Indicatii
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate in perioada de postmenopauza, cu risc crescut de fractura (vezi pct. 5.1).
Reducerea riscului fracturilor vertebrale a fost demonstrata, eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilita.
Dozaj
Doze
Doza recomandata este un comprimat filmat Ossica 150 mg, o data pe luna. Este de preferat sa se administreze comprimatul la aceeasi data in fiecare luna.
Ossica 150 mg comprimate filmate trebuie administrat dimineata pe nemancate (la cel putin 6 ore de la ultima masa) si cu 1 ora inainte de consumul primului aliment sau a primei bauturi (alta decat apa) in ziua respectiva (vezi pct. 4.5) sau inainte de utilizarea oricarui alt medicament administrat oral sau a suplimentelor (incluzand calciu).
In cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite sa ia un comprimat Ossica 150 mg dimineata dupa ce si-au amintit, cu exceptia cazului in care au ramas mai putin de 7 zile pana la momentul urmatoarei administrari.
Pacientele trebuie sa revina la administrarea dozei o data pe luna, la data programata anterior.
Daca administrarea urmatoarei doze este programata in mai putin de 7 zile, pacientele trebuie sa astepte pana la acel moment si sa continue apoi administrarea dozei o data pe luna, la data programata anterior.
Pacientele nu trebuie sa utilizeze doua comprimate in decursul aceleiasi saptamani.
Pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente de calciu si/sau vitamina D, daca aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).
Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati pentru osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii acidului ibandronic, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienti
Paciente cu insuficienta renala
Ossica nu este recomandat la pacientele cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza experientei clinice limitate (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).
Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata, la care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.
Paciente cu insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Varstnice (peste 65 ani)
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Ossica nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani si nu a fost studiata la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.1 si pct. 5.2).
Mod de administrare:
Administrare orala.
Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu un pahar cu apa (180 pana la 240 ml), in timp ce pacienta sta asezata sau este in ortostatism.
Nu trebuie utilizata apa cu o concentratie ridicata de calciu. In cazul in care exista suspiciuni privind prezenta unei concentratii ridicate de calciu in apa de la robinet (apa dura), se recomanda sa se utilizeze apa imbuteliata, cu un continut scazut de minerale.
Pacientele nu trebuie sa stea in clinostatism timp de 1 ora dupa administrarea Ossica.
Apa este singura bautura cu care trebuie administrata Ossica.
Pacientele nu trebuie sa mestece sau sa suga comprimatul, din cauza posibilitatii de aparitie a unei ulceratii orofaringiene.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activǎ sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Hipocalcemie
Anomalii ale esofagului care intarzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia
Incapacitatea de a sta in ortostatism sau in sezut timp de cel putin 60 minute.
Atentionari
Hipocalcemie
Hipocalcemia existenta trebuie corectata inainte de a incepe terapia cu Ossica. De asemenea, alte tulburari ale metabolismului osos si mineral trebuie tratate eficace. La toate pacientele, este important aportul adecvat de calciu si vitamina D.
Iritatie gastro-intestinala
Administrarea orala de bifosfonati poate determina iritatia locala a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Din cauza acestor efecte posibil iritante si a potentialului de agravare a bolii preexistente, este necesarǎ prudentǎ atunci cand acidul ibandronic este administrat la pacientele cu tulburari active
la nivelul tractului gastro-intestinal superior (de exemplu, cunoscutul esofag Barrett, disfagie, alte afectiuni esofagiene, gastritǎ, duodenitǎ sau ulcere).
La pacientele tratate cu bifosfonati pe cale orala, au fost raportate reactii adverse cum sunt esofagitǎ, ulcere esofagiene si eroziuni esofagiene, in unele cazuri severe si necesitand spitalizare, rareori insotite de sangerare sau urmate de strictura esofagiana sau perforatie. Riscul de evenimente adverse esofagiene severe pare sa fie mai mare la pacientele care nu respectǎ instructiunile de administrare si/sau care continuǎ sǎ utilizeze bifosfonati pe cale orala dupa aparitia simptomelor sugestive pentru iritatia esofagiana. Pacientele trebuie sa acorde o atentie deosebitǎ si sa fie capabile sǎ respecte instructiunile de administrare (vezi pct. 4.2).
Medicii trebuie sa fie atenti la orice semne sau simptome care indicǎ o posibila reactie esofagiana si pacientele trebuie instruite sa intrerupa administrarea Ossica si sa solicite asistentǎ medicalǎ in cazul in care dezvolta disfagie, odinofagie, durere retrosternala sau pirozis nou aparut sau agravare a pirozisului preexistent.
In timp ce in studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, dupa punerea pe piata au fost raportate ulcere gastrice si duodenale in timpul administrarii orale de bifosfonati, unele severe si cu complicatii.
