Osetron 4mg/ml, 5 fiole, Dr. Reddy's

Adulti

Tratamentul greturilor si varsaturilor produse de chimioterapie si radioterapie. Prevenirea si tratamentul greturilor si varsaturilor postoperatorii (GVPO).

Copii si adolescenti

Tratamentul greturilor si varsaturilor produse de chimioterapie la copii cu varsta ≥ 6 luni. Prevenirea si tratamentul greturilor si varsaturilor postoperatorii la copii cu varsta ≥ 1luna.
 
Dozaj
 
Administrare parenterala (intramuscular si intravenos).

Chimioterapie si radioterapie

Adulti

Potentialul emetogen al tratamentului cancerului variaza in functie de dozele si de combinatia de chimioterapice sau radioterapie utilizate. Doza de ondansetron variaza intre 8-32 mg ondansetron pe zi. Doza de ondansetron trebuie sa fie flexibila și selectata dupa cum se arata mai jos.

Chimioterapie si radioterapie emetogena: Ondansetron se poate administra, de asemenea, pe cale rectala, orala (comprimate si sirop), parenterala (intramuscular si intravenos).

Doza recomandata pentru administrare intravenoasa este de 8 mg ondansetron imediat inainte de tratamentul chimioterapic sau radioterapic, urmata de 8 mg ondansetron dupǎ 12 ore.

Pentru prevenirea emezei intarziate sau prelungite dupa primele 24 ore, tratamentul cu ondansetron administrat pe cale orala sau rectala trebuie continuat timp de pana la 5 zile, in doza de 8 mg ondansetron de doua ori pe zi.

Chimioterapie intens emetogena:

Pentru majoritatea pacientilor tratati cu doze mari de chimioterapice cu potential emetogen, de exemplu doze mari de cisplatina, ondansetron s-a dovedit eficace daca s-a administrat in primele 24 de ore dupa una dintre schemele urmatoare:

O doza unica de 8 mg ondansetron administrata intravenos lent sau intramuscular imediat inainte de chimioterapie;
O doza de 8 mg ondansetron administrata intravenos lent sau intramuscular imediat inainte de inceperea chimioterapiei, urmata de alte 2 doze de 8 mg ondansetron administrat intravenos lent sau intramuscular la interval de 4 ore sau de perfuzarea continua a 1 mg ondansetron/ora timp de 24 ore;
O doza maxima initiala de 16 mg ondansetron, diluata in 50 - 100 ml solutie salina izotona sau alta solutie compatibila (vezi pct. 6.6) si administrata in perfuzie cu durat de 15 minute sau mai mult, imediat inainte de inceperea chimioterapiei. Dupa 4 ore, doza initiala de ondansetron poate fi suplimentata cu doua doze de 8 mg administrate intravenos (cel putin 30 secunde) sau intramuscular.
Datorita creșterii riscului de prelungire a intervalului QT odata cu cresterea dozei, nu trebuie administrata o doza unica mai mare de 16 mg (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1).
in cazul administrarii unor chimioterapice cu potential emetogen mare, eficacitatea poate fi crescuta prin administrarea unei doze unice intravenoase de 20 mg dexametazona fosfat sodic inainte de chimioterapie.

Pentru profilaxia emezei tardive sau prelungite, dupa primele 24 de ore, se administreaza in continuare 8 mg ondansetron de 2 ori pe zi, oral sau rectal, timp de pana la 5 zile dupa o cura de chimioterapie.

Copii si adolescenti

Greata și varsaturile induse de chimioterapie (GVIC) la copii cu varsta ≥6 luni și adolescenti

Doza pentru GVIC poate fi calculata pe baza suprafetei corporale (SC) sau de greutate - a se vedea mai jos. in studiile clinice pediatrice s-a administrat intravenos ondansetron diluat in 25 pana la 50 ml solutie salina sau alte solutii compatibile sau in perfuzie cu durata de cel putin 15 minute.

Dozarea pe baza greutatii corporale a rezultat in doze zilnice totale mai mari comparativ cu dozarea pe baza SC (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Dozarea pe baza SC

Ondansetron ar trebui sa fie administrat chiar inainte de chimioterapie in doza unica intravenoasa de 5 mg/m2. Doza intravenoasa nu trebuie sa depașeasca 8 mg. Administrarea pe cale orala poate incepe dupa 12 ore și poate fi continuata pana la 5 zile (Tabelul 1).

