Oprymea 0.18mg, 30 comprimate, KRKA

Indicatii
Oprymea este indicat la adulti pentru tratamentul semnelor si simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fara levodopa) sau in asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, pana in stadiile avansate, cand levodopa isi pierde eficacitatea sau cand eficacitatea sa nu persista si devine fluctuanta (fluctuatii de tip “on-off”).

Oprymea este indicat la adulti pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor fara repaus de natura idiopatica, moderat pana la sever, in doze de pana la 0,54 mg baza (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2.).

Dozaj
Doze

Boala Parkinson

Doza zilnica se administreaza divizata in prize egale, de trei ori pe zi.

Initierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, incepand de la o doza initiala zilnica de 0,264 mg baza (0,375 mg sare), care se mareste apoi la intervale de 5-7 zile. Daca nu apar reactii adverse intolerabile, doza se creste treptat, pana se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Daca doza trebuie marita in continuare, doza zilnica trebuie crescuta cu cate 0,54 mg baza (0,75 mg sare) pe saptamana, pana la doza maxima de 3,3 mg baza (4,5 mg sare) pe zi.

Totusi, trebuie mentionat ca incidenta somnolentei creste la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratamentul de intretinere

Doza zilnica trebuie sa fie cuprinsa intre 0,264 mg baza (0,375 mg sare) si un maximum de 3,3 mg baza (4,5 mg sare). In cadrul a trei studii-pivot care au urmarit cresterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost inregistrata incepand de la doza de 1,1 mg baza (1,5 mg sare) pe zi. Ajustari ulterioare ale dozajului trebuie facute in functie de raspunsul clinic si de aparitia reactiilor adverse. In cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% dintre pacienti au fost tratati cu doze sub 1,1 mg baza (1,5 mg sare). In stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice mai mari de 1,1 mg baza (1,5 mg sare) pot fi utile pacientilor la care se intentioneaza reducerea dozei de levodopa. Se recomanda ca dozele de levodopa sa fie reduse atat pe durata cresterii dozei, cat si a tratamentului de intretinere cu Oprymea, in functie de raspunsul clinic al fiecarui pacient (vezi pct. 4.5).

Intreruperea tratamentului

Intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la aparitia sindromului neuroleptic malign sau a sindromului de sevraj la intreruperea administrarii agonistului dopaminei. Tratamentul cu pramipexol trebuie redus in mod treptat, cu cate 0,54 mg baza (0,75 mg sare) pe zi, pana cand doza zilnica ajunge la 0,54 mg baza (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusa cu cate 0,264 mg baza (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4). Totusi, sindromul de sevraj la intreruperea administrarii agonistului dopaminei poate sa apara in timpul reducerii treptate a dozei si poate fi necesara o crestere temporara a dozei inainte de reluarea reducerii treptate a dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pentru initierea tratamentului, se recomanda urmatoarea schema terapeutica:

Pacientii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/minut nu necesita reducerea dozei zilnice sau a frecventei administrarii.

La pacientii cu clearance al creatininei cuprins intre 20 si 50 ml/minut, doza zilnica initiala de Oprymea trebuie divizata in doua prize, incepand cu 0,088 mg baza (0,125 mg sare) de doua ori pe zi (0,176 mg baza/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depasita o doza zilnica maxima de 1,57 mg pramipexol baza (2,25 mg sare).

La pacientii cu clearance al creatininei sub 20 ml/minut, doza zilnica de Oprymea se administreaza in priza unica, incepand cu 0,088 mg baza (0,125 mg sare) pe zi. Nu trebuie depasita o doza zilnica maxima de 1,1 mg pramipexol baza (1,5 mg sare).

Daca functia renala se altereaza pe parcursul tratamentului de intretinere, doza zilnica de Oprymea trebuie redusa cu acelasi procentaj cu cel cu care scade functia renala, de exemplu, daca clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnica de Oprymea trebuie redusa cu 30%. Daca clearance-ul creatininei este cuprins intre 20 si 50 ml/minut, doza zilnica poate fi divizata in doua prize, iar daca clearance-ul creatininei este sub 20 ml/minut, sub forma de doza zilnica unica.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica ajustarea dozei probabil nu este necesara, deoarece aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala. Totusi, influenta insuficientei hepatice asupra farmacocineticii Oprymea nu a fost practic investigata.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Oprymea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Oprymea nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatia Boala Parkinson.

