Osagrand 150mg, 1 comprimat filmat, Zentiva

Indicatii
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate la postmenopauza, cu risc crescut de fractura (vezi pct. 5.1). A fost demonstrata reducerea riscului de fracturi vertebrale; eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilita.

Dozaj
Doze

Doza recomandata este un comprimat filmat a 150 mg, o data pe luna. Este de preferat sa se administreze comprimatul la aceeasi data, in fiecare luna.

Osagrand trebuie administrat dimineata, in conditii de repaus alimentar (la cel putin 6 ore de la ultima masa) si cu 1 ora inainte de primul consum de alimente sau bauturi (alta decat apa plata) din ziua respectiva (vezi pct. 4.5) sau inainte de utilizarea oricarui alt medicament sau a suplimentelor nutritive (incluzand calciu) cu administrare orala.

In cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite sa utilizeze un comprimat Osagrand 150 mg in dimineata urmatoarei zile in care si-au amintit, cu exceptia cazului in care au ramas mai putin de 7 zile pana la momentul administrarii urmatoarei doze. Pacientele trebuie sa revina la administrarea dozei o data pe luna, la data programata anterior.

Daca administrarea urmatoarei doze este programata in mai putin de 7 zile, pacientele trebuie sa astepte pana la acel moment si sa continue apoi administrarea o data pe luna, la data programata anterior.

Pacientele nu trebuie sa utilizeze doua comprimate in decursul aceleiasi saptamani.

Pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente de calciu si/sau vitamina D, daca aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati in osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii Osagrand, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.

Grupe speciale de pacienti Insuficienta renala

Din cauza experientei clinice limitate, utilizarea acidului ibandronic nu este recomandata la pacientele cu un clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata, la care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Varstnice (mai mult de 65 de ani)

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Acidul ibandronic nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani; utilizarea acidului ibandronic nu a fost investigata la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 5.1 si 5.2) .

Mod de administrare Administrare orala

Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu un pahar cu apa (180 pana la 240 ml), in timp ce pacienta sta asezata sau este in ortostatism. Apa care contine o concentratie ridicata de calciu nu trebuie folosita. Daca exista motive de ingrijorare cu privire la nivelul potential ridicat al calciului din apa de la robinet (apa dura), este recomandata utilizarea de apa imbuteliata cu un continut scazut de minerale.

Pacientele nu trebuie sa stea in clinostatism timp de 1 ora dupa administrarea Osagrand.

Apa este singura bautura cu care trebuie administrat Osagrand.

Pacientele nu trebuie sa mestece sau sa suga comprimatul, din cauza posibilitatii de aparitie a ulceratiilor orofaringiene.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.
• Hipocalcemie
• Anomalii ale esofagului care intarzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia.
• Incapacitatea de a sta in sezut sau in ortostatism timp de cel putin 60 minute.

Atentionari
Hipocalcemie

Hipocalcemia existenta trebuie corectata inainte de a incepe tratamentul cu acid ibandronic. De asemenea, alte tulburari ale metabolismului osos si mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele este important aportul adecvat de calciu si vitamina D.

Iritatie gastrointestinala

Administrarea orala de bifosfonati poate cauza iritatia locala a mucoasei portiunii superioare a tractului gastrointestinal. Din cauza acestor posibile efecte iritante si a potentialului de agravare a bolii preexistente, trebuie luate masuri de precautie atunci cand acidul ibandronic este administrat la paciente cu tulburari active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett diagnosticat, disfagie, alte afectiuni esofagiene, gastrita, duodenita sau ulcere).

La pacientele tratate cu bifosfonati pe cale orala au fost raportate reactii adverse ecum sunt esofagita, ulcere esofagiene si eroziuni esofagiene, in unele cazuri de intensitate severa si necesitand spitalizare, rar insotite de sangerare sau urmate de strictura sau perforatie esofagiana. Riscul de reactii adverse esofagiene severe pare sa fie mai mare la pacientele care nu respecta instructiunile de administrare si/sau care continua tratamentul cu bifosfonati pe cale orala, dupa aparitia simptomelor sugestive de iritatie esofagiana. Pacientele trebuie sa acorde o atentie speciala si sa poata sa urmeze instructiunile de administrare (vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie sa fie atenti la orice semne sau simptome care semnaleaza o posibila reactie esofagiana si pacientele trebuie instruite sa intrerupa administrarea de acid ibandronic si sa solicite asistenta medicala in cazul in care dezvolta disfagie, odinofagie, durere retrosternala sau pirozis nou aparut sau agravare a pirozisului preexistent.