Doza zilnica totala nu trebuie sa depașeasca doza de 32 mg recomandata la adult.

Tabelul 1: Dozarea pe baza SC pentru efectul emetogen al chimioterapiei - Copii cu varsta

6 luni și adolescenti

a Doza intravenoasa nu trebuie sa depașeasca 8 mg.

b Doza zilnica totala nu trebuie sa depașesca doza recomandata la adulti de 32 mg.

Dozare pe baza greutatii

Dozarea pe baza greutatii rezulta in obtinerea unor doze zilnice totale mai mari in comparatie cu dozarea pe baza SC (pct. 4.4 și 5.1). Ondansetron ar trebui sa fie administrat chiar inainte de chimioterapie in doza unica intravenoasa de 0,15 mg/kg.

Doza intravenoasa nu trebuie sa depașeasca 8 mg.

Doua doze suplimentare intravenoase pot fi administrate intr-un interval de 4 ore.

Administrarea pe cale orala poate incepe doisprezece ore mai tarziu și poate fi continuata pana la 5 zile (tabelul 2).

Doza zilnica totala nu trebuie sa depașeasca doza recomandata la adult de 32 mg.

Tabelul 2: Dozarea pe baza greutatii pentru efectul emetogen al chimioterapiei – Copii cu varsta 6 luni și adolescenti

a Doza intravenoasa nu trebuie sa depașeasca 8 mg.

b Doza zilnica totala nu trebuie sa depașesca doza recomandata la adulti de 32 mg.

Varstnici

La pacientii cu varsta intre 65 și 74 ani se poate aplica dozarea pentru adulti. Toate dozele administrate intravenos ar trebui diluate in 50-100 ml solutie salina sau administrate in perfuzie cu durata de cel putin 15 minute.

La pacientii cu varsta de 75 ani sau mai mult doza initiala administrata intravenos nu ar trebui sa depașeasca 8 mg. Toate dozele administrate intravenos ar trebui diluate in 50-100 ml solutie salina sau alte solutii compatibile sau administrate in perfuzie cu durata de cel putin 15 minute. La interval de 4 ore, doza initiala de 8 mg poate fi urmata de doua doze de 8 mg administrate in perfuzie cu durata de cel putin 15 minute.

Pacientii cu afectiuni renale

Nu este necesara o modificare a dozei, a frecventei dozei sau a caii de administrare.

Pacienti cu afectiuni hepatice

Clearance-ul ondansetronului este redus simtitor, iar timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit semnificativ la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa. Doza maxima recomandata este 8 mg pe zi.

Pacienti cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei,

Timpul de injumatatire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiectii cunoscuti ca avand o metabolizare redusa a sparteinei și debrisochinei. Ca urmare, la acești pacienti administrarea repetata nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate in populatia generala. Nu sunt necesare modificari ale dozei zilnice sau ale frecventei administrarii.

Greata și varsaturi postoperatorii (GVPO)

Adulti

Pentru prevenirea GVPO ondansetron poate fi administrat pe cale orala sau injectie intravenoasa sau intramusculara.

La momentul inducerii anesteziei se poate administra o doza unica de 4 mg ondansetron, intramuscular sau intravenos lent.

Pentru tratamentul GVPO este recomandata o doza unica de 4 mg ondansetron, administrata intramuscular sau intravenos lent.

Copii și adolescenti:

GVPO la copii cu varsta 1 luna și adolescenti

Pentru prevenirea GVPO la copii și adolescenti, in cazul unei interventii chirurgicale care necesita anestezie generala, se poate administra intravenos lent (nu mai putin de 30 secunde ) o doza de 0,1 mg/kg pana la un maxim de 4 mg ondansetron inainte, in timpul sau dupa inducerea anesteziei.

Pentru tratamentul GVPO la copii și adolescenti, dupa o interventie chirurgicala care a necesitat anestezie generala, se poate administra intravenos lent (nu mai putin de 30 secunde ) o doza de 0,1 mg/kg pana la un maxim de 4 mg ondansetron.

Nu exista date privind utilizarea ondansetron pentru tratamentul GVPO la copii cu varsta sub 2 ani.

Varstnici

Exista o experienta limitata in ceea ce privește prevenirea și tratamentul GVPO la pacientii in varsta. Cu toate acestea, ondansetronul este bine tolerat in acest grup de pacienti tratati prin chimioterapie.