Sindromul picioarelor fara repaus

Doza initiala recomandata de Oprymea este de 0,088 mg baza (0,125 mg sare) administrata o data pe zi cu 2-3 ore inainte de culcare. Pentru pacientii care necesita o atenuare simptomatica suplimentara, doza poate fi crescuta la fiecare 4-7 zile pana la maximum de 0,54 mg baza (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Se va evalua raspunsul pacientilor dupa 3 luni de tratament si se va reconsidera necesitatea continuarii tratamentului. Daca tratamentul este intrerupt mai mult de cateva zile acesta trebuie re-initiat prin cresterea dozei asa cum este mentionat mai sus.

Intreruperea tratamentului

Deoarece doza zilnica pentru tratamentul Sindromului picioarelor fara repaus nu va depasi 0,54 mg baza (0,75 mg sare), administrarea Oprymea poate fi intrerupta fara scaderea dozei. Intr-un studiu clinic placebo controlat cu durata de 26 saptamani, revenirea simptomelor Sindromului picioarelor fara repaus (cresterea gradului de severitate al simptomelor prin comparatie cu valorile initiale) a fost observat la 10% dintre pacienti (14 din 135) dupa intreruperea brusca a tratamentului. Acest efect a fost observat similar, indiferent de doza.

Insuficienta renala

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pacientii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/minut nu necesita reducerea dozei zilnice.

Utilizarea Oprymea la pacientii hemodializati sau la pacientii cu insuficienta renala severa nu a fost studiata.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica ajustarea dozei nu este necesara, deoarece aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala.

Copii si adolescenti

Oprymea nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti sub varsta de 18 ani datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Sindromul Tourette

Copii si adolescenti

Oprymea nu este recomandat pentru administrare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, deoarece siguranta si eficacitatea Oprymea la acest grup nu au fost stabilite. Oprymea nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu sindrom Tourette, deoarece raportul beneficiu-risc este negativ pentru aceasta afectiune (vzi pct. 5.1).

Mod de administrare

Comprimatele se administreaza oral, inghitite cu apa, si pot fi luate cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
La pacientii cu boala Parkinson si insuficienta renala se recomanda reducerea dozei de Oprymea, asa cum este prezentat la pct. 4.2.

Halucinatii

Halucinatiile sunt cunoscute ca reactie adversa la tratamentul cu agonisti dopaminergici si levodopa. Pacientii trebuie avertizati asupra posibilitatii aparitiei halucinatiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie

In stadiile avansate ale bolii Parkinson, in timpul cresterii initiale a dozei de Oprymea administrat in asociere cu levodopa, poate aparea dischinezie. In aceasta situatie, doza de levodopa trebuie redusa.

Distonie

In urma initierii tratamentului cu pramipexol sau a cresterii treptate a dozei, la pacientii cu boala

Parkinson s-a raportat ocazional distonie axiala, inclusiv antecolis, camptocormie si pleurototonus (sindrom Pisa). Cu toate ca distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acesti pacienti simptomele s-au imbunatatit dupa reducerea dozei sau dupa oprirea tratamentului cu pramipexol. In cazul aparitiei distoniei, trebuie sa se reevalueze schema terapeutica cu medicamente dopaminergice si sa se ia in considerare ajustarea dozei de pramipexol.

Episoade de somn cu instalare brusca si somnolenta

Pramipexol a fost asociat cu somnolenta si episoade de somn cu instalare brusca, mai ales la pacientii cu boala Parkinson. Instalarea brusca a somnului in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara a fi constient sau fara semne de avertizare, a fost raportata mai putin frecvent. Pacientii trebuie informati asupra acestui fapt si avertizati sa manifeste prudenta atunci cand conduc vehicule sau lucreaza cu utilaje in timpul tratamentului cu Oprymea. Pacientii care au manifestat somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. In plus, trebuie avuta in vedere micsorarea dozei sau intreruperea tratamentului. Datorita posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati concomitent cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 si 4.8).

Tulburari ale controlului impulsurilor

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru a observa instalarea tulburarilor de control al impulsurilor. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti de faptul ca pot sa apara alte simptome ale tulburarilor de control al impulsurilor comportamentale inclusiv dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului si hipersexualitatea, obsesia cumparaturilor si cresterea necontrolata a apetitului alimentar, ce au fost raportate la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv pramipexol. Trebuie luata in considerare micsorarea dozei/intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei daca se instaleaza astfel de simptome.

