Oprymea 0.26mg, 30 comprimate cu eliberare prelungita, KRKA

Indicatii
Oprymea este indicat la adulti pentru tratamentul semnelor si simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, singur (fara levodopa) sau in asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, pana in stadiile avansate, cand levodopa isi pierde eficacitatea sau cand eficacitatea sa nu persista si devine fluctuanta (fluctuatii de tip “on-off”).

Dozaj
Doze

Oprymea comprimate cu eliberare prelungita reprezinta o forma farmaceutica care contine pramipexol si se administreaza oral, o data pe zi.

Initierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, incepand de la o doza initiala zilnica de 0,26 mg baza (0,375 mg sare) care se mareste apoi la intervale de 5-7 zile. Daca nu apar reactii adverse intolerabile doza se creste treptat pana se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Daca doza trebuie marita in continuare, doza zilnica trebuie crescuta cu cate 0,52 mg baza (0,75 mg sare) pe saptamana, pana la doza maxima de 3,15 mg baza (4,5 mg sare) pe zi. Totusi, trebuie mentionat ca incidenta somnolentei creste la doze mai mari de 1,05 mg baza (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Pacientii care sunt tratati cu Oprymea comprimate pot fi trecuti la tratamentul cu Oprymea comprimate cu eliberare prelungita, de pe o zi pe alta, luand aceeasi doza zilnica. Dupa trecerea la Oprymea comprimate cu eliberare prelungita, doza poate fi ajustata in functie de raspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).

Tratamentul de intretinere

Doza zilnica trebuie sa fie cuprinsa intre 0,26 mg baza (0,375 mg sare) si un maximum de 3,15 mg baza (4,5 mg sare). In cadrul unor studii-pivot care au urmarit cresterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost inregistrata incepand de la doza de 1,05 mg baza (1,5 mg sare) pe zi. Ajustari ulterioare ale dozajului trebuie facute in functie de raspunsul clinic si de aparitia reactiilor adverse. In cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienti au fost tratati cu doze sub 1,05 mg baza (1,5 mg sare). In stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze zilnice mai mari de 1,05 mg baza (1,5 mg sare) pot fi utile pacientilor la care se intentioneaza reducerea dozei de levodopa. Se recomanda ca dozele de levodopa sa fie reduse, atat pe durata cresterii dozei, cat si a tratamentului de intretinere cu Oprymea, in functie de raspunsul clinic al fiecarui pacient (vezi pct. 4.5).

Omiterea unei doze

Atunci cand se omite administrarea unei doze, Oprymea comprimate cu eliberare prelungita trebuie administrat in decurs de 12 ore fata de schema obisnuita de administrare. Daca se depasesc 12 ore, se renunta la doza omisa si urmatoarea doza se ia in urmatoarea zi, conform schemei de tratament.

Intreruperea tratamentului

Intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la aparitia sindromului neuroleptic malign sau a sindromului de sevraj la intreruperea administrarii agonistului dopaminei.

Tratamentul cu pramipexol trebuie redus in mod treptat, cu cate 0,52 mg baza (0,75 mg sare) pe zi, pana cand doza zilnica ajunge la 0,52 mg baza (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusa cu cate 0,26 mg baza (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4). Totusi, sindromul de sevraj la intreruperea administrarii agonistului dopaminei poate sa apara in timpul reducerii treptate a dozei si poate fi necesara o crestere temporara a dozei inainte de reluarea reducerii treptate a dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pentru initierea tratamentului, se recomanda urmatoarea schema terapeutica:

Pacientii cu un clearance al creatininei peste 50 ml/minut nu necesita reducerea dozei zilnice sau a frecventei administrarii.

La pacientii cu clearance al creatininei cuprins intre 30 si 50 ml/minut, tratamentul trebuie inceput cu doza de 0,26 mg Oprymea comprimate cu eliberare prelungita, administrata o zi da si una nu. Inainte de cresterea dozei zilnice, dupa o saptamana de tratament, trebuie luate masuri de precautie si trebuie evaluate cu atentie raspunsul terapeutic si tolerabilitatea. Daca mai este necesara o crestere a dozei, dozele se vor creste cu cate 0,26 mg pramipexol baza la interval de o saptamana, pana o doza maxima de 1,57 mg pramipexol baza (2,25 mg sare) pe zi.