Pacientii cu insuficienta renala

Nu este necesara o modificare a dozei, a frecventei dozei sau a caii de administrare.

Pacientii cu insuficienta hepatica

Clearance-ul ondansetronului este redus simtitor, iar timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit semnificativ la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa. Doza maxima recomandata este 8 mg pe zi.

Pacienti cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei

Timpul de injumatatire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiectii cunoscuti ca avand o metabolizare redusa a sparteinei și debrisochinei. Ca urmare, la acești pacienti administrarea repetata nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate in populatia generala. Nu sunt necesare modificari ale dozei zilnice sau ale frecventei administrarii.
 
Contraindicatii
 
Utilizarea concomintenta cu apomorfina (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la ondansetron sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
 
Atentionari
 
Au fost raportate reactii de hipersensibilitate la pacientii care au prezentat hipersensibilitate la alti antagonisti selectivi ai receptorilor 5HT3.

Evenimentele respiratorii ar trebui tratate simptomatic si medicii ar trebui sa acorde o atentie acestora ca precursori de reactii de hipersensibilitate.

Ondansetron prelungeste intervalului QT intr-o maniera dependenta de doza (vezi Farmacologie clinica). in plus, au fost raportate cazuri de torsada varfurilor dupa punerea pe piata la pacientii care utilizeaza ondansetron. Evitati utilizarea ondansetron la pacientii cu sindrom QT congenital prelungit. Ondansetron ar trebui sa fie administrat cu precautie la pacientii care au sau pot dezvolta prelungirea intervalului QT, inclusiv la pacientii cu anomalii electrolitice, insuficienta cardiaca congestiva, bradiaritmie sau la pacientii care iau alte medicamente care determina prelungirea intervalului QT sau anomalii electrolitice.

Hipokaliemia si hipomagneziemia trebuie corectate inainte de a se administra ondansetron.

Dupa punerea pe piata, exista rapoarte care descriu pacienti cu sindrom serotoninergic (inclusiv stare mentala alterata, instabilitate vegetativa si anomalii neuromusculare) dupa utilizarea concomitenta de ondansetron si alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si inhibitori ai recaptarii serotoninei și noradrenalinei (IRSN)). Daca tratamentul concomitent cu ondansetron si alte medicamente serotoninergice este justificat clinic, se recomanda tinerea sub observatie a pacientului.

intrucat ondansetronul mareste durata tranzitului prin colon, pacientii cu simptome de obstructie intestinala subacuta trebuie supravegheati dupa administrarea de ondasetron.

Tratamentul cu ondansetron administrat pacientilor care au fost suputi interventiei de amigdalectomie, poate masca sangerarile oculte. Ca urmare, acesti pacienti vor fi strict monitorizati in perioada postoperatorie.

Copii si adolescenti

Copiii si adolescentii care urmeaza un tratament cu agenti chemo-terapeutici hepatotoxici si carora li se administreaza si ondasetron trebuie monitorizati indeaproape in ceea ce priveste functia hepatica.

Greata si varsaturile induse de chimioterapie

Cand se calculeaza doza pe baza raportului mg/kg si administrarea de trei doze la interval de 4 ore, doza zilnica totala va fi mai mare decat daca s-ar lua o singura doza de 5mg/m2 urmata de o doza orala. Eficacitatea comparata a acestor doua regimuri diferite de dozare nu a fost investigata in studii clinice. Comparatia intre studiile existente au indicat o eficacitate similara pentru ambele regimuri de dozare - vezi pct. 5.1.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu
 

Interactiuni
 Nu exista date privind inducerea sau inhibarea de catre ondansetron a metabolismului altor medicamente care se administreaza, de regula, concomitent. Studii specifice au demonstrat ca ondansetronul nu prezinta interactiuni farmacocinetice cu alcoolul etilic, temazepamul, furosemida, alfentanilul, tramadolul, morfina, lidocaina, tiopentalul si propofolul.
Ondansetron este metabolizat la nivel hepatic de urmatoarele izoenzime ale citocromului P 450: CYP3A4, CYP2D6 si CYP1A2. Datorita numarului mare de izoenzime capabile sa metabolizeze

ondansetronul, inhibarea sau activitatea redusa a uneia dintre izoenzime (de exemplu, in caz de deficit genetic al CYP2D6) este, de regula, compensata de alte izoenzime si va determina modificarea mica sau nesemnificativa a clearance-ului total sau a dozei de ondansetron.