Episoade maniacale si delir

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale si a delirului. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti ca pacientii tratati cu pramipexol pot manifesta episoade maniacale si delir. Trebuie luata in considerare micsorarea dozei/intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei daca se instaleaza astfel de simptome.

Pacienti cu tulburari psihotice

Pacientii cu tulburari psihotice trebuie tratati cu agonisti dopaminergici numai daca beneficiile anticipate sunt mai mari decat riscurile potentiale.

Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic

Se recomanda consult oftalmologic la intervale regulate sau daca apar tulburari de vedere.

Boli cardiovasculare severe

In cazul existentei bolilor cardiovasculare severe, se recomanda prudenta. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorita riscului general de hipotensiune arteriala ortostatica asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign

Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate in asociere cu intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei (DAWS)

DAWS a fost raportat la agonistii dopaminei, inclusiv pramipexol (vezi pct. 4.8). Pentru intreruperea tratamentului la pacientii cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusa treptat (vezi pct. 4.2). Date limitate sugereaza ca pacientii cu tulburari ale controlului impulsurilor si cei carora li se

administreaza o doza zilnica crescuta si/sau doze cumulative crescute de agonisti ai dopaminei pot prezenta un risc mai mare de aparitie a DAWS. Simptomele de sevraj pot include apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratie si durere si nu raspund la levodopa. Inainte de reducerea treptata a dozei si intreruperea administrarii de pramipexol, pacientii trebuie informati in privinta posibilelor simptome de sevraj. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape in timpul reducerii treptate a dozei si opririi administrarii. In caz de simptome de sevraj severe si/sau persistente, poate fi avuta in vedere readministrarea temporara de pramipexol la cea mai mica doza eficace.

Exacerbare

Datele din literatura indica faptul ca tratamentul Sindromului picioarelor fara repaus cu medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia. Exacerbarea se refera la declansarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar dupa amiaza), la accentuarea simptomelor, si la extinderea simptomelor spre alte extremitati. Exacerbarea a fost investigata in mod special intr-un studiu clinic controlat timp de 26 saptamani. A fost observata exacerbare la 11,8% dintre pacienti in grupul tratat cu pramipexol (N = 152) si la 9,4% dintre pacienti in grupul la care s-a administrat placebo (N = 149). O analiza Kaplan-Meier privind exacerbarea in timp a aratat ca nu exista o diferenta semnificativa intre grupul tratat cu pramipexol si cel tratat placebo.

Interactiuni
Legare de proteinele plasmatice

La om, pramipexolul se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie foarte mica (mai mic de 20%), biotransformarea fiind redusa. De aceea, sunt improbabile interactiuni cu alte medicamente care afecteaza legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interactiunilor este redusa, desi interactiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu exista interactiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai cailor de eliminare renala activa

Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorita inhibarii sistemului de transport al cationilor secretati la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhiba calea activa de eliminare renala sau sunt eliminate pe aceasta cale, cum sunt cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinina si procainamida pot interactiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului pramipexolului. In cazul administrarii acestor medicamente concomitent cu Oprymea, trebuie avuta in vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa

Cand Oprymea este administrat in asociere cu levodopa, se recomanda ca doza de levodopa sa fie redusa, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene sa fie mentinuta constanta in perioada in care doza de Oprymea este crescuta.

Datorita posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 si 4.8).

Medicamente antipsihotice

Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu daca sunt de asteptat efecte antagoniste.

Sarcina
Sarcina

Efectul asupra sarcinii si alaptarii nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potential teratogen la sobolan si iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la sobolan in doze materno-toxice (vezi pct. 5.3). In timpul sarcinii Oprymea trebuie administrat numai daca este absolut necesar, daca beneficiile anticipate justifica riscurile potentiale pentru fat.

Alaptarea

Deoarece pramipexolul inhiba secretia de prolactina la om, inhibarea lactatiei este probabila. Excretia de pramipexol in laptele matern nu a fost studiata la femeie. La sobolan, concentratia de substanta activa marcata radioactiv a fost mai mare in lapte decat in plasma. In absenta datelor disponibile la om, Oprymea nu trebuie administrata in perioada alaptarii. Totusi, daca tratamentul este absolut necesar, se recomanda intreruperea alaptarii.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilitatii la om. Studiile la animale, arata ca pramipexolul afecteaza ciclurile estrale si reduce fertilitatea la femele, cum este de asteptat de la un agonist al dopaminei. Totusi, aceste studii nu au aratat efecte daunatoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi.