La pacientii cu un clearance al creatininei sub 30 ml/minut, tratamentul cu Oprymea comprimate cu eliberare prelungita nu este recomandat, deoarece nu sunt date disponibile pentru acest grup de pacienti. Trebuie avuta in vedere administrarea de Oprymea comprimate.

Daca functia renala se altereaza pe parcursul tratamentului de intretinere, se vor urma recomandarile anterioare.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica ajustarea dozei probabil nu este necesara, deoarece aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala. Totusi, influenta insuficientei hepatice asupra farmacocineticii Oprymea nu a fost practic investigata.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Oprymea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Oprymea nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolecenti pentru indicatia Boala Parkinson.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie inghitite intregi cu o cantitate suficienta de apa si nu trebuie mestecate, divizate sau sfaramate. Comprimatele pot fi luate cu sau fara alimente si trebuie administrate zilnic, la aproximativ aceeasi ora.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
La pacientii cu boala Parkinson si insuficienta renala se recomanda reducerea dozei de Oprymea, asa cum este prezentat la pct. 4.2.

Halucinatii

Halucinatiile sunt cunoscute ca reactie adversa la tratamentul cu agonisti dopaminergici si levodopa. Pacientii trebuie avertizati asupra posibilitatii aparitiei halucinatiilor (mai ales vizuale).

Dischinezie

In stadiile avansate ale bolii Parkinson, in timpul cresterii initiale a dozei de Oprymea administrat in asociere cu levodopa, poate aparea dischinezie. In aceasta situatie, doza de levodopa trebuie redusa.

Distonie

In urma initierii tratamentului cu pramipexol sau a cresterii treptate a dozei, la pacientii cu boala Parkinson s-a raportat ocazional distonie axiala, inclusiv antecolis, camptocormie si pleurototonus (sindrom Pisa). Cu toate ca distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acesti pacienti simptomele s-au imbunatatit dupa reducerea dozei sau dupa oprirea tratamentului cu pramipexol. In cazul aparitiei distoniei, trebuie sa se reevalueze schema terapeutica cu medicamente dopaminergice si sa se ia in considerare ajustarea dozei de pramipexol.

Episoade de somn cu instalare brusca si somnolenta

Pramipexol a fost asociat cu somnolenta si episoade de somn cu instalare brusca, mai ales la pacientii cu boala Parkinson. Instalarea brusca a somnului in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara a fi constient sau fara semne de avertizare, a fost raportata mai putin frecvent. Pacientii trebuie informati asupra acestui fapt si avertizati sa manifeste prudenta atunci cand conduc vehicule sau lucreaza cu utilaje in timpul tratamentului cu Oprymea. Pacientii care au manifestat somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. In plus, trebuie avuta in vedere micsorarea dozei sau intreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati concomitent cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 si 4.8).

Tulburari ale controlului impulsurilor

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru a observa instalarea tulburarilor de control al impulsurilor. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti de faptul ca pot sa apara alte simptome ale tulburarilor de control al impulsurilor comportamentale inclusiv dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, obsesia cumparaturilor si cresterea necontrolata a apetitului alimentar, ce au fost raportate la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici inclusiv Oprymea. Trebuie luata in considerare micsorarea dozei/intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei daca se instaleaza astfel de simptome.

Episoade maniacale si delir

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale si a delirului. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti ca pacientii tratati cu pramipexol pot manifesta episoade maniacale si delir. Trebuie luata in considerare micsorarea dozei/intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei daca se instaleaza astfel de simptome.

Pacienti cu tulburari psihotice

Pacientii cu tulburari psihotice trebuie tratati cu agonisti dopaminergici numai daca beneficiile anticipate sunt mai mari decat riscurile potentiale. Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.5).

Consult oftalmologic periodic

Se recomanda consult oftalmologic la intervale regulate sau daca apar tulburari de vedere.

Boli cardiovasculare severe

In cazul existentei bolilor cardiovasculare severe, se recomanda prudenta. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la debutul tratamentului, datorita riscului general de hipotensiune arteriala ortostatica asociat terapiei dopaminergice.