In timp ce in studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, dupa punerea pe piata, in cazul administrarii orale de bifosfonati au existat raportari de ulcere gastrice si duodenale, unele severe si cu complicatii.

Deoarece atat medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cat si bifosfonatii sunt asociate cu iritatie gastrointestinala, trebuie luate masuri de precautie in timpul administrarii concomitente.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportata foarte rar in perioada ulterioara punerii pe piata la pacientele carora li s-a administrat Osagrand pentru indicatia de osteoporoza (vezi pct. 4.8).

La pacientele cu leziuni ale tesuturilor moi de la nivelul cavitatii bucale deschise, nevindecate, initierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amanate.

Se recomanda efectuarea unei examinari stomatologice adecvate cu rol preventiv si o evaluare a raportului beneficiu-risc inainte de inceperea tratamentului cu Osagrand la pacientele cu factori de risc concomitenti.

Trebuie avuti in vedere urmatorii factori de risc in cazul evaluarii riscului de aparitie a OM, pentru fiecare pacienta:

Potenta medicamentului care inhiba resorbtia osoasa (un risc mai mare in cazul substantelor cu potenta ridicata), calea de administrare (un risc mai mare in cazul administrarii parenterale) si doza administrata cumulata de medicament care inhiba resorbtia osoasa

Neoplasm, conditii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infectie), fumat

Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului si gatului.

Igiena orala necorespunzatoare, boala periodontala, proteze dentare montate necorespunzator, antecedente de afectiuni la nivelul dintilor, proceduri stomatologice invazive, precum extractiile dentare.

Toate pacientele trebuie sfatuite sa aiba o buna igiena orala, sa efectueze examinari stomatologice de rutina si sa raporteze imediat orice simptome la nivelul cavitatii bucale, cum sunt mobilitate dentara, durere sau inflamatie sau ulceratii care nu se vindeca sau secretii in timpul tratamentului cu Osagrand. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai dupa o atenta examinare si trebuie evitate in perioada proxima tratamentului cu Osagrand.

Schema de tratament pentru pacientele care dezvolta OM trebuie stabilita prin stransa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului in chirurgie orala cu experienta in OM. Trebuie avuta in vedere intreruperea temporara a tratamentului cu Osagrand, pana cand afectiunea se remite si factorii care contribuie la aceasta sunt atenuati, unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern

In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament de lunga durata pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientii la care se suspecteaza o fractura femurala atipica, pana la finalizarea evaluarii trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului risc/beneficiu individual.

In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.

Insuficienta renala

Din cauza experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la paciente cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

Intoleranta la galactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni medicament-alimente

Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, in general, redusa in prezenta alimentelor. In special produsele care contin calciu, inclusiv laptele si alti cationi polivalenti (cum sunt aluminiu, magneziu, fer), pot sa interfere cu absorbtia acidului ibandronic, asa cum reiese din studiile efectuate la animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie sa consume alimente pe durata noptii (cel putin 6 ore) inainte de administrarea acidului ibandronic si sa continue repausul alimentar timp de 1 ora dupa administrarea acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).

Interactiuni cu alte medicamente

Aparitia de interactiuni metabolice este considerata putin probabila, deoarece acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450, iar la sobolan s-a demonstrat ca nu este inductor enzimatic al izoenzimelor citocromului P450 (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat doar prin excretie renala si nu este supus metabolizarii.

Suplimentele de calciu, antiacidele si unele medicamente cu administrare pe cale orala care contin cationi polivalenti

Este posibil ca suplimentele care contin calciu, antiacidele si unele medicamente administrate pe cale orala care contin cationi polivalenti (cum sunt aluminiu, magneziu, fer) sa interfere cu absorbtia acidului ibandronic. Ca urmare, pacientele nu trebuie sa utilizeze alte medicamente pe cale orala timp cu cel putin 6 ore inainte de administrarea acidului ibandronic si timp de 1 ora dupa administrarea acidului ibandronic.