Condus auto
Oprymea poate avea o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot sa apara halucinatii si somnolenta.

Pacientii aflati in tratament cu Oprymea si care prezinta somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu se angajeze in activitati (de exemplu, folosirea de utilaje) in care afectarea atentiei ar putea sa-i puna pe ei sau pe persoanele din jur in pericol de accidente grave sau letale, pana cand aceste episoade recurente sau somnolenta nu dispar (vezi si pct. 4.4, 4.5 si 4.8).

Reactii adverse
Din analiza datelor obtinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzand un numar de 1923 pacienti tratati cu pramipexol si 1354 pacienti carora li s-a administrat placebo, a rezultat ca au fost raportate frecvent reactii adverse pentru ambele grupuri. 63% dintre pacientii carora li s-a administrat pramipexol si 52% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au raportat cel putin o reactie adversa.

Majoritatea reactiilor adverse la medicament apar de obicei la inceputul tratamentului si cele mai multe au tendinta de a disparea chiar in cazul continuarii tratamentului.

In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse au fost listate in functie de frecventa (numarul de pacienti care pot manifesta reactia), utilizand urmatoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1.000, mai mic de 1/100); rare (≥ 1/10.000, mai mic de 1/1.000); foarte rare (mai mic de 1/10.000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Boala Parkinson, cele mai frecvente reactii adverse

Cele mai frecvente (≥ 5%) reactii adverse raportate la pacientii cu boala Parkinson, mai frecvente in cazul celor tratati cu pramipexol decat cu placebo, au fost greata, dischinezie, hipotensiune arteriala, ameteli, somnolenta, insomnie, constipatie, halucinatii, cefalee si oboseala. Incidenta somnolentei este crescuta la doze mai mari de 1,5 mg/zi (vezi pct. 4.2). Reactii adverse mai frecvente in cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La inceputul tratamentului poate sa apara hipotensiune arteriala, in special daca doza de pramipexol este crescuta prea repede.

Tabelul 1: Boala Parkinson

1 Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata. Cu o certitudine de 95 %, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvente, dar ar putea fi mai mica. O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a fost raportata in baza de date a studiului clinic in care au fost inrolati 2762 pacienti cu boala Parkinson tratati cu pramipexol.

Sindromul picioarelor fara repaus, cele mai frecvente reactii adverse

Cele mai frecvente (≥ 5%) reactii adverse raportate la pacientii tratati cu pramipexol pentru Sindromul picioarelor fara repaus, au fost greata, cefalee, ameteli si oboseala. Greata si oboseala au fost raportate mai des la pacientii de sex feminin (20,8% si respectiv 10,5%) comparativ cu barbatii (6,7% si respectiv 7,3%).

Tabelul 2: Sindromul picioarelor fara repaus

1Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvente, dar ar putea fi mai mica. O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a fost raportata in baza de date a studiului clinic in care au fost inrolati 1395 pacienti cu Sindromul picioarelor fara repaus, tratati cu pramipexol.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Somnolenta

Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu somnolenta si, mai putin frecvent, cu somnolenta diurna excesiva si episoade de somn cu instalare brusca (vezi si pct. 4.4).

Tulburari ale libidoului

Tratamentul cu pramipexol se poate asocia cu afectarea libidoului (crestere sau diminuare).

Tulburari legate de controlul impulsurilor

Dependenta patologica de jocuri de noroc, cresterea libidoului si hipersexualitate, obsesia cumparaturilor si cresterea necontrolata a apetitului alimentar au fost raportate la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici, inclusiv Oprymea (vezi si pct.4.4).

Intr-un studiu de control si screening retrospectiv, incrucisat, care a inclus 3090 pacienti cu boala Parkinson, 13,6% dintre pacientii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburari comportamentale in ultimele sase luni. Manifestarile observate au inclus dependenta patologica fata de jocurile de noroc, obsesie a cumparaturilor, crestere necontrolata a apetitului alimentar si comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenti pentru tulburarile de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice si tratamente cu doze crescute de dopaminergice, varsta tanara (≤ 65 ani), celibatul, si antecedente familiale ale dependentei patologice fata de jocurile de noroc.

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei

Pot aparea reactii adverse non-motorii la reducerea treptata sau oprirea administrarii agonistilor dopaminei, incluzand pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratii si durere (vezi pct. 4.4).

