Osetron 8mg, 10 comprimate filmate, Dr. Reddy's

Indicatii
Adulti
Osetron comprimate filmate este indicat pentru tratamentul greturilor si varsaturilor produse de chimioterapia citotoxica si radioterapie. Osetron comprimate filmate este indicat pentru prevenirea greturilor si varsaturilor postoperatorii (GVPO). Pentru tratamentul greturilor si varsaturilor postoperatorii deja instalate este recomandata administrarea formei injectabile.

Copii si adolescenti
Osetron este indicat pentru tratamentul greturilor si varsaturilor produse de chimioterapie la copii cu varsta ≥ 6 luni.

Nu s-au efectuat studii privind administrarea de ondansetron pe cale orala pentru prevenirea si tratamentul greturilor si varsaturilor postoperatorii la copii cu varsta ≥1 luna. In acest scop se recomanda administrarea prin injectie intravenoasa.

Dozaj
Greata si varsaturi produse de chimioterapie si radioterapie

Adulti

Potentialul emetogen al tratamentului cancerului variaza in functie de dozele si combinatiile din schemele de chimioterapie si radioterapie utilizate. Selectarea dozei este determinata de gravitatea efectului emetogen al chimioterapiei si radioterapiei.

Chimioterapia si radioterapia emetogena: ondansetron poate fi administrat pe cale rectala, orala (comprimate sau sirop), intravenoasa sau intramusculara.

Doza orala de ondansetron recomandata este de 8 mg cu 1-2 ore inainte de tratament si 8 mg la 12 ore dupa tratament. Pentru efect emetic intarziat sau prelungit dupa primele 24 de ore tratamentul trebuie continuat pana la 5 zile.

Chimioterapie citostatica intens emetogena: poate fi utilizata o doza unica de pana la 24 mg ondansetron administrata concomitent cu 12 mg dexametazona fosfat de sodiu cu 1 pana la 2 ore inainte de chimioterapie.

Pentru efect emetic intarziat sau prelungit, dupa primele 24 de ore tratamentul va fi continuat pe cale orala sau rectala inca 5 zile.

Doza orala recomandata este de 8 mg de doua ori pe zi.

Copii si adolescenti

Greata si varsaturile induse de chimioterapie la copii cu varsta 6 luni si adolescenti

Doza pentru greata si varsaturile induse de chimioterapie poate fi calculata pe baza suprafatei corporale (SC) sau de greutate - a se vedea mai jos. In studiile clinice pediatrice, s-a administrat intravenos ondansetron diluat in 25 pana la 50 ml solutie salina sau alte solutii compatibile sau in perfuzie cu durata de cel putin 15 minute.

Dozarea pe baza greutatii determina doze zilnice totale mai mari in comparatie cu dozarea pe baza SC (pct. 4.4 si 5.1).

Nu exista date din studii clinice controlate privind utilizarea ondansetronului in prevenirea gretei si varsaturilor induse de chimioterapia intarziata sau prelungita. Nu exista date din studii clinice controlate privind utilizarea de ondansetron pentru greata si varsaturile induse de radioterapie la copii.

Dozarea pe baza SC

Ondansetron ar trebui sa fie administrat chiar inainte de chimioterapie in doza unica intravenoasa de 5 mg/m2. Doza intravenoasa nu trebuie sa depaseasca 8 mg.

Administrarea pe cale orala poate incepe dupa 12 ore si poate fi continuata pana la 5 zile (Tabelul 1).

Doza zilnica totala nu trebuie sa depaseasca doza de 32 mg recomandata la adult.

Tabelul 1: Dozarea pe baza SC pentru efectul emetogen al chimioterapiei - Copii cu varsta 6 luni si adolescenti

a Doza intravenoasa nu trebuie sa depaseasca 8 mg.

b Doza zilnica totala nu trebuie sa depasesca doza recomandata la adulti de 32 mg.

Dozare pe baza greutatii

Dozarea pe baza greutatii rezulta in obtinerea unor doze zilnice totale mai mari in comparatie cu dozarea pe baza SC (pct. 4.4 si 5.1.). Ondansetron ar trebui sa fie administrat chiar inainte de chimioterapie in doza unica intravenoasa de 0,15 mg / kg. Doza unica intravenoasa nu trebuie sa depaseasca 8 mg. Doua doze suplimentare intravenoase pot fi administrate intr-un interval de 4 ore.