Deoarece atat medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cat si bisfosfonatii sunt asociate cu iritatia gastro-intestinala, trebuie luate masuri de precautie in timpul administrarii concomitente.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportata foarte rar in perioada ulterioara punerii pe piata la pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicatia de osteoporoza (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni ale tesuturilor moi de la nivelul cavitatii bucale deschise, nevindecate, initierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amanate.
Se recomanda efectuarea unei examinari stomatologice adecvate cu rol preventiv si o evaluare a raportului beneficiu-risc inainte de inceperea tratamentului cu Ossica la pacientele cu factori de risc concomitenti.
Trebuie avuti in vedere urmatorii factori de risc in cazul evaluarii riscului de aparitie a OM, pentru fiecare pacienta:
Potenta medicamentului care inhiba resorbtia osoasa (un risc mai mare in cazul substantelor cu potenta ridicata), calea de administrare (un risc mai mare in cazul administrarii parenterale) si doza administrata cumulata de medicament care inhiba resorbtia osoasa;
Neoplasm, conditii de comorbiditate (de exemplu: anemie, coagulopatii, infectie), fumat;
Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului si gatului;
Igiena orala necorespunzatoare, boala periodontala, proteze dentare montate necorespunzator, antecedente de afectiuni la nivelul dintilor, proceduri stomatologice invazive, precum extractiile dentare.
Toate pacientele trebuie sfatuite sa aiba o buna igiena orala, sa efectueze examinari stomatologice de rutina si sa raporteze imediat orice simptome la nivelul cavitatii bucale, cum sunt mobilitate dentara, durere sau inflamatie sau ulceratii care nu se vindeca sau secretii in timpul tratamentului cu Ossica. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai dupa o atenta examinare si trebuie evitate in perioada proxima tratamentului cu Ossica.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvolta OM trebuie stabilita prin stransa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului in chirurgie orala cu experienta in OM. Trebuie avuta in vedere intreruperea temporara a tratamentului cu Ossica, pana cand afectiunea se remite si factorii care contribuie la aceasta sunt atenuati, unde este posibil.
Osteonecroza a canalului auditiv extern
In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament pe termen lung pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportata, de asemenea, vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientii la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica pana la finalizarea evaluarii trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.
Insuficienta renala
Datorita experientei clinice limitate, Ossica nu este recomandat la pacientele cu clearance al creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).
Excipienti
Acest medicament contine lactozǎ monohidrat 294,69 mg per comprimat filmat.
Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Interactiuni medicament-alimente
Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, in general, redusa in prezenta alimentelor. Indeosebi produsele care contin calciu, incluzand laptele si alti cationi polivalenti (cum sunt aluminiu, magneziu, fier), pot sa interfereze cu absorbtia Ossica, asa cum reiese din studiile efectuate la animale. Din acest motiv, pacientele nu trebuie sa manance pe durata noptii (cel putin 6 ore) inainte de administrarea Ossica si sa continue repausul alimentar timp de 1 ora dupa administrarea de Ossica (vezi pct. 4.2).
Interactiuni cu alte medicamente
Nu sunt de asteptat interactiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si a fost demonstrat ca nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excretie renala si nu este supus metabolizarii.
Suplimentele alimentare care contin calciu, antiacidele si unele medicamente administrate pe cale orala care contin cationi polivalenti
Este posibil ca suplimentele care contin calciu, antiacidele si unele medicamente administrate pe cale orala care contin cationi polivalenti (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier) sa interfereze cu absorbtia
Ossica. De aceea, pacientele nu trebuie sa utilizeze alte medicamente pe cale orala timp de cel putin 6 ore inainte de administrarea Ossica si timp de 1 ora dupa administrarea Ossica.
Acidul acetilsalicilic si AINS
Deoarece atat acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) cat si bifosfonatii sunt asociati cu iritatia gastro-intestinala, trebuie luate masuri de precautie in timpul administrarii concomitente (vezi pct. 4.4).
Blocante ale receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni
Din totalul de peste 1500 paciente inrolate in studiul BM 16549 de comparare a regimului de administrare lunara cu cel al administrarii zilnice de acid ibandronic, 14% si 18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni dupa unul si, respectiv, doi ani. In randul acestor paciente, incidenta evenimentelor la nivelul tractului gastro- intestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg comprimate filmate o data pe luna a fost similara celei observate la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.
La voluntarii sanatosi de sex masculin si la femei in perioada postmenopauza, administrarea intravenoasa a ranitidinei a determinat o crestere de aproximativ 20% a biodisponibilitatii acidului ibandronic, probabil din cauza aciditatii gastrice