intre 13 si 18 ani (varsta medie de 15,53 ani) cu JPFS. Studiul a inclus o perioada de 13 saptamani dublu-orb in care pacientii au fost randomizati la duloxetina 30 mg / 60 mg sau placebo zilnic. Duloxetina nu a demonstrat eficacitate in reducerea durerii masurata criteriul de evaluare primar, scorul mediu al durerii Brief Pain Inventory (BPI): scaderea scorului durerii evaluat initial pe scala BPI, calculata prin metoda celor mai mici patrate (LS), la 13 saptamani, a fost de 0,97 in grupul placebo, comparativ cu -1,62 in grupul cu 30/60 mg duloxetina (p = 0,052). Rezultatele de siguranta din acest studiu au fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al duloxetinei.
Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cu duloxetina la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul episodului depresiv major, durerii neuropate diabetice si tulburararii de anxietate generalizata (vezi pct. 4.2 pentru informatii despre utilizarea duloxetinei la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Duloxetina se administreaza ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizata extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 si CYP2D6 polimorf), urmata de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifesta variabilitate interindividuala mare (in general 50-60%), determinata in parte de sex, varsta, fumat si statusului de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbtie
Duloxetina se absoarbe bine dupa administrarea orala, cu Cmax care apare la 6 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea orala absoluta a duloxetinei este cuprinsa intre 32% pana la 80% (medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentratiei maxime si secundar reduc gradul absorbtiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificari nu au nicio semnificatie clinica.
Distributie
Duloxetina se leaga de proteinele plasmatice umane in proportie de aproximativ 96%. Duloxetina se leaga atat de albumine, cat si de glicoproteina acida alfa-l. Legarea de proteine nu este afectata de insuficienta renala sau hepatica.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizata extensiv iar metabolitii se excreta in principal prin urina. Formarea celor doi metaboliti principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei si conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizata de izoenzimele citocromului P450-2D6 si 1A2. Pe baza studiilor in vitro, metabolitii circulanti ai duloxetinei sunt considerati inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacientii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost investigata specific. Date limitate sugereaza ca la acesti pacienti valorile concentratiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al duloxetinei este cuprins intre 8 pana la 17 ore (in medie 12 ore). Dupa o administrare intravenoasa, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins intre 22 l/ora pana la 46 l/ora (in medie 36 l/ora). Dupa o administrare orala, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins intre 33 pana la 261 l/ora (in medie 101 l/ora).
Grupe speciale de pacienti
Sex: Au fost identificate diferente farmacocinetice intre sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferentele farmacocinetice legate de sex nu justifica recomandarea de a utiliza o doza mai mica la pacientii de sex feminin.
Varsta: Au fost identificate diferente farmacocinetice intre femeile mai tinere si cele mai varstnice (65 ani) (ASC creste cu aproximativ 25% si timpul de injumatatire plasmica este cu aproximativ 25% mai lung la varstnice), dar magnitudinea acestor modificari nu este
suficienta pentru a justifica modificari ale dozei. Ca recomandare generala, este necesara prudenta in tratamentul varstnicilor (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Insuficienta renala: Pacientii cu nefropatii in stadiu final (NSF), care efectueaza sedinte de dializa, au valori ale Cmax si ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari in comparatie cu subiectii sanatosi. Datele de farmacocinetica ale duloxetinei se limiteaza la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.
Insuficienta hepatica: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. In comparatie cu subiectii sanatosi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacientii cu hepatopatie moderata. Farmacocinetica duloxetinei si a metabolitilor ei nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau severa.
Femei care alapteaza: distributia duloxetinei a fost studiata la 6 femei care alaptau, la cel putin 12 saptamani postpartum. Duloxetina se elimina in laptele matern iar concentratia la starea de echilibru in laptele matern este in jur de o patrime din cea plasmatica. La administrarea a 40 mg de doua ori pe zi, cantitatea de duloxetina in laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactatia nu a influentat farmacocinetica duloxetinei.
Copii si adolescenti: Farmacocinetica duloxetinei la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora in urma administrarii orale de 20 pana la 120 mg o data pe zi, a fost caracterizata prin analiza modelului populational pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentratiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacientii copii si adolescenti au fost in mare parte in domeniul de concentratii observate la pacientii adulti.
Date preclinice de siguranta
Intr-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxica si nu a fost carcinogena la sobolani. In studiul de carcinogenitate la sobolan s-au constatat celule multinucleate in ficat, in absenta altor modificari histopatologice. Mecanismul de fond si relevanta clinica sunt necunoscute. Femelele de soarece carora li s-a admisitrat duloxetina timp de 2 ani au avut incidenta crescuta a adenoamelor si carcinoamelor hepatocelulare numai la doza mare (144 mg/kg si zi), dar s-a considerat ca acestea sunt secundare inductiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanta la om a acestor date de la soareci este necunoscuta.
Femelele de sobolan carora li s-a administrat duloxetina (45 mg/kg si zi) inaintea si in cursul imperecherii si a perioadei initiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente si greutatii materne, tulburari ale ciclului menstrual, indici redusi ai nasterilor de pui vii si ai supravietuirii urmasilor si intarzierea cresterii urmasilor, la valori de expunere sistemica estimate a fi cel mult expunerea clinica maxima (ASC). Intr-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenta mai mare a malformatiilor cardiovasculare si ale scheletului la valori de expunere sistemica sub expunerea clinica maxima (ASC). Nu s-au observat malformatii intr-un alt studiu, care a testat o doza mai mare a unei sari diferite a duloxetinei. In studiile toxicitatii prenatale/postnatale la sobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmasi la expuneri sub expunerea clinica maxima (ASC).
Studiile efectuate la sobolanii tineri dezvaluie efecte tranzitorii asupra comportamentului,
precum si a scaderii semnificative a greutatii corporale si a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, si vacuolizarea hepatocelulara la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generala al duloxetinei la sobolanii tineri a fost similar cu cel de la sobolanii adulti. Valoarea fara efecte adverse a fost determinata a fi de 20 mg / kg / zi.