Acidul acetilsalicilic si AINS

Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) si bifosfonatii se asociaza cu iritatie gastrointestinala, trebuie luate masuri de precautie in timpul administrarii concomitente (vezi pct 4.4).

Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni

Din totalul de peste 1.500 paciente inrolate in studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu administrare lunara a acidului ibandronic cu schema terapeutica cu administrare zilnica, 14% si 18% dintre paciente au utilizat concomitent blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni timp de un an si, respectiv doi ani. In grupul acestor paciente, incidenta evenimentelor la nivelul tractului gastrointestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o data pe luna a fost similara cu cea observata la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.

La voluntarii sanatosi de sex masculin si la femeile aflate in postmenopauza, administrarea intravenoasa a ranitidinei a determinat o crestere de aproximativ 20% a biodisponibilitatii acidului ibandronic, probabil ca urmare a aciditatii gastrice scazute. Cu toate acestea, deoarece aceasta crestere se situeaza in variabilitatea normala a biodisponibilitatii acidului ibandronic, se considera ca nu este necesara ajustarea dozei atunci cand acidul ibandronic este administrat in asociere cu antagonisti H2 sau cu alte substante active care cresc pH-ul gastric.

Sarcina
Sarcina

Osagrand este indicat numai pentru tratamentul femeilor in perioada post-menopauza si nu trebuie utilizat de catre femeile aflate in perioada fertila.

Nu exista date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la sobolani au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potential nu este cunoscut.

Acidul ibandronic nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca acidul ibandronic este eliminat in laptele uman. Studiile efectuate la femelele de sobolan care alaptau au demonstrat prezenta unor concentratii mici de acid ibandronic in lapte, dupa administrarea intravenoasa. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu exista date despre efectele acidului ibandronic la om. La administrarea pe cale orala la sobolani acidul ibandronic scade fertilitatea in studii de toxicitate asupra functiei de reproducere. La administrare pe cale intravenoasa la sobolani, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Tinand cont de profilul farmacocinetic si farmacodinamic si de reactiile adverse raportate, este de asteptat ca acidul ibandronic sa nu aiba nicio influenta sau sa aiba o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai grave reactii adverse raportate sunt reactiile anafilactice/socul anafilactic, fracturile femurale atipice, osteonecroza de maxilar, iritatia gastrointestinala, inflamatiile oculare (vezi paragraful „Descrierea reactiilor adverse selectate” si pct 4.4).

Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt artralgiile si simptomele asemanatoare gripei. Aceste simptome sunt de obcei asociate cu prima doza, sunt de scurta durata, au intensitate usoara sau moderata si de obicei se remit in timpul continuarii tratamentului fara sa necesite masuri terapeutice medicale (vezi paragraful „Simptome asemanatoare gripei”).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

In tabelul 1 este prezentata lista completa a reactiilor adverse cunoscute.

Siguranta administrarii acidului ibandronic in doza de 2,5 mg pe zi a fost evaluata la 1.251 paciente inrolate in 4 studii clinice controlate placebo iar marea majoritate a pacientelor provenea dintr-un studiu pivot de evaluare a fracturilor, desfasurat pe durata a trei ani (MF 4411).

Intr-un studiu desfasurat pe durata a doi ani (BM 16549), efectuat la femei cu osteoporoza aflate in postmenopauza, profilurile generale de siguranta ale acidului ibandronic 150 mg administrat o data pe luna si ale acidului ibandronic 2,5 mg administrat o data pe zi au fost similare. In cazul adminstrarii o data pe luna a dozei 150 mg de acid ibandronic, procentul total de paciente la care a aparut o reactie adversa a fost de 22,7% dupa 1 an si de 25,0% 2 ani. In majoritatea cazurilor, reactiile adverse nu au determinat intreruperea tratamentului.

Reactiile adverse sunt enumerate in conformitate cu baza de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe si pe categorii de frecventa. Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000 ), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse care au aparut la femei aflate in postmenopauza la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna sau acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi in studiile de faza III BM 16549 si MF 4411 si in cadrul experientei de dupa punerea pe piata.

* Vezi informatiile suplimentare de mai jos.