Este necesara prudenta in utilizarea de ondansetron cu medicamente care prelungesc intervalul QT și/sau determina anomalii electrolitice (vezi pct. 4.4).

Utilizarea ondansetron in asociere cu medicamente care prelungesc intervalul QT poate determina prelungirea suplimentara a intervalului QT. Utilizarea ondansetronului in asociere cu medicamente cardiotoxice (de exemplu, antracicline, cum sunt doxorubicina, daunorubicina sau trastuzimab), antibiotice (cum sunt eritromicina sau ketoconazol), antiaritmice (cum sunt amiodarona) și beta- blocante (cum sunt atenolol sau timolol) poate duce la creșterea riscului de aritmii (vezi pct. 4.4).

Medicamente serotoninergice (ISRS și IRSN)

Au existat raportari dupa punerea pe piata care descriu pacienti cu sindrom serotoninergic (inclusiv stare mentala alterata, instabilitate vegetativa și anomalii neuromusculare) dupa utilizarea concomitenta a ondansetronului și a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS și IRSN) (vezi pct. 4.4).

Apomorfina

Pe baza raportarilor de hipotensiune arteriala severa si pierderea constientei atunci cand ondansetron a fost administrat cu clorhidrat de apomorfina, s-a concluzionat ca administrarea in asociere cu apomorfina este contraindicata.

Fenitoina, carbamazepina si rifampicina

La pacientii tratati cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt fenitoina, carbamazepina si rifampicina) eliminarea ondansetronului a crescut, iar concentratia plasmatica a scazut.

Tramadol

Date provenite din studii restranse indica faptul ca ondansetronul poate reduce efectul analgezic al tramadolului.
 
Sarcina
 
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa ia in considerare utilizarea mijloacelor contraceptive.

Sarcina

Pe baza experientei la om din studiile epidemiologice, se suspecteaza faptul ca ondansetron cauzeaza malformatii orofaciale daca se administreaza in primul trimestru de sarcina.

intr-un studiu de cohorta care a cuprins 1,8 milioane de sarcini, utilizarea de ondansetron in primul trimestru de sarcina a fost asociata cu un risc crescut de cheiloschizis și palatoschizis (3 cazuri suplimentare la 10000 de femei tratate; risc relativ ajustat, 1,24 (Ii 95% 1,03-1,48)).

Studiile epidemiologice disponibile privind malformatiile cardiace indica rezultate contradictorii. Studiile la animale nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere.

Ondansetron nu trebuie utilizat in primul trimestru de sarcina. Alaptarea

Studiile non-clinice au demonstrat ca ondansetronul este excretat in laptele animalelor (vezi pct.

5.3.). Ca urmare, se recomanda ca mamele tratate cu ondansetron sa intrerupa alaptarea in timpul administrarii medicamentului.
 
Condus auto
 
Ondansetron nu are efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

in testele psihomotorii, ondansetron nu a afectat performanta psihica si nici nu a determinat sedare.
 
Reactii adverse
 
Evaluarea reactiilor adverse se bazeaza pe urmatoarea clasificare a frecventei: Foarte frecvente (mai mic de 1/10)

Frecvente (mai mic de 1/100, < 1/10)

Mai putin frecvente (mai mic de 1/1000, < 1/100) Rare (mai mic de 1/10000, < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile)

Reactiile adverse foarte frecvente, frecvente sau mai putin frevcente sunt determinate in general din studiile clinice. Incidenta in grupul placebo a fost luata in considerare. Reactiile adverse rare si foarte rare au fost determinate in general din studiile spontane post - marketing.

Frecventele urmatoare sunt estimate la dozele standard de ondasetron recomandate.

Tulburari ale sistemului imunitar

Rare: reactii de hipersensibilitate imediata, uneori severe, inclusiv anafilaxie.

Tulburari ale sistemului nervos

Foarte frecvente: cefalee.

Mai putin frecvente: convulsii, tulburari de mișcare (inclusiv reactii extrapiramidale, cum sunt reactii distonice, crize oculogire și dischinezie)(1).

Rare: ameteala in cazul administrarii i.v. rapide.

Tulburari oculare:

Rare: Tulburari tranzitorii de vedere (de exemplu vedere incetoșata) mai ales in cazul administrarii i.v.