Sindrom neuroleptic malign

Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate in asociere cu intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei (DAWS)

DAWS a fost raportat la agonistii dopaminei, inclusiv pramipexol (vezi pct. 4.8). Pentru intreruperea tratamentului la pacientii cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusa treptat (vezi pct. 4.2). Date limitate sugereaza ca pacientii cu tulburari ale controlului impulsurilor si cei carora li se administreaza o doza zilnica crescuta si/sau doze cumulative crescute de agonisti ai dopaminei pot prezenta un risc mai mare de aparitie a DAWS. Simptomele de sevraj pot include apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratie si durere si nu raspund la levodopa. Inainte de reducerea treptata a dozei si intreruperea administrarii de pramipexol, pacientii trebuie informati in privinta posibilelor simptome de sevraj. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape in timpul reducerii treptate a dozei si opririi administrarii. In caz de simptome de sevraj severe si/sau persistente, poate fi avuta in vedere readministrarea temporara de pramipexol la cea mai mica doza eficace.

Reziduuri in materii fecale

Unii pacienti au raportat aparitia de reziduuri in materiile fecale, care par a fi Oprymea comprimate cu eliberare prelungita intacte. Daca pacientii raporteaza un astfel de eveniment, medicul trebuie sa reevalueze raspunsul pacientului la tratament.

Interactiuni
Legare de proteinele plasmatice

La om, pramipexolul se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie foarte mica (mai mic de 20%), biotransformarea fiind redusa. De aceea, sunt improbabile interactiuni cu alte medicamente care afecteaza legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin biotransformare, posibilitatea interactiunilor este redusa, desi interactiunile cu anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu exista interactiuni farmacocinetice cu selegilina sau cu levodopa.

Inhibitori/competitori ai cailor de eliminare renala activa

Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorita inhibarii sistemului de transport al cationilor secretati la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhiba calea activa de eliminare renala sau sunt eliminate pe aceasta cale, cum sunt cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinina si procainamida pot interactiona cu pramipexolul, cu reducerea clearance-ului pramipexolului. In cazul administrarii acestor medicamente concomitent cu Oprymea, trebuie avuta in vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa

Cand Oprymea este administrat in asociere cu levodopa, se recomanda ca doza de levodopa sa fie redusa, iar doza altor medicamente antiparkinsoniene sa fie mentinuta constanta in perioada in care doza de Oprymea este crescuta.

Datorita posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 si 4.8).

Medicamente antipsihotice

Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu daca sunt de asteptat efecte antagoniste.

Sarcina
Sarcina

Efectul asupra sarcinii si alaptarii nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potential teratogen la sobolan si iepure, dar s-a dovedit embriotoxic la sobolan in doze materno-toxice (vezi pct. 5.3). In timpul sarcinii Oprymea trebuie administrat numai daca este absolut necesar, daca beneficiile anticipate justifica riscurile potentiale pentru fat.

Alaptarea

Deoarece pramipexolul inhiba secretia de prolactina la om, inhibarea lactatiei este probabila. Excretia de pramipexol in laptele matern nu a fost studiata la femeie. La sobolan, concentratia de substanta activa marcata radioactiv a fost mai mare in lapte decat in plasma. In absenta datelor disponibile la om, Oprymea nu trebuie administrata in perioada alaptarii. Totusi, daca tratamentul este absolut necesar, se recomanda intreruperea alaptarii.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilitatii la om. Studiile la animale, arata ca pramipexolul afecteaza ciclurile estrale si reduce fertilitatea la femele, cum este de asteptat de la un agonist al dopaminei. Totusi, aceste studii nu au aratat efecte daunatoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi.

Condus auto
Oprymea poate avea o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot sa apara halucinatii si somnolenta.

Pacientii aflati in tratament cu Oprymea si care prezinta somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu se angajeze in activitati (de exemplu, folosirea de utilaje) in care afectarea atentiei ar putea sa-i puna pe ei sau pe persoanele din jur in pericol de accidente grave sau letale, pana cand aceste episoade recurente sau somnolenta nu dispar (vezi si pct. 4.4, 4.5 si 4.8).

Reactii adverse
Din analiza datelor obtinute din studiile clinice controlate cu placebo, cuprinzand un numar de 1778 pacienti cu boala Parkinson tratati cu pramipexol si 1297 pacienti carora li s-a administrat placebo, a rezultat ca au fost raportate frecvent reactii adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacientii carora li s-a administrat pramipexol si 54% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au raportat cel putin o reactie adversa.