† Identificate in experienta de dupa punerea pe piata.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii adverse gastrointestinale

In studiul cu administrare o data pe luna au fost inclusi pacientii cu antecedente de afectiuni gastrointestinale, incluzand pacienti cu ulcer peptic fara sangerare sau spitalizare recenta si pacienti cu dispepsie sau reflux gastroesofagian controlate medicamentos. Pentru acesti pacienti nu a existat nicio diferenta in ceea ce priveste incidenta evenimentelor adverse gastrointestinale intre grupul de tratament cu doza de 150 mg administrata o data pe luna si grupul de tratament cu doza de 2,5 mg administrata zilnic.

Sindrom pseudo-gripal

Sindromul pseudo-gripal include evenimente raportate ca reactie de faza acuta sau simptome incluzand mialgie, artralgie, febra, frisoane, fatigabilitate, greata, pierdere a apetitului alimentar sau dureri osoase.

Osteonecroza de maxilar

Cazuri de osteonecroza de maxilar au fost raportate, in special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). In perioada ulterioara punerii pe piata a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de OM.

Inflamatie oculara

Evenimentele inflamatorii oculare cum sunt uveita, episclerita si sclerita au fost raportate in asociere cu administrarea de acid ibandronic. In unele cazuri, aceste evenimente nu s-au remis pana cand administrarea acidului ibandronic nu a fost intrerupta.

Reactie anafilactica/soc anafilactic

La pacientii carora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reactie anafilactica/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.

Cu toate acestea, pe baza informatiilor privind aceasta clasa terapeutica, supradozajul in urma administrarii orale poate determina reactii adverse la nivelul tractului gastrointestinal superior (cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagita, gastrita sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide, si orice reactie adversa trebuie tratata simptomatic. Din cauza riscului de iritatie esofagiana, nu trebuie induse varsaturile, iar pacienta trebuie sa ramana in ortostatism.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC: M05BA06.

Mecanism de actiune

Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic, apartinand grupului de compusi bifosfonati care contin azot si care actioneaza selectiv asupra tesutului osos, inhiband specific activitatea osteoclastelor, fara a influenta direct formarea osoasa. Acidul ibandronic nu interfera cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate la postmenopauza, administrarea de acid ibandronic determina cresteri progresive nete ale masei osoase si o incidenta scazuta a fracturilor, prin reducerea a turn-over-ului osos crescut spre concentratiile din premenopauza.

Efecte farmacodinamice

Actiunea farmacodinamica a acidului ibandronic consta in inhibarea resorbtiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasa indusa experimental prin intreruperea functiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La sobolanii tineri (crestere rapida), resorbtia osoasa endogena este, de asemenea, inhibata, determinand o crestere normala a masei osoase comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirma faptul ca acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activitatii osteoclastice. La sobolanii in crestere, nu s-a evidentiat o tulburare a mineralizarii chiar si in cazul administrarii de doze de 5000 ori mai mari decat doza necesara pentru tratamentul osteoporozei.

Atat administrarea zilnica cat si cea intermitenta (cu perioade lungi de pauza intre administrari) de lunga durata la sobolani, caini si maimute a fost asociata cu formarea unui os nou, cu calitate normala si cu rezistenta mecanica mentinuta sau crescuta, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrarii zilnice cat si a celei intermitente, cu un interval de 9-10 saptamani intre administrarile de acid ibandronic, a fost confirmata intr-un studiu clinic (MF 4411), in care acidul ibandronic si-a demonstrat eficacitatea in preventia fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificari biochimice care indica inhibarea dependenta de doza a resorbtiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradarii colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina si N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I (NTX)).

Intr-un studiu de bioechivalenta de faza I, efectuat la 72 femei aflate la postmenopauza carora li s-a administrat oral o doza de 150 mg la interval de 28 zile, pana la un total de patru doze, inhibarea concentratiei plasmatice a CTX dupa administrarea primei doze a fost observata cel mai devreme dupa 24 ore de la administrarea dozei (valoarea mediana a inhibarii 28%), cu o valoare mediana a inhibarii maxime (69%) observata 6 zile mai tarziu. Dupa administrarea celei de a treia si a patra doze, valoarea mediana a inhibarii maxime la 6 zile dupa administrarea dozei a fost de 74% si a scazut la o valoare mediana a inhibarii de 56% observata la 28 zile dupa administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a intreruperii administrarii, a aparut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbtiei osoase.