Administrarea pe cale orala poate incepe doisprezece ore mai tarziu si poate fi continuata pana la 5 zile (Tabelul 2).

Doza zilnica totala nu trebuie sa depaseasca doza de 32 mg recomandata la adult.

Tabelul 2: Dozarea pe baza greutatii pentru efectul emetogen al chimioterapiei – Copii cu varsta ≥6 luni si adolescenti

a Doza intravenoasa nu trebuie sa depaseasca 8 mg.

b Doza zilnica totala nu trebuie sa depasesca doza recomandata la adulti de 32 mg.

Varstnici

Nu este necesara o modificare a dozei sau a frecventei dozei.

Insuficienta renala

Nu este necesara o modificare a dozei, a frecventei dozei sau a caii de administrare.

Insuficienta hepatica

Clearance-ul ondansetronului este redus simtitor, iar timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit semnificativ la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa. Doza maxima recomandata este 8 mg/zi.

Pacienti cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei,

Timpul de injumatatire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiectii cunoscuti ca avand o metabolizare redusa a sparteinei si debrisochinei. Ca urmare, la acesti pacienti administrarea repetata nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate in populatia generala. Nu sunt necesare modificari ale dozei zilnice sau ale frecventei administrarii.

Greata si varsaturi postoperatorii (GVPO)

Adulti:

Pentru prevenirea GVPO : ondansetron poate fi administrat pe cale orala sau prin injectie intravenoasa sau intramusculara.
Pentru administrare orala: 16 mg cu o ora ininte de anestezie.

Pentru tratamentul GVPO instituit: este recomandata administrarea intravenoasa sau intramusculara.
Copii si adolescenti

GVPO la copii cu varsta 1 luna si adolescenti

Formulari orale:

Nu au fost efectuate studii privind utilizarea de ondansetron administrat oral in prevenirea sau tratamentul GVPO; in acest scop este recomandata administrarea pe cale intravenoasa, lent (nu mai putin de 30 secunde).

Injectabil:

Pentru prevenirea GVPO la copii si adolescenti, in cazul unei interventii chirurgicale care necesita anestezie generala, se poate administra intravenos lent (nu mai putin de 30 secunde ) o doza de 0,1 mg/kg pana la un maxim de 4 mg ondansetron inainte, in timpul sau dupa inducerea anesteziei.

Pentru tratamentul GVPO la copii si adolescenti, dupa o interventie chirurgicala care a necesitat anestezie generala, se poate administra intravenos lent (nu mai putin de 30 secunde ) o doza de 0,1 mg/kg pana la un maxim de 4 mg ondansetron.

Nu exista date privind utilizarea ondansetron pentru tratamentul GVPO la copii cu varsta sub 2 ani.

Varstnici

Exista o experienta limitata in ceea ce priveste prevenirea si tratamentul GVPO la pacientii in varsta. Cu toate acestea, ondansetron este bine tolerat de pacientii cu varsta peste 65 ani tratati prin chimioterapie.

Insuficienta renala

Nu este necesara o modificare a dozei, a frecventei dozei sau a caii de administrare.

Insuficienta hepatica

Clearance-ul ondansetronului este redus simtitor, iar timpul de injumatatire prin eliminare este prelungit semnificativ la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa. Doza maxima recomandata este 8 mg/zi.

Pacienti cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei,

Timpul de injumatatire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiectii cunoscuti ca avand o metabolizare redusa a sparteinei si debrisochinei. Ca urmare, la acesti pacienti administrarea repetata nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate in populatia generala. Nu sunt necesare modificari ale dozei zilnice sau ale frecventei administrarii.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la ondansetron sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipersensibilitate la alti antagonisti selectivi ai receptorilor 5-HT3. Utilizarea concomintenta cu apomorfina (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Au fost raportate reactii de hipersensibilitate la pacientii care au prezentat hipersensibilitate la alti antagonisti selectivi ai receptorilor 5HT3. Evenimentele respiratorii ar trebui tratate simptomatic si medicii ar trebui sa acorde o atentie acestora ca precursori de reactii de hipersensibilitate.