Majoritatea reactiilor adverse la medicament apar de obicei la inceputul tratamentului si cele mai multe au tendinta de a disparea chiar in cazul continuarii tratamentului.

In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse au fost listate in functie de frecventa (numarul de pacienti care pot manifesta reactia), utilizand urmatoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1.000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10.000 si mai putin de 1/1.000); foarte rare (mai putin de 1/10.000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Cele mai frecvente (≥ 5%) reactii adverse raportate la pacientii cu boala Parkinson, mai frecvente in cazul celor tratati cu pramipexol decat al celor carora li s-a administrat placebo, au fost greata, dischinezie, hipotensiune arteriala, ameteli, somnolenta, insomnie, constipatie, halucinatii, cefalee si oboseala. Incidenta somnolentei este crescuta la doze mai mari de 1,5 mg/zi (vezi pct. 4.2). Reactii adverse mai frecvente in cazul asocierii cu levodopa au fost dischineziile. La inceputul tratamentului poate sa apara hipotensiune arteriala, in special daca doza este crescuta prea repede.

1 Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvente, dar ar putea fi mai mica. O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a fost raportata in baza de date a studiului clinic in care au fost inrolati 2762 pacienti cu boala Parkinson tratati cu pramipexol.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Somnolenta

Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenta si a fost asociat mai putin frecvent cu somnolenta diurna excesiva si episoade de somn cu instalare brusca (vezi si pct. 4.4).

Tulburari ale libidoului

Pramipexol se poate asocia mai putin frecvent cu afectarea libidoului (crestere sau diminuare).

Tulburari legate de controlul impulsurilor

Dependenta patologica de jocuri de noroc, cresterea libidoului si hipersexualitate, obsesia cumparaturilor si cresterea necontrolata a apetitului alimentar au fost raportate la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici, inclusiv Oprymea (vezi si pct. 4.4).

Intr-un studiu de control si screening retrospectiv, incrucisat, care a inclus 3090 pacienti cu boala Parkinson, 13,6% dintre pacientii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburari comportamentale in ultimele sase luni. Manifestarile observate au inclus dependenta patologica fata de jocurile de noroc, obsesie a cumparaturilor, crestere necontrolata a apetitului alimentar si comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factorii de risc independenti pentru tulburarile de control ale impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice si tratamente cu doze crescute de dopaminergice, varsta tanara (≤ 65 ani), celibatul, si antecedente familiale ale dependentei patologice fata de jocurile de noroc.

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei

Pot aparea reactii adverse non-motorii la reducerea treptata sau oprirea administrarii agonistilor dopaminei, incluzand pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratii si durere (vezi pct. 4.4).

Insuficienta cardiaca

In cadrul studiilor clinice si a experientei ulterioare punerii pe piata, insuficienta cardiaca a fost raportata la pacienti tratati cu pramipexol. Intr-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociata unui risc crescut de insuficienta cardiaca comparativ cu o terapie fara pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% II, 1,21-2,85).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Simptome

Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi cele legate de proprietatile farmacodinamice ale agonistilor dopaminergici, incluzand greata, varsaturi, hiperkinezie, halucinatii, agitatie si hipotensiune arteriala.

Abordare terapeutica

Nu este stabilit un antidot pentru supradozajul cu agonisti dopaminergici. Daca exista semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Abordarea terapeutica a supradozajului poate necesita masuri generale de sustinere a functiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasa de lichide, administrare de carbune activat si monitorizare electrocardiografica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente anti-Parkinsoniene, agonisti dopaminergici, codul ATC: N04BC05.

Mecanism de actiune

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leaga cu selectivitate si specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamina, avand o afinitate preponderenta pentru receptorii D3 si o activitate intrinseca totala.

Pramipexolul amelioreaza deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator demonstreaza ca pramipexolul inhiba sinteza, eliberarea si turnover-ul dopaminei.

Efecte farmacodinamice

In studiile efectuate la voluntari, a fost observata diminuarea secretiei de prolactina, dependenta de doza. Intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, s-a observat o crestere a tensiunii arteriale si a frecventei batailor inimii, atunci cand cresterea dozelor de pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita a fost efectuata intr-un ritm mai rapid (la interval de 3 zile) decat cel recomandat, pana la maxim 3,15 mg pramipexol baza (4,5 mg sare) pe zi. Astfel de efecte nu au fost observate in studiile efectuate la pacienti.