Eficacitate clinica

Factorii de risc independenti, de exemplu DMO scazuta, varsta, existenta unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turn-over osos crescut si indice de masa corporala scazut, trebuie luati in considerare pentru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice.

Acid ibandronic 150 mg administrat o data pe luna Densitatea minerala osoasa (DMO)

Administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna s-a dovedit a fi cel putin la fel de eficace ca si adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic in ceea ce priveste cresterea DMO intr-un studiu cu durata de 2 ani, dublu orb, multicentric (BM 16549), efectuat la femei cu osteoporoza (cu o valoare initiala a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS) aflate la postmenopauza. Acest lucru a fost demonstrat atat in analiza primara la un an, cat si in analiza de confirmare a criteriului final de evaluare la doi ani (Tabelul 2).

Tabelul 2: Modificarea relativa medie a DMO comparativ cu valoarea initiala la nivelul coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului dupa un an (analiza primara) si doi ani de tratament (pentru toata populatia inclusa in protocol) in studiul BM 16549.

In plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna s-a dovedit a fi superioara administrarii acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, in ceea ce priveste cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, intr-o analiza prospectiva planificata la un an, p = 0,002, si la doi ani, p mai mic de 0,001.

La un an (analiza primara), 91,3% (p = 0,005) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna au prezentat o crestere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare mai mare sau egala cu valoarea initiala (paciente cu raspuns terapeutic evidentiat prin cresterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La doi ani, 93,5% (p = 0,004) si 86,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna sau, respectiv acid ibandronic 2,5 mg zilnic au raspuns la tratament.

In ceea ce priveste DMO la nivelul intregului sold, 90% (p mai mic de 0,001) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 76,7% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat la un an cresteri ale DMO la nivelul intregului sold mai mari decat sau egale cu valorile initiale. La doi ani, 93,4% (p mai mic de 0,001) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 78,4% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat cresteri ale valorii DMO la nivelul intregului sold mai mari decat sau egale cu valorile initiale.

In cazul aplicarii unui criteriu de evaluare mai strict, care asociaza DMO atat la nivelul coloanei vertebrale lombare cat si la nivelul intregului sold, 83,9% (p mai mic de 0,001) si 65,7% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna sau, respectiv acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat raspuns terapeutic la un an. La doi ani, 87,1% (p mai mic de 0,001) si 70,5% dintre paciente au intrunit acest criteriu in cazul administrarii dozei de 150 mg o data pe luna si, respectiv dozei de 2,5 mg zilnic.

Markerii biochimici ai turn-over-ului osos

Scaderi semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale CTX s-au observat in toate momentele stabilite in care s-au facut determinari, adica lunile 3, 6, 12 si 24. Dupa un an (analiza primara), modificarea relativa mediana fata de valoarea initiala a fost de -76% in cazul administrarii acidului ibandronic 150 mg o data pe luna si de -67% in cazul administrarii de acid ibandronic 2,5 mg zilnic. La doi ani, modificarea mediana relativa fata de valoarea initiala a fost de -68% in cazul administrarii dozei de 150 mg o data pe luna si de -62% in cazul administrarii dozei de 2,5 mg zilnic.

La un an, 83,5% (p = 0,006) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 73,9% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg zilnic au prezentat raspuns terapeutic (definit ca o scadere ≥ 50% fata de valoarea initiala). La doi ani, 78,7% (p = 0,002) si 65,6% dintre paciente au prezentat raspuns terapeutic in cazul administrarii dozei de 150 mg o data pe luna, respectiv dozei de 2,5 mg zilnic.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de asteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna sa fie cel putin la fel de eficace in prevenirea fracturilor ca si administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic.