Ondansetron prelungeste intervalul QT intr-o maniera dependenta de doza (vezi pct. 5.1). In plus, au fost raportate cazuri de torsada varfurilor dupa punerea pe piata la pacientii care utilizeaza ondansetron. Evitati utilizarea ondansetron la pacientii cu sindrom QT congenital prelungit. Ondansetron ar trebui sa fie administrat cu precautie la pacientii care au sau pot dezvolta prelungirea intervalului QT, inclusiv la pacientii cu anomalii electrolitice, insuficienta cardiaca congestiva, bradiaritmie sau la pacientii care iau alte medicamente care determina prelungirea intervalului QT sau anomalii electrolitice.

Hipokaliemia si hipomagneziemia trebuie corectate inainte de a se administra ondansetron.

Exista rapoarte dupa punerea pe piata, care descriu pacienti cu sindrom serotoninergic (inclusiv stare mentala alterata, instabilitate vegetativa si anomalii neuromusculare) dupa utilizarea concomitenta de ondansetron si alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei (IRSN)). Daca tratamentul concomitent cu ondansetron si alte medicamente serotoninergice este justificat clinic, se recomanda tinerea sub observatie a pacientului.

Din cauza ca ondansetronul mareste durata tranzitului prin colon, pacientii cu simptome de obstructie intestinala subacuta trebuie supravegheati dupa administrarea de Osetron.

Tratamentul cu ondansetron administrat pacientilor care au fost suputi interventiei de amigdalectomie, poate masca sangerarile oculte. Ca urmare, acesti pacienti vor fi strict monitorizati in perioada postoperatorie.

Copii si adolescenti

Copiii si adolescentii care urmeaza un tratament cu agenti chemo-terapeutici hepatotoxici si carora li se administreaza si ondansetron trebuie monitorizati indeaproape in ceea ce priveste functia hepatica.

Ondansetron este contraindicat la copiii cu o suprafata corporala mai mica de 0,6 m2.

Greata si varsaturile induse de chimioterapie

Cand se calculeaza doza pe baza raportului mg/kg si administrarea de trei doze la interval de 4 ore, doza zilnica totala va fi mai mare decat daca s-ar lua o singura doza de 5mg/m2 urmata de o doza orala. Eficacitatea comparata a acestor doua regimuri diferite de dozare nu a fost investigata in studii clinice. Comparatia intre studiile existente a indicat o eficacitate similara pentru ambele regimuri de dozare - vezi pct. 5.1.

Odansetron contine lactoza.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Nu exista date privind inducerea sau inhibarea de catre ondansetron a metabolismului altor medicamente care se administreaza, de regula, concomitent. Studii specifice au demonstrat ca ondansetronul nu prezinta interactiuni farmacocinetice cu alcoolul etilic, temazepamul, furosemida, alfentanilul, tramadolul, morfina, lidocaina, tiopentalul si propofolul.

Ondansetron este metabolizat la nivel hepatic de urmatoarele izoenzime ale citocromului P 450: CYP3A4, CYP2D6 si CYP1A2. Datorita numarului mare de izoenzime capabile sa metabolizeze ondansetronul, inhibarea sau activitatea redusa a uneia dintre izoenzime (de exemplu, in caz de deficit genetic al CYP2D6) este, de regula, compensata de alte izoenzime si va determina modificarea mica sau nesemnificativa a clearance-ului total sau a dozei de ondansetron.

Este necesara prudenta in utilizarea de ondansetron cu medicamente care prelungesc intervalul QT si/sau determina anomalii electrolitice (vezi pct. 4.4).

Utilizarea ondansetron cu medicamente care prelungesc intervalul QT poate determina prelungirea suplimentara a intervalului QT. Utilizarea concomitenta de ondansetron cu medicamente cardiotoxice (de exemplu, antracicline, cum ar fi doxorubicina, daunorubicina sau trastuzimab), antibiotice (cum ar fi eritromicina sau ketoconazolul), antiaritmice (cum ar fi amiodarona) si beta-blocante (cum ar fi atenolol sau timolol) poate duce la cresterea riscului de aritmii (vezi pct. 4.4).