Eficacitate si siguranta clinica in boala Parkinson

La pacienti, pramipexolul amelioreaza semnele si simptomele formei idiopatice de boala Parkinson. Studiile clinice controlate au inclus aproximativ 1800 pacienti aflati in stadiile Hoehn si Yahr I-IV de boala, tratati cu pramipexol. Dintre acestia, aproximativ 1000 se aflau in stadii avansate de boala, urmand tratament concomitent cu levodopa si suferind de complicatii motorii.

In stadiile incipiente si avansate de boala Parkinson, eficacitatea pramipexolului in studiile clinice controlate a fost mentinuta timp de aproximativ 6 luni. In studiile clinice deschise care au continuat timp de peste 3 ani, nu au fost inregistrate semne de diminuare ale eficacitatii terapeutice.

Intr-un studiu controlat, dublu orb, cu o durata de 2 ani, tratamentul initial cu pramipexol a intarziat in mod semnificativ aparitia complicatiilor motorii si a redus incidenta acestora, comparativ cu tratamentul initial cu levodopa. Aceasta intarziere a complicatiilor motorii in cazul pramipexolului trebuie pusa in balanta cu ameliorarea mai buna a functiilor motorii inregistrata in cazul levodopa (masurata ca modificare medie pe scala UPDRS). Incidenta generala a halucinatiilor si somnolentei a fost, in general, mai mare in faza de crestere a dozelor la grupul cu pramipexol. Totusi, nu a fost inregistrata nici o diferenta semnificativa in timpul fazei de intretinere. Aceste date trebuie avute in vedere atunci cand trebuie luata decizia de a incepe tratamentul cu pramipexol la pacientii cu boala Parkinson.

Siguranta si eficacitatea administrarii de pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita in tratamentul bolii Parkinson au fost evaluate intr-un program multinational de dezvoltare a medicamentului, care consta din trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo. Au fost efectuate doua studii la pacienti cu boala Parkinson in stadiu incipient si unul la pacienti cu boala Parkinson in stadiu avansat.

Superioritatea pramipexolului fata de placebo a fost demonstrata dupa 18 saptamani de tratament, atat in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare a eficacitatii (scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS), cat si pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate de raspuns CGI-I si PGI-I) intr-un studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 539 pacienti cu boala Parkinson in stadiu incipient. Mentinerea eficacitatii a fost demonstrata la pacientii tratati timp de 33 saptamani. Nu a fost demonstrata inferioritatea administrarii de pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita comparativ cu utilizarea de pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare imediata, asa cum rezulta din scorul pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS, dupa 33 saptamani.

Intr-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 517 pacienti cu boala Parkinson in stadiu avansat, tratati concomitent cu levodopa, dupa 18 saptamani de tratament, a fost demonstrata superioritatea administrarii de pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita comparativ cu placebo atat in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare a eficacitatii (scorul pentru partea II+III pe scala UPDRS), cat si in ceea ce priveste criteriile finale secundare de evaluare a eficacitatii.

Eficacitatea si tolerabilitatea trecerii de pe o zi pe alta de la tratamentul cu pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate la terapia cu pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita in aceeasi doza zilnica au fost evaluate intr-un studiu clinic dublu-orb la pacienti cu boala Parkinson in stadiu initial.

A fost mentinuta eficacitatea la 87 din cei 103 pacienti care au fost trecuti la terapia cu pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita. Dintre cei 87 pacienti, la 82,8% nu a fost modificata doza, la 13,8% doza a fost crescuta iar la 3,4% doza a fost redusa.

La jumatate dintre cei 16 pacienti care nu au intrunit criteriile de mentinere a eficacitatii conform scorului pentru partea II+IIIa a scalei UPDRS, modificarile fata de valorile initiale nu au fost considerate relevante clinic.

Numai un singur pacient care a fost trecut la terapia cu pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita, a manifestat o reactie adversa la medicament, care a dus la intreruperea tratamentului.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii si adolescenti in boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, pramipexolul este absorbit rapid si complet. Biodisponibilitatea absoluta este mai mare de 90%.