Acid ibandronic 2,5 mg zilnic

In studiul clinic initial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scadere statistic semnificativa si clinic relevanta a incidentei fracturilor vertebrale nou aparute evidentiate clinic, morfometric si radiografic (Tabelul 3). In acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat in cazul administrarii in doze orale de 2,5 mg zilnic si de 20 mg, administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de consumul primului aliment sau a primei bauturi din ziua respectiva (perioada de repaus alimentar dupa administrare). Studiul a inclus femei cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani, care erau de cel putin 5 ani in perioada de postmenopauza, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare intre 2 si 5 DS sub valoarea medie din premenopauza (scor T) la cel putin o vertebra [L1-L4] si care au prezentat una pana la patru fracturi vertebrale obisnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg si vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluata la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativa si clinic relevanta a incidentei fracturilor vertebrale nou aparute. Aceasta schema terapeutica a redus incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate radiografic cu 62% (p = 0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p = 0,0006) dupa 2 ani. Nu s-au observat diferente semnificative statistic dupa an de tratament (p = 0,056). Efectul antifractura s-a mentinut pe toata durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.

De asemenea, incidenta fracturilor vertebrale evidentiate clinic a fost redusa semnificativ, cu 49% (p = 0,011). In plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidentiat prin reducerea semnificativa statistic a scaderii in inaltime, comparativ cu placebo (p mai mic de 0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, privind fracturile (%, II 95%)

Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior intr-o analiza a subgrupelor de paciente care aveau o valoare initiala a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5.

Reducerea riscului de fracturi vertebrale a fost in concordanta cu cea observata la populatia generala.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (%, II 95%), la pacientele cu valoare initiala a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5

In populatia generala a studiului MF 1411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi non-vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnica de acid ibandronic pare a fi eficace in subpopulatia cu risc crescut (scor Tal DMO la nivelul colului femural mai mic de -3,0), la care s-a observat o reducere de 69% a riscului de fractura.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat cresterea progresiva a DMO la niveluri vertebrale si non-vertebrale ale scheletului.

Cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare dupa trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo si de 6,5% comparativ cu valoarea initiala. Comparativ cu valoarea initiala, cresterea la nivelul soldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul intregului sold si de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turn-over-ului osos (cum sunt CTX urinar si osteocalcina plasmatica) au evidentiat modelul asteptat de reducere pana la valorile din premenopauza si o reducere maxima obtinuta in decursul unei perioade de 3-6 luni.

O reducere semnificativa clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbtiei osoase s-a observat cel mai devreme la o luna dupa inceperea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

Dupa intreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale ratelor de resorbtie osoasa crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauza.

Analiza histologica a biopsiilor osoase dupa 2 si 3 ani de tratament la femeile aflate la postmenopauza a demonstrat ca osul are calitate normala si nu a indicat niciun defect de mineralizare.

Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si 5.2)

Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii si adolescenti; ca urmare, nu sunt disponibile date privind siguranta si eficacitatea la aceasta grupa de pacienti.

Proprietati farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentratiile plasmatice existente, asa cum s-a demonstrat in diferite studii efectuate la animale si om.

Absorbtie

Dupa administrare orala, absorbtia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointesinal superior este rapida, iar cresterea concentratiilor plasmatice este proportionala cu doza administrata pana la doza orala de 50 mg, cu cresteri mai mari decat cele proportionale cu doza in cazul administrarii unor doze mai mari. Concentratiile plasmatice maxime au fost atinse in decurs de 0,5 pana la 2 ore (valoare mediana 1 ora), in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absoluta a fost de aproximativ 0,6%. Gradul absorbtiei este redus cand este administrat impreuna cu alimente sau bauturi (altele decat apa). Biodisponibilitatea este scazuta cu aproximativ 90% daca acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observata la pacientele care nu au consumat alimente sau bauturi. Nu s-a evidentiat reducerea semnificativa a biodisponibilitatii in cazul in care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de prima masa a zilei. Atat biodisponibilitatea, cat si cresterile DMO sunt reduse atunci cand alimentele sau bauturile sunt ingerate la mai putin de 60 minute dupa administrarea de acid ibandronic.

Distributie

Dupa expunerea sistemica initiala, acidul ibandronic se leaga rapid la nivel osos sau este excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie terminal este de cel putin 90 l si proportia din doza care ajunge la nivel osos este estimata a fi 40-50% din doza aflata in circulatia sistemica. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinata in vitro, la concentratii terapeutice) si, ca urmare, exista un potential mic de interactiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.

Metabolizare

Nu exista nicio dovada ca acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.