Foarte rare: Cecitate tranzitorie in principal in timpul administrarii i.v. (2).

Tulburari cardiace

Mai putin frecvente: aritmii, dureri in piept cu sau fara deprimarea segmentului ST, bradicardie.

Rare: prelungire QTc (incluzand torsada varfurilor).

Tulburari vasculare

Frecvente: bufeuri.

Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala.

Tulburari respiratorii, toracice și mediastinale

Mai putin frecvente: sughit.

Tulburari gastrointestinale

Frecvente: constipatie.

Tulburari hepatobiliare

Mai putin frecvente: creșterea asimptomatica a valorilor la testele functiilor hepatice(3).

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente: reactii locale la locul de administrare i.v.

(1) Observat fara dovezi concludente de sechele clinice persistente.

(2) Majoritatea cazurilor de orbire raportate s-au remediat in 20 de minute. Cei mai multi pacienti au primit agenti chimioterapeutici, inclusiv cisplatina. Unele cazuri de orbire tranzitorie au fost raportate ca avand origine coricala.

(3) Aceste evenimente au fost observate frecvent la pacientii care au primit chimioterapie cu cisplatina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
 
Supradozaj
 
Simptome si semne

Datele in ceea ce priveste supradozajul la ondasetron sunt limitate. in majoritatea cazurilor simptomele au fost similare cu cele raportate de pacientii care luau doza recomandata (vezi pct. 4.8). Simptomele manifestate in caz de supradozaj includ tuburari vizuale, constipatie severa, hipotensiune arteriala, episoade vasovagale cu bloc AV de grad II, tranzitor.

Ondasetron prelungeste intervalul QT intr-un mod dependent de doza. in caz de supradoza se recomanda monitorizarea EKG.

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic dupa administrarea unei supradoze orale cu ondansetron la copii cu varsta cuprinsa intre 12 luni si 2 ani.

Cazuri care corespund sindromului serotoninergic au fost raportate la copii mici dupa supradoze orale.

Copii si adolescenti

Au fost raportate cazuri asociate cu sindromul serotoninic dupa administrarea orala la copii a unor supradoze de ondansetron (ingerarea estimata excedentara a 4 mg/kg) la copii cu varsta cuprinsa intre 12 luni si 2 ani.

Tratament

intrucat nu exista un antidot specific pentru ondansetron, in cazul supradozarii se instituie tratament de sustinere si tratament simptomatic adecvat.

Administrarea ulterioara trebuie stabilita in functie de starea clinica a pacientului sau recomandata de specialisti din centrele de dezintoxicare nationale, daca sunt disponibile.

Utilizarea ipecacuanha nu este recomandata in tratamentul supradozajului cu ondansetron, deoarece este putin probabil ca pacientii sa raspunda, datorita actiunii anti-emetice al ondansetronului in sine.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: antiemetice, antagonisti ai receptorilor serotoninergici 5-HT3, codul ATC: A04AA01.

Mecanism de actiune

Ondansetron actioneaza ca antagonist de mare selectivitate la nivelul receptorilor 5-HT3 serotoninici. Mecanismul efectului antiemetic nu este pe deplin cunoscut.

Greturile și varsaturile produse de chimioterapice, citostatice și radioterapie se atribuie eliberarii de serotonina in peretele intestinal cu initierea unui reflex de voma prin activarea vagala a receptorilor 5-HT3.

Receptorii serotoninergici de tip 5-HT3 sunt prezenti atat periferic, la nivelul terminatiilor vagale, cat și central in zona chemoreceptorilor din zona postrema.

Activarea vagala aferenta poate determina eliberarea 5-HT in zona postrema, localizata in peretele celui de-al patrulea ventricul. Aceasta poate determina emeza printr-un mecanism central.

De aceea, efectul antiemetic al ondansetronului este probabil datorat antagonismului receptorilor 5-HT3 cu neuronii localizati atat periferic cat și la nivel SNC.

Mecanismele de actiune in greata și varsaturile post-operatorii nu sunt cunoscute, dar pot exista cai comune cu greata și varsaturile induse de citotoxice.