Insuficienta cardiaca

In cadrul studiilor clinice si a experientei ulterioare punerii pe piata, insuficienta cardiaca a fost raportata la pacienti tratati cu pramipexol. Intr-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociata unui risc crescut de insuficienta cardiaca comparativ cu o terapie fara pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% II, 1,21-2,85).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar putea fi cele legate de proprietatile farmacodinamice ale agonistilor dopaminergici, incluzand greata, varsaturi, hiperkinezie, halucinatii, agitatie si hipotensiune arteriala. Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonisti dopaminergici. Daca exista semne de stimulare ale sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratarea supradozajului poate necesita masuri generale de sustinere, lavaj gastric, administrare intravenoasa de lichide, administrare de carbune activat si monitorizare electrocardiografica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente anti-Parkinsoniene, agonisti dopaminergici, codul ATC: N04BC05.

Mecanism de actiune

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leaga cu selectivitate si specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamina, avand o afinitate preponderenta pentru receptorii D3 si o activitate intrinseca totala.

Pramipexolul amelioreaza deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstreaza ca pramipexolul inhiba sinteza, eliberarea si turnover-ul dopaminei.

Mecanismul de actiune al pramipexolului ca tratament pentru Sindromul picioarelor fara repaus nu este cunoscut. Dovezi neurofarmacologice sugereaza in principal implicarea sistemului dopaminergic.

Efecte farmacodinamice

In studiile la voluntari, a fost observata diminuarea secretiei de prolactina dependenta de doza. Eficacitate si siguranta clinica in boala Parkinson

La pacienti, pramipexolul amelioreaza semnele si simptomele formei idiopatice de boala Parkinson. Studiile clinice controlate au inclus aproximativ 1800 pacienti aflati in stadiile Hoehn si Yahr I-IV de boala. Dintre acestia, aproximativ 1000 se aflau in stadii avansate de boala, primind tratament concomitent cu levodopa si suferind de complicatii motorii.

In stadiile incipiente si avansate de boala Parkinson, eficacitatea pramipexolului in studiile clinice controlate a fost mentinuta timp de aproximativ 6 luni. In studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost inregistrate semne de diminuare ale eficacitatii terapeutice.

Intr-un studiu controlat, dublu orb, cu o durata de 2 ani, tratamentul initial cu pramipexol a intarziat in mod semnificativ aparitia complicatiilor motorii si a redus incidenta acestora, comparativ cu tratamentul initial cu levodopa. Aceasta intarziere a complicatiilor motorii in cazul pramipexolului trebuie pusa in balanta cu ameliorarea mai buna a functiilor motorii inregistrata in cazul levodopa (masurata ca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenta generala a halucinatiilor si somnolentei a fost, in general, mai mare in faza de crestere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totusi, nu a fost inregistrata nici o diferenta semnificativa in timpul fazei de intretinere. Aceste date trebuie avute in vedere atunci cand trebuie luata decizia de a incepe tratamentul cu pramipexol la pacientii cu boala Parkinson.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii si adolescenti in boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Eficacitate si siguranta clinica in Sindromul picioarelor fara repaus

Eficacitatea pramipexolului a fost evaluata in patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1000 de pacienti cu Sindrom idiopatic al picioarelor fara repaus moderat pana la sever.

Criteriile principale de evaluare a eficacitatii au fost modificarea medie fata de valorile initiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fara repaus (SESPR) si la Impresia clinica globala a ameliorarii (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferente semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg si 0,75 mg pramipexol sare fata de placebo. Dupa 12 saptamani de tratament scorul la SESPR s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo si de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate).

Diferenta medie ajustata a fost de -4,3 puncte (II 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p mai mic de 0,0001). Ratele de raspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo si respectiv pentru pramipexol (diferenta de 20% II 95%: 8,1%; 31,8%, p mai mic de 0.0005). S-a observat eficacitatea la doze de 0,088 mg baza (0,125 mg sare) pe zi dupa prima saptamana de tratament.

Intr-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 saptamani, pramipeloxul a redus semnificativ numarul de miscari periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat in pat.