Eliminare

Proportia de acid ibandronic absorbita este indepartata din circulatie prin absorbtie osoasa (estimata la 40-50% la femeile aflate la postmenopauza), iar restul este eliminat sub forma nemodificata pe cale renala. Proportia de acid ibandronic neabsorbita este eliminata sub forma nemodificata in materiile fecale.

Intervalul timpilor de injumatatire plasmatica aparenti observati este larg, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare aparent este, in general, cuprins intre 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind in mare masura de durata studiului, doza utilizata si sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reala a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare sa fie substantial mai mare, asa cum este in cazul altor bifosfonati. Concentratiile plasmatice initiale scad rapid, atingand 10% din valorile maxime in decurs de 3 ore dupa administrarea intravenoasa si, respectiv 8 ore dupa administrarea orala.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse in intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sanatoase aflate la postmenopauza) reprezinta 50-60% din clearance-ul total si este dependent de clearance-ul creatininei. Se considera ca diferenta intre clearance-ul total aparent si clearance-ul renal reflecta preluarea acidului ibandronic de catre os.

Calea secretorie nu pare sa includa sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate in excretia altor substante active. In plus, acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice umane ale citocromului P450 si nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolan.

Farmacocinetica in situatii clinice speciale

Sex

Biodisponibilitatea si farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la barbati si femei.

Rasa

Nu exista dovezi ale niciunei diferente interetnice clinic relevante intre asiatici si caucazieni, in ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Exista putine date disponibile privind pacientii de origine africana.

Insuficienta renala

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienta renala este dependent in mod liniar de clearance-ul creatininei.

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata (ClCR mai mare sau egal cu 30 ml/min) asa cum s-a demonstrat in studiul BM 16549 in care majoritatea pacientelor a avut insuficienta renala usora pana la moderata.

Pacientele cu insuficienta renala severa (ClCR mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doza orala de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentratii plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu functie renala normala, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. Dupa administrarea intravenoasa a unei doze de 0,5 mg, clearance-urile total, renal si non- renal au scazut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienta renala severa, dar nu a existat o reducere a tolerabilitatii asociate cresterii expunerii. Din cauza experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2 si 4.4). Profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic nu a fost evaluat la pacientele cu boala renala in stadiu terminal tratate prin alte metode decat prin hemodializa. La aceste paciente, nu se cunoaste profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic si, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat in astfel de cazuri.

Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)

Nu exista date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienta hepatica. Ficatul nu are rol semnificativ in clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excretie renala si prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesara la pacientele cu insuficienta hepatica.

Paciente varstnice (vezi pct 4.2)

Intr-o analiza multivariata, varsta nu a fost identificata ca fiind un factor independent al niciunuia dintre parametrii farmacocinetici studiati. Deoarece functia renala se reduce cu varsta, acesta este singurul factor de luat in considerare (vezi paragraful referitor la insuficienta renala).

Copii si adolescenti (vezi pct 4.2 si 5.1)

Nu exista date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de varsta.

Date preclinice de siguranta
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la caini numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maxima la om, fapt care indica o relevanta mica pentru utilizarea clinica.

Mutagenitate/carcinogenitate

Nu s-a observat potential carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidentiat nicio dovada a activitatii genetice a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Nu a existat nicio dovada a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la sobolanii si iepurii carora li s-a administrat pe cale orala acid ibandronic si nu au existat efecte adverse asupra dezvoltarii la generatia F1 la sobolani la o expunere de cel putin 35 ori mai mare decat expunerea la om. In cadrul unor studii de toxicitate asupra functiei de reproducere la administrarea substantei pe cale orala la sobolani, efectele asupra fertilitatii au fost reprezentate de pierderi preimplantare la doze de 1 mg/kg si zi sau mai mari. In cadrul unor studii de toxicitate asupra functiei de reproducere la administrarea pe cale intravenoasa la sobolani, acidul ibandronic a scazut numarul de spermatozoizi la doze de 0,3 si 1 mg/kg si zi si a scazut fertilitatea la doze de 1 mg/kg si zi la masculi si la doze de 1,2 mg/kg si zi la femele. Reactiile adverse ale acidului ibandronic in studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonatilor.

Acestea includ scaderea numarului de locuri de implantare, interferenta cu parturitia naturala (distocie) si cresterea frecventei malformatiilor viscerale (sindromul de jonctiune pieloureterala).