Ondansetron nu pare a altera concentratia plasmatica a prolactinei. Rolul ondansetronului in emeza indusa de opiacee nu este inca stabilit. Prelungirea intervalului QT

Efectul ondansetronului asupra intervalului QT a fost evaluat intr-un studiu dublu orb, randomizat,

placebo si pozitiv controlat (moxifloxacina), pe 58 de adulti sanatosi, barbati si femei. Au fost administrate intravenos doze de ondansetron de 8 mg si 32 mg timp de 15 minute. La doza maxima de 32 mg, diferenta maxima (limita superioara 90% a Ii) fata de placebo a intervalului QT a fost de 19,6 (21,5) msec. La doza minima testata (8 mg), diferenta maxima (limita superioara 90% a Ii) in QT fata de placebo a fost 5,8 (7,8) msec. in acest studiu, nu au fost masuratori ale intervalului QT mai mari de 480 msec si nu au fost cresteri ale intervalului QT mai mari de 60 msec. Nu au fost observate modificari semnificative ale intervalelor PR sau QRS, masurate electrocardiografic.

Copii și adolescenti

Greata și varsaturi induse de chimioterapie

Eficacitatea ondansetronului in controlul varsaturilor și gretei induse de chimioterapie a fost evaluata intr-un studiu dublu-orb, randomizat la 415 pacienti cu varsta intre 1 la 18 ani (S3AB3006). in zilele de chimioterapie, pacientii au primit fie 5 mg/m2 i.v. ondansetron + dupa 8-12 ore 4 mg ondansetron

p.o. sau 0,45 mg/kg ondansetron i.v. + dupa 8-12 ore cu placebo p.o. Ambele grupuri au primit 4 mg sirop de ondansetron de doua ori pe zi, timp de 3 zile post-chimioterapie. Controlul complet al varsaturilor in cea mai dificila zi de chimioterapie a fost de 49% (5 mg/m2 i.v. + 4 mg ondansetron p.o.) și 41% (0,45 mg / kg i.v. + placebo p.o.). Ambele grupuri au primit 4 mg sirop ondansetron de doua ori pe zi, timp de 3 zile post-chimioterapie.

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu placebo controlat (S3AB4003) la 438 pacienti cu varsta intre 1 și 17 ani a demonstrat un control complet al varsaturilor in cea mai dificila zi de chimioterapie la 73% dintre pacienti atunci cand ondansetron a fost administrat intravenos in doza de 5 mg/m2 i.v. impreuna cu 2-4 mg dexametazona p.o. și la 71% dintre pacienti atunci cand a fost administrat ondansetron sub forma de sirop, la o doza de 8 mg + 2 - 4 mg dexametazona p.o. in zilele de chimioterapie. Ambele grupuri au primit 4 mg de sirop de ondansetron de doua ori pe zi timp de 2 zile post-chimioterapie.

intre cele doua grupuri de tratament nu a existat o diferenta din punct de vedere al incidentei totale sau a naturii reactiilor adverse.

Eficacitatea ondansetronului a fost investigata intr-un studiu deschis, non-comparativ, cu un singur brat de tratament (S3A40320) la 75 de copii cu varste intre 6 la 48 de luni. Toti copiii au primit trei

doze de ondansetron intravenos de 0,15 mg / kg, administrat la 30 de minute inainte de inceperea chimioterapiei și apoi la patru și opt ore dupa prima doza. Controlul complet al varsaturilor a fost atins la 56% dintre pacienti.

Prin intermediul unui alt studiu deschis, non-comparativ, cu un singur brat de tratament (S3A239) a fost investigata eficacitatea unei doze intravenoase de 0,15 mg / kg urmata de doua doze orale de 4 mg ondansetron pentru copii cu varsta < 12 ani și 8 mg ondansetron pentru copii cu varsta ≥ 12 ani (nr. total al copiilor n = 28). Controlul complet al varsaturilor a fost atins la 42% dintre pacienti.

Prevenirea greturilor și varsaturilor post-operatorii

Eficacitatea unei doze unice de ondansetron in prevenirea greaturilor și a varsaturilor post-operatorii a fost investigata intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pe 670 copii cu varsta intre 1 la 24 luni (varsta post-conceptuala ≥ 44 saptamani, greutatea ≥ 3 kg). Subiectii incluși au fost programati pentru a fi supuși unei interventii chirurgicale sub anestezie generala și au avut un statut ASA ≤ III. A fost administrata o singura doza de 0,1 mg ondansetron/kg in decurs de cinci minute de la inducerea anesteziei. Proportia subiectilor care au prezentat cel putin un episod emetic in cursul perioadei de evaluare de 24 de ore (ITT) a fost mai mare la pacientii care au primit placebo decat cei care au primit ondansetron (28% comparativ cu 11%, p <0,0001).