Intr-un studiu clinic de faza I, in care au fost evaluate pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare imediata si pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita, administrate in conditii de repaus alimentar, concentratiile plasmatice minime si maxime (Cmin, Cmax) si expunerea (ASC) au fost echivalente pentru aceeasi doza zilnica de pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita, administrata o data pe zi si de pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate, administrata divizat in 3 prize.

In decurs de 24 ore, doza zilnica unica de pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita produce mai putin frecvent fluctuatii ale concentratiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeasi doza zilnica de pramipexol sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare imediata, administrata divizat in trei prize pe zi.

Concentratia plasmatica maxima se atinge dupa circa 6 ore de la administrarea dozei unice de pramipexol comprimate cu eliberare prelungita. Starea de echilibru a expunerii se atinge dupa cel putin 5 zile de tratament continuu.

Administrarea concomitenta cu alimente nu influenteaza, de regula, biodisponibilitatea pramipexolului. La voluntari sanatosi, ingerarea unei mese bogate in grasimi induce o crestere a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) de circa 24% dupa administrarea unei singure doze si de circa 20% dupa administrarea de doze repetate si o intarziere de circa 2 ore in ceea ce priveste momentul la care se atinge concentratia plasmatica maxima. Expunerea totala (ASC) nu a fost influentata de administrarea concomitenta cu alimente. Cresterea concentratiei plasmatice maxime (Cmax) nu este considerata relevanta clinic. In studiile clinice de faza III , in care s-a stabilit siguranta si eficacitatea pramipexolului sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita, pacientii au fost instruiti sa ia medicamentele indeferent de orarul meselor.

Desi greutatea corporala nu modifica ASC, s-a stabilit ca influenteaza volumul de distributie si, prin urmare, concentratiile plasmatice maxime Cmax. O scadere a greutatii corporale cu 30 kg, va produce o crestere cu 45% a Cmax. Cu toate acestea, in studiile clinice de faza III efectuate la pacienti cu boala Parkinson, s-a observat o influenta nesemnificativa clinic a greutatii corporale asupra efectului terapeutic si a tolerabilitatii pramipexolului sub forma farmaceutica de comprimate cu eliberare prelungita.

Pramipexolul are o cinetica liniara, iar concentratia plasmatica variaza putin interindividual. Distributie

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mica (mai putin de 20%), iar volumul de distributie mare (400 l). La sobolan au fost observate concentratii mari in tesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decat cele plasmatice).

Metabolizare

La om, pramipexolul este metabolizat numai in mica masura.

Eliminare

Excretia renala de pramipexol sub forma nemodificata reprezinta calea majora de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcata cu 14C este eliminata pe cale renala, in timp ce mai putin de 2% se regaseste in materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/minut, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/minut. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) variaza de la 8 ore la persoanele tinere, la 12 ore la persoanele varstnice.

Date preclinice de siguranta
Studii de toxicitate dupa doze repetate au aratat ca pramipexolul prezinta efecte functionale, afectand mai ales SNC si functia de reproducere la femele, datorate probabil exagerarii efectelor farmacodinamice.

La cobai a fost observata scaderea tensiunii arteriale diastolice si sistolice si a frecventei cardiace, iar la maimuta tendinta la efecte hipotensive.

La sobolan si iepure au fost studiate efectele potentiale ale pramipexolului asupra functiei de reproducere. Pramipexolul nu a demonstrat efecte teratogene la sobolan si iepure, dar a manifestat efecte embriotoxice la sobolan, la doze materno-toxice. Datorita speciilor de animale selectate si a parametrilor investigati limitati, efectele nocive ale pramipexolului asupra sarcinii si asupra fertilitatii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

La sobolani a fost observata o intarziere in dezvoltarea sexuala (de exemplu separarea preputului si deschiderea vaginului). Nu se cunoaste relevanta acestei observatii la om.

Pramipexolul nu este genotoxic. In cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la sobolanii de sex masculin au fost inregistrate hiperplazie a celulelor Leydig si adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de catre pramipexol. Aceasta observatie nu prezinta relevanta clinica la om. Acelasi studiu a aratat si ca, la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu degenerescenta retiniana la sobolanii albinosi. Aceste efecte nu au fost observate si la sobolanii pigmentati si nici in cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la soarecii albinosi sau la orice alta specie investigata.