Eficacitatea pe termen lung a fost evaluata intr-un studiu clinic placebo controlat. Dupa 26 saptamani de tratament, s-a observat o reducere medie ajustata a valorilor scorului total la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor fara repaus SESPR/IRLS de 13,7 si de 11,1 puncte pentru grupul tratat cu pramipexol si respectiv pentru grupul controlat placebo, cu o diferenta medie semnificativa din punct de vedere statistic (p = 0,008) intre tratamente de -2,6. Ratele de raspuns ICGA (mult ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost de 50,3% (80/159) si 68,5% (111/162) pentru placebo si respectiv pramipexol (p = 0,001), ceea ce corespunde unui numar de 6 pacienti necesar pentru a fi tratati (NNT) (95%II: 3,5, 13,4).

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in Sindromul picioarelor fara repaus (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Eficacitate si siguranta clinica in Sindromul Tourette

Eficacitatea pramipexolului (0,0625-0,5 mg/zi) la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6-17 ani cu sindrom Tourette a fost evaluata intr-un studiu clinic, dublu-orb, randomizat, placebo controlat, cu doza variabila, cu durata de 6 saptamani. Au fost randomizati un total de 63 pacienti (43 tratati cu pramipexol, 20 tratati placebo). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea medie fata de valorile initiale ale scorului la Scala de Evaluare a Ticurilor Total Tic Score (TTS) a Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nu a fost inregistrata nici o diferenta intre pramipexol si placebo atat in cee ce priveste criteriul principal de evaluare cat si oricare dintre criteriile secundare de evaluare a eficacitatii, inclusiv scorul total YGTSS, Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) sau Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Evenimentele adverse care au aparut la cel putin 5% din grupul de pacienti tratat cu pramipexol si mai frecvent la pacientii tratati cu pramipexol decat cu placebo au fost: durere de cap (27,9%, placebo 25,0%), somnolenta (7,0%, placebo 5,0%), greata (18,6%, placebo 10,0%), varsaturi

(11,6%, placebo 0,0%), dureri in etajul abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune

arteriala ortostatica (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, placebo5,0%), tulburari de somn (7,0%, placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) si infectii la nivelul cailor respiratorii superioare (7,0%, placebo 5,0%). Alte evenimente adverse semnificative, care au dus la intreruperea administrarii medicatiei la pacienti tratati cu pramipexol, au fost stari confuzionale, tulburari de vorbire sau agravarea afectiunii (vezi pct. 4.2).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, pramipexolul este absorbit rapid si complet. Biodisponibilitatea absoluta este mai mare de 90%, iar concentratia plasmatica maxima se atinge in interval de 1-3 ore de la administrare. Administrarea in timpul meselor nu reduce gradul de absorbtie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o cinetica liniara, iar concentratia plasmatica variaza putin interindividual.

Distributie

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mica (mai mic de 20%), iar volumul de distributie mare (400 l). La sobolan au fost observate concentratii mari in tesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decat cele plasmatice).

Metabolizare

La om, pramipexolul este metabolizat numai in mica masura.

Eliminare

Excretia renala de pramipexol nemodificat reprezinta calea majora de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcata cu 14C este eliminata pe cale renala, in timp ce mai putin de 2% se regaseste in materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/minut, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/minut. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) variaza de la 8 ore, la persoanele tinere, la 12 ore la persoanele varstnice.

Date preclinice de siguranta
Studii de toxicitate dupa doze repetate au aratat ca pramipexolul prezinta efecte functionale, afectand mai ales SNC si functia de reproducere la femele, datorate probabil exagerarii efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observata scaderea tensiunii arteriale diastolice si sistolice si a frecventei cardiace, iar la maimuta s-a observat o tendinta la efecte hipotensive.

La sobolan si iepure au fost studiate efectele potentiale ale pramipexolului asupra functiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la sobolan si iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la sobolan, la doze materno-toxice. Datorita speciilor de animale selectate si a

parametrilor investigati limitati, efectele nocive ale pramipexolului asupra sarcinii si asupra fertilitatii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

La sobolani a fost observata o intarziere in dezvoltarea sexuala (de exemplu separarea preputului si deschiderea vaginului). Nu se cunoaste relevanta acestei observatii la om.

Pramipexolul nu este genotoxic. In cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la sobolanii de sex masculin au fost inregistrate hiperplazie a celulelor Leydig si adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de catre pramipexol. Aceasta observatie nu prezinta relevanta clinica la om. Acelasi studiu a aratat si ca, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenta retiniana la sobolanii albinosi. Aceste efecte nu au fost observate si la sobolanii pigmentati si nici in cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la soarecii albinosi sau la orice alta specie investigata.