S-au efectuat patru studii dublu-orb placebo controlate pe 1469 pacienti, barbati și femei (cu varste intre 2 și 12 ani), care au fost supuși unei anestezii generale. Pacientii au fost distribuiti aleator pentru o doza unica intravenoasa de ondansetron (0,1 mg/kg pentru copiii care au greutatea de 40 kg sau mai putin și 4 mg pentru copiii care au greutatea peste 40 kg; numar de pacienti = 735) sau pentru placebo (numar de pacienti = 734). Medicamentul studiat a fost administrat timp de cel putin 30 secunde, imediat inainte sau dupa inducerea anesteziei. Ondansetron a fost semnificativ mai eficient in comparatie cu placebo in prevenirea gretei și varsaturilor. Rezultatele acestor studii sunt rezumate in Tabelul 3.

Tabel 3 Prevenirea și tratamentul GVPO la copii și adolescenti - Raspunsul la tratament timp de 24 ore

RC = fara episoade de emeza, fara utilizarea antiemeticelor de salvare sau fara intreruperea tratamentului
 
Proprietati farmacocinetice
 
in cazul administrarii pe cale orala, ondansetron este absorbit pasiv și complet din tractul gastrointestinal și trece primul pasaj hepatic.

Dupa o doza de 8 mg, peak-ul plasmatic este de aproximativ 30 ng/ml și se obtine dupa 1,5 ore. Pentru doze peste 8 mg, exista creșteri in concentratia plasmatica mai mari decat proportia de creștere a dozei. Aceasta poate arata metabolizarea in primul pasaj hepatic la doze orale mai mari. in urma administrarii unei doze orale unice de 8 mg ondansetron comprimate, biodisponibilitatea medie este de aproximativ 55-60%.

in cazul administrarii orale, biodisponibilitatea este ușor crescuta in prezenta alimentelor, dar nu este afectata de administrarea antiacidelor.

Studii efectuate la voluntari sanatoși varstnici au demonstrat o creștere ușoara, dar nesemnificativa din punct de vedere clinic a biodisponibilitatii orale (65%) și a timpului de injumatatire plasmatica (5 ore) ale ondansetronului in functie de varsta.

Distributia ondansetronului dupa administrarea pe cale orala, intramusculara sau intravenoasa este similara, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 3 ore și un volum de distributie la starea de echilibru de aproximativ 140 litri. O expunere sistemica echivalenta se obtine dupa administrarea intramusculara și intravenoasa a ondansetronului.

Dupa administrarea unei perfuzii pe cale intravenoasa cu 4 mg ondansetron timp de peste 5 minute a rezultat o concentratie plasmatica maxima de aproximativ 65 ng/ml. Dupa administrarea intramusculara de ondansetron, concentratia plasmatica maxima rezultata in decurs de 10 minute de la injectare este de aproximativ 25 ng/ml.

Legarea ondansetronului de proteine se realizeaza in procent de 70-76%. Ondansetron este predominant eliminat din circulatia sistemica prin caile enzimatice ale metabolismul hepatic. Mai putin de 5% din doza absorbita este excretata nemodificata prin urina. Absenta enzimei CYP2D6 nu afecteaza farmacocinetica ondansetronului. Proprietatile farmacocinetice ale ondansetronului sunt neschimbate la doze repetate.

Grupuri speciale de pacienti

Dupa administrarea orala a unei doze de ondansetron au fost observate diferente in functie de sex in distributia ondansetronului, femeile avand viteza și marimea de absorbtie mai mari, un clearance sistemic și un volum aparent de distributie reduse (ajustate in functie de greutate).

Copii și adolescenti (cu varsta inte 1 luna și 17 ani)

La pacientii copii și adolescenti cu varsta intre 1 și 4 luni (n = 19) normal ponderali, care au suferit interventii chirurgicale, eliminarea a fost cu aproximativ 30% mai lenta decat la pacientii cu varste cuprinse intre 5 și 24 luni (n = 22), dar comparabila la pacientii cu varsta intre 3 și 12 ani. Timpul de injumatatire raportat la pacientii cu varsta intre 1 și 4 luni a fost in medie de 6,7 ore, comparativ cu 2,9 ore pentru pacientii din grupele de varsta 5 - 24 luni și 3 - 12 ani. Diferentele parametrilor farmacocinetici la grupul de pacienti de 1 - 4 luni pot fi explicate in parte prin procentul mai mare de apa totala din organism la nou-nascuti și sugari și un volum mai mare de distributie al medicamentelor solubile in apa, cum este ondansetron.