Medicamente serotoninergice (ISRS si IRSN)

Au existat rapoarte dupa punerea pe piata care descriu pacienti cu sindrom serotoninergic (inclusiv stare mentala alterata, instabilitate vegetativa si anomalii neuromusculare) dupa utilizarea concomitenta a ondansetron si alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS si IRSN) (vezi pct. 4.4).

Apomorfina

Pe baza rapoartarilor aparitiei de hipotensiunii arteriale profunde si pierderii constientei atunci cand ondansetron a fost administrat cu clorhidrat de apomorfina, s-a concluzionat ca administrarea in asociere cu apomorfina este contraindicata.

Fenitoina, carbamazepina si rifampicina

La pacientii tratati cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt fenitoina, carbamazepina si rifampicina) eliminarea ondansetronului a crescut, iar concentratia plasmatica a scazut.

Tramadol

Date provenite din studii restranse indica faptul ca ondansetron poate reduce efectul analgezic al tramadolului.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa ia in considerare utilizarea mijloacelor contraceptive.

Sarcina

Pe baza experientei la om din studiile epidemiologice, se suspecteaza faptul ca ondansetron cauzeaza malformatii orofaciale daca se administreaza in primul trimestru de sarcina. Intr-un studiu de cohorta care a cuprins 1,8 milioane de sarcini, utilizarea de ondansetron in primul trimestru de sarcina a fost asociata cu un risc crescut de cheiloschizis si palatoschizis (3 cazuri suplimentare la 10000 de femei tratate; risc relativ ajustat, 1,24 (II 95% 1,03-1,48)). Studiile epidemiologice disponibile privind malformatiile cardiace indica rezultate contradictorii. Studiile la animale nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere. Ondansetron nu trebuie utilizat in primul trimestru de sarcina.

Alaptarea

Studiile non-clinice au demonstrat ca ondansetronul este excretat in laptele animalelor (vezi pct. 5.3.). Ca urmare, se recomanda ca mamele tratate cu ondansetron sa intrerupa alaptarea in timpul administrarii medicamentului.

Condus auto
La testarea psihomotorie, ondansetron nu afecteaza performantele si nici nu are efect sedativ. Nu exista efecte negative prevazute de farmacologia ondasetronului asupra acestor tipuri de activitati.

Reactii adverse
Evaluarea reactiilor adverse se bazeaza pe urmatoarea clasificare a frecventei: Foarte frecvente (mai mult de 1/10)

Frecvente (mai mult de 1/100, mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (mai mult de 1/1000, mai putin de 1/100) Rare (mai mult de 1/10000, mai putin de 1/1000)

Foarte rare (mai putin de 1/10000)

Necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile)

Reactiile adverse foarte frecvente, frecvente sau mai putin frecvente sunt determinate in general din studiile clinice. Incidenta in grupul placebo a fost luata in considerare. Reactiile adverse rare si foarte rare au fost determinate in general din studiile spontane post- marketing.

Frecventele urmatoare sunt estimate la dozele standard de ondasetron recomandate.

Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: reactii de hipersensibilitate imediata, uneori severe, inclusiv anafilaxie.

Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee.

Mai putin frecvente: convulsii, tulburari de miscare (inclusiv reactii extrapiramidale, cum ar fi reactii distonice, crize oculogire si dischinezie)(1).

Rare: ameteala in cazul administrarii i.v. rapide.

Tulburari oculare:
Rare: Tulburari tranzitorii de vedere (de exemplu vedere incetosata) mai ales in cazul administrarii i.v..

Foarte rare: Orbire tranzitorie in principal in timpul administrarii i.v. (2).

Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: aritmii, dureri in piept cu sau fara depresia segmentului ST, bradicardie.

Rare: prelungire QTc (incluzand torsada varfurilor).

Tulburari vasculare
Frecvente: bufeuri

Mai putin frecvente: hipotensiune.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: sughit.

Tulburari gastrointestinale
Frecvente: constipatie

Tulburari hepato-biliare
Mai putin frecvente: cresterea asimptomatica a testelor functiilor hepatice(3).

(1) Observat fara dovezi concludente de sechele clinice persistente.

(2) Majoritatea cazurilor de orbire raportate s-au remediat in 20 de minute. Cei mai multi pacienti au primit agenti chimioterapeutici, inclusiv cisplatina. Unele cazuri de orbire tranzitorie au fost raportate ca avand origine coricala.

(3) Aceste evenimente au fost observate frecvent la pacientii care au primit chimioterapie cu cisplatina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome si semne
Datele in ceea ce priveste supradozajul la ondansetron sunt limitate. In majoritatea cazurilor

simptomele au fost similare cu cele raportate de pacientii care luau doza recomandata (vezi pct.4.8). Simptomele manifestate in caz de supradozaj includ tuburari vizuale, constipatie severa, hipotensiune arteriala, episoade vasovagale cu bloc AV de gradul II tranzitor.

Ondasetron prelungeste intervalul QT intr-un mod dependent de doza. In caz de supradoza se recomanda monitorizarea EKG.

Cazuri care corespund sindromului serotoninergic au fost raportate la copii mici dupa supradoze orale.

Copii si adolescenti

Au fost raportate cazuri asociate cu sindromul serotoninic dupa administrarea orala la copii a unor supradoze de ondansetron (ingerarea estimata excedentara a 4 mg/kg) la copii cu varsta cuprinsa intre 12 luni si 2 ani.

Tratament
Intrucat nu exista un antidot specific pentru ondansetron, in cazul supradozarii se instituie tratament de sustinere si tratament simptomatic adecvat.

Utilizarea ipecacuanha nu este recomandata in tratamentul supradozajului cu ondansetron, deoarece este putin probabil ca pacientii sa raspunda, datorita actiunii anti-emetice al ondansetronului in sine.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiemetice, antagonisti ai receptorilor 5HT3 serotoninici, codul A04AA01

Mecanism de actiune

Ondansetron actioneaza ca antagonist de mare selectivitate la nivelul receptorilor 5-HT3 serotoninici. Mecanismul efectului antiemetic nu este pe deplin cunoscut.

Greturile si varsaturile produse de chimioterapice, citostatice si radioterapie se atribuie eliberarii de serotonina in peretele intestinal cu initierea unui reflex de voma prin activarea vagala a receptorilor 5-HT3.

Receptorii serotoninergici de tip 5-HT3 sunt prezenti atat periferic, la nivelul terminatiilor vagale, cat si central in zona chemoreceptorilor din zona postrema.

Activarea vagala aferenta poate determina eliberarea 5-HT in zona postrema, localizata in peretele celui de-al patrulea ventricul. Aceasta poate determina emeza printr-un mecanism central.

De aceea, efectul antiemetic al ondansetronului este probabil datorat antagonismului receptorilor 5-HT3 cu neuronii localizati atat periferic cat si la nivel SNC.

Mecanismele de actiune in greata si varsaturile post-operatorii nu sunt cunoscute, dar pot exista cai comune cu greata si varsaturile induse de citotoxice.

Ondansetron nu pare a altera concentratia plasmatica a prolactinei.

Rolul ondansetronului in emeza indusa de opiacee nu este inca stabilit. Prelungirea intervalului QT

Efectul ondansetronului asupra intervalului QT a fost evaluat intr-un studiu dublu orb, randomizat, placebo si pozitiv controlat (moxifloxacina), pe 58 de adulti sanatosi, barbati si femei. Au fost administrate intravenos doze de ondansetron de 8 mg si 32 mg timp de 15 minute. La doza maxima de 32 mg, diferenta maxima (limita superioara 90% a II) fata de placebo a intervalului QT a fost de 19,6 (21,5) msec. La doza minima testata (8 mg), diferenta maxima (limita superioara 90% a II) in QT fata de placebo a fost 5,8 (7,8) msec. In acest studiu, nu au fost masuratori ale intervalului QT mai mari de 480 msec si nu au fost cresteri ale intervalului QT mai mari de 60 msec. Nu au fost observate modificari semnificative ale intervalelor PR sau QRS, masurate electrocardiografic.

Copii si adolescenti

Greata si varsaturi induse de chimioterapie
Eficacitatea ondansetronului in controlul varsaturilor si gretei induse de chimioterapie a fost evaluata intr-un studiu dublu-orb, randomizat la 415 pacienti cu varsta intre 1 la 18 ani (S3AB3006). In zilele de chimioterapie, pacientii au primit fie 5 mg/m2 i.v. ondansetron + dupa 8-12 ore 4 mg ondansetron p.o. sau 0,45 mg / kg ondansetron i.v. + dupa 8-12 ore cu placebo p.o. Ambele grupuri au primit 4 mg sirop de ondansetron de doua ori pe zi, timp de 3 zile post- chimioterapie. Controlul complet al varsaturilor in cea mai dificila zi de chimioterapie a fost de 49% (5 mg/m2 iv + 4 mg ondansetron p.o.) si 41% (0,45 mg / kg iv + placebo p.o.). Ambele grupuri au primit 4 mg sirop ondansetron de doua ori pe zi, timp de 3 zile post-chimioterapie.

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu placebo controlat (S3AB4003) la 438 pacienti cu varsta intre 1 si 17 ani a demonstrat un control complet al varsaturilor in cea mai dificila zi de chimioterapie la 73% dintre pacienti atunci cand ondansetron a fost administrat intravenos in doza de 5 mg/m2

i.v. impreuna cu 2-4 mg dexametazona p.o. si la 71% dintre pacienti atunci cand a fost administrat ondansetron sub forma de sirop, la o doza de 8 mg + 2 - 4 mg dexametazona p.o. in zilele de chimioterapie. Ambele grupuri au primit 4 mg de sirop de ondansetron de doua ori pe zi timp de 2 zile post-chimioterapie.

Intre cele doua grupuri de tratament nu a existat o diferenta din punct de vedere al incidentei totale sau a naturii reactiilor adverse.

Eficacitatea ondansetronului a fost investigata intr-un studiu deschis, non-comparativ, cu un singur brat de tratament (S3A40320) la 75 de copii cu varste intre 6 la 48 de luni. Toti copiii au primit trei doze de ondansetron intravenos de 0,15 mg / kg, administrat la 30 de minute inainte de inceperea chimioterapiei si apoi la patru si opt ore dupa prima doza. Controlul complet al varsaturilor a fost atins la 56% dintre pacienti.

Prin intermediul unui alt studiu deschis, non-comparativ, cu un singur brat de tratament (S3A239) a fost investigata eficacitatea unei doze intravenoase de 0,15 mg / kg urmata de doua doze orale de 4 mg ondansetron pentru copii cu varsta mai putin de 12 ani si 8 mg ondansetron pentru copii cu varsta ≥ 12 ani (nr. total al copiilor n = 28). Controlul complet al varsaturilor a fost atins la 42% dintre pacienti.

Prevenirea greturilor si varsaturilor post-operatorii
Eficacitatea unei doze unice de ondansetron in prevenirea greaturilor si a varsaturilor post- operatorii a fost investigata intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pe 670 copii cu varsta intre 1 la 24 luni (varsta post-conceptuala ≥ 44 saptamani, greutatea ≥ 3 kg). Subiectii inclusi au fost programati pentru a fi supusi unei interventii chirurgicale sub anestezie generala si au avut un statut ASA ≤ III. A fost administrata o singura doza de 0,1 mg ondansetron/kg in decurs de cinci minute de la inducerea anesteziei. Proportia subiectilor care au prezentat cel putin un episod emetic in cursul perioadei de evaluare de 24 de ore (ITT) a fost mai mare la pacientii care au primit placebo decat cei care au primit ondansetron (28% comparativ cu 11%, p mai putin de 0,0001).

S-au efectuat patru studii dublu-orb placebo controlate pe 1469 pacienti, barbati si femei (cu varste intre 2 si 12 ani), care au fost supusi unei anestezii generale. Pacientii au fost distribuiti aleator pentru o doza unica intravenoasa de ondansetron (0,1 mg/kg pentru copiii care au greutatea de 40 kg sau mai putin si 4 mg pentru copiii care au greutatea peste 40 kg; numar de pacienti = 735) sau pentru placebo (numar de pacienti =734). Medicamentul studiat a fost administrat timp de cel putin 30 secunde, imediat inainte sau dupa inducerea anesteziei. Ondansetron a fost semnificativ mai eficient in comparatie cu placebo in prevenirea gretei si varsaturilor. Rezultatele acestor studii sunt rezumate in Tabelul 3.

Tabel 3 Prevenirea si tratamentul GVPO la copii si adolescenti- Raspunsul la tratament timp de 24 ore

RC = fara episoade de emeza, fara utilizarea antiemeticelor de salvare sau fara intreruperea tratamentului

Proprietati farmacocinetice
In cazul administrarii pe cale orala, ondansetron este absorbit pasiv si complet din tractul gastrointestinal si trece primul pasaj hepatic.

Dupa o doza de 8 mg, peak-ul plasmatic este de aproximativ 30 ng/ml si se obtine dupa 1,5 ore. Pentru doze peste 8 mg, exista cresteri in concentratia plasmatica mai mari decat proportia de crestere a dozei. Aceasta poate arata metabolizarea in primul pasaj hepatic la doze orale mai mari. In urma administrarii unei doze orale unice de 8 mg ondansetron comprimate, biodisponibilitatea medie este de aproximativ 55-60%.

In cazul administrarii orale, biodisponibilitatea este usor crescuta in prezenta alimentelor, dar nu este afectata de administrarea antiacidelor.

Studii efectuate la voluntari sanatosi varstnici au demonstrat o crestere usoara, dar nesemnificativa din punct de vedere clinic a biodisponibilitatii orale (65%) si a timpului de injumatatire plasmatica (5 ore) ale ondansetronului in functie de varsta.

Distributia ondansetronului dupa administrarea pe cale orala, intramusculara sau intravenoasa este similara, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 3 ore si un volum de distributie la starea de echilibru de aproximativ 140 litri. O expunere sistemica echivalenta se obtine dupa administrarea intramusculara si intravenoasa a ondansetronului.

Dupa administrarea unei perfuzii pe cale intravenoasa cu 4 mg ondansetron timp de peste 5 minute a rezultat o concentratie plasmatica maxima de aproximativ 65 ng/ml. Dupa administrarea intramusculara de ondansetron, concentratia plasmatica maxima rezultata in decurs de 10 minute de la injectare este de aproximativ 25 ng/ml.

Legarea ondansetronului de proteine se realizeaza in procent de 70-76%. Ondansetron este predominant eliminat din circulatia sistemica prin caile enzimatice ale metabolismul hepatic. Mai putin de 5% din doza absorbita este excretata nemodificata prin urina. Absenta enzimei CYP2D6 nu afecteaza farmacocinetica ondansetronului. Proprietatile farmacocinetice ale ondansetronului sunt neschimbate la doze repetate.

Grupuri speciale de pacienti

Gen

Dupa administrarea orala a unei doze de ondansetron au fost observate diferente in functie de sex in distributia ondansetronului, femeile avand viteza si marimea de absorbtie mai mari, un clearance sistemic si un volum aparent de distributie reduse (ajustate in functie de greutate).

Copii si adolescenti (cu varsta inte 1 luna si 17 ani)

La pacientii copii si adolescenti cu varsta intre 1 si 4 luni (n = 19) normal ponderali, care au suferit interventii chirurgicale, eliminarea a fost cu aproximativ 30% mai lenta decat la pacientii cu varste cuprinse intre 5 si 24 luni (n = 22), dar comparabila la pacientii cu varsta intre 3 si 12 ani. Timpul de injumatatire raportat la pacientii cu varsta intre 1 si 4 luni a fost in medie de 6,7 ore, comparativ cu 2,9 ore pentru pacientii din grupele de varsta 5- 24 luni si 3 - 12 ani. Diferentele parametrilor farmacocinetici la grupul de pacienti de 1-4 luni pot fi explicate in parte prin procentul mai mare de apa totala din organism la nou-nascuti si sugari si un volum mai mare de distributie al medicamentelor solubile in apa, cum este ondansetron.

La pacientii copii si adolescenti cu varsta intre 3 si 12 ani care au suferit interventii chirurgicale elective cu anestezie generala, valorile absolute atat pentru eliminarea, cat si pentru volumul de distributie al ondansetronului au fost reduse in comparatie cu valorile inregistrate la pacientii adulti. Ambii parametrii au crescut in functie de greutate dupa un model liniar, iar de la varsta de

12 ani valorile au fost apropiate de cele ale tinerilor adultilor. Cand valorile eliminarii si volumului de distributie au fost corectate cu greutatea corporala, valorile pentru acesti parametri au fost similare intre diferitele grupuri de varsta. Utilizarea dozarii pe baza greutatii compenseaza schimbarile legate de varsta si este eficient in normalizarea expunerii sistemice la pacientii copii si adolescenti.

Analiza farmacocinetica dupa administrarea intravenoasa de ondansetron a fost efectuata pe 428 subiecti (pacienti cu cancer, pacienti care au suferit o interventie chirurgicala si pacienti sanatosi) cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 44 ani. In urma acestei analize s-a observat ca expunerea sistemica (ASC) la copii si adolescenti in urma administrarii de ondansetron pe cale orala sau i.v. este comparabila cu cea observata la adulti, exceptie facand sugarii cu varste cuprinse intre 1 si 4 luni. Volumul a fost in legatura cu varsta si a fost mai scazut la adulti decat la sugari si copii. Clearance-ul a fost legat de de greutate si nu de varsta, exceptie facand sugarii cu varste cuprinse intre 1 si 4 luni. Este dificil de concluzionat daca a existat o reducere suplimentara a clearance-

ului legata de varsta la sugarii cu varste cuprinse intre 1 si 4 luni sau exista pur si simplu o variabilitate inerenta datorita numarului mic de subiecti din aceasta grupa de varsta. Intrucat pacientilor cu varsta sub 6 luni li se va administra o singura doza in tratamentul GVPO, un clearance scazut este posibil sa nu fie relevant din punct de vedere clinic.

Varstnici

Studiile timpurii de faza I pe volunatari varstnici sanatosi au aratat o scadere a clearance-ului si o crestere a timpului de injumatatire a ondansetronului. Cu toate acestea, variabilitatea mare inter- subiect a dus la o suprapunere considerabila a parametrilor farmacocinetici intre subiectii tineri (< 65 ani) si subiectii varstnici (≥ 65 ani), iar intre pacientii tineri si varstnici bolnavi de cancer inrolati in studiile clinice GVIC (Greata si Varsaturi induse de Chimioterapie) nu au existat diferente generale in materie de siguranta sau eficacitate pentru a sustine o recomandare de dozare diferita la persoanele in varsta.

Pe baza mai multor concentratii plasmatice si modelarea expunere-raspuns mai recente a ondansetronului, se preconizeaza un efect mai mare asupra QTcF la pacientii cu varsta ≥75 ani in comparatie cu adultii tineri.

Sunt furnizate informatii specifice pentru dozarea la pacientii cu varsta peste 65 ani si peste 75 ani (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei intre 15 si 60 ml / min), clearance-ul sistemic si volumul de distributie sunt reduse in urma administrarii i.v., rezultand intr-o usoara, dar nesemnificativa crestere din punct de vedere clinic a timpului de injumatatire (5,4 ore). Un studiu efectuat la pacientii cu insuficienta renala severa care au necesitat hemodializa regulata (studiat intre sedintele de dializa) au aratat ca farmacocinetica ondansetronului ramane in esenta neschimbata ca urmare a administrarii i.v..

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica severa, clearance-ul sistemic este redus semnificativ, cu prelungirea timpilor de injumatatire (15-32 ore), precum si o biodisponibilitate orala ce se apropie de 100% datorita metabolismului pre-sistemic redus.

Date preclinice de siguranta
Datele nonclinice nu au evidensiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea,toxicitatea asupra functiei de reproducere.

Ondansetronul si metabolitii sai se acumuleaza in laptele femelelor de sobolan intr-un raport lapte: plasma de 5.2:1.

Un studiu pe canale de ioni cardiace umane clonate a demonstrat ca ondansetronul poate afecta repolarizarea cardiaca prin blocarea canalelor de potasiu HERG.