La pacientii copii și adolescenti cu varsta intre 3 și 12 ani care au suferit interventii chirurgicale elective cu anestezie generala, valorile absolute atat pentru eliminarea, cat și pentru volumul de distributie al ondansetronului au fost reduse in comparatie cu valorile inregistrate la pacientii adulti. Ambii parametrii au crescut in functie de greutate dupa un model liniar, iar de la varsta de 12 ani valorile au fost apropie de cele ale tinerilor adultilor. Cand valorile eliminarii și volumului de distributie au fost corectate cu greutatea corporala, valorile pentru acești parametri au fost similare intre diferitele grupuri de varsta. Utilizarea dozarii pe baza greutatii compenseaza schimbarile legate de varsta și este eficient in normalizarea expunerii sistemice la pacientii copii și adolescenti.

Analiza farmacocinetica dupa administrarea intravenoasa de ondansetron a fost efectuata pe 428 subiecti (pacienti cu cancer, pacienti care au suferit o interventie chirurgicala și pacienti sanatoși) cu varsta cuprinsa intre 1 luna și 44 ani. in urma acestei analize s-a observat ca expunerea sistemica (ASC) la copii și adolescenti in urma administrarii de ondansetron pe cale orala sau i.v. este comparabila cu cea observata la adulti, exceptie facand sugarii cu varste cuprinse intre 1 și 4 luni.

Volumul a fost in legatura cu varsta și a fost mai scazut la adulti decat la sugari și copii. Clearance-ul a fost legat de de greutate și nu de varsta, exceptie facand sugarii cu varste cuprinse intre 1 și 4 luni. Este dificil de concluzionat daca a existat o reducere suplimentara a clearance-ului legata de varsta la sugarii cu varste cuprinse intre 1 și 4 luni sau exista pur și simplu o variabilitate inerenta datorita numarului mic de subiecti din aceasta grupa de varsta. intrucat pacientilor cu varsta sub 6 luni li se va administra o singura doza in tratamentul GVPO, un clearance scazut este posibil sa nu fie relevant din punct de vedere clinic.

Persoane in varsta

Studiile timpurii de faza I pe volunatari varstnici sanatoși au aratat o scadere a clearance-ului și o creștere a timpului de injumatatire a ondansetronului. Cu toate acestea, variabilitatea mare inter- subiect a dus la o suprapunere considerabila a parametrilor farmacocinetici intre subiectii tineri (< 65 ani) și subiectii varstnici (≥ 65 ani), iar intre pacientii tineri și varstnici bolnavi de cancer inrolati in studiile clinice GVIC (Greata și Varsaturi induse de Chimioterapie) nu au existat diferente generale in materie de siguranta sau eficacitate pentru a sustine o recomandare de dozare diferita la persoanele in varsta.

Pe baza mai multor concentratii plasmatice și modelarea expunere-raspuns mai recente a ondansetronului, se preconizeaza un efect mai mare asupra QTcF la pacientii cu varsta ≥75 ani in comparatie cu adultii tineri.

Sunt furnizate informatii specifice pentru dozarea la pacientii cu varsta peste 65 ani și peste 75 ani (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei intre 15 și 60 ml / min), clearance-ul sistemic și volumul de distributie sunt reduse in urma administrarii i.v., rezultand intr-o ușoara, dar nesemnificativa creștere din punct de vedere clinic a timpului de injumatatire (5,4 ore). Un studiu efectuat la pacientii cu insuficienta renala severa care au necesitat hemodializa regulata (studiat intre ședintele de dializa) au aratat ca farmacocinetica ondansetronului ramane in esenta neschimbata ca urmare a administrarii iv.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica severa, clearance-ul sistemic este redus semnificativ, cu prelungirea timpilor de injumatatire (15-32 ore), precum și o biodisponibilitate orala ce se apropie de 100% datorita metabolismului pre-sistemic redus.
Date preclinice de siguranta

Nu exista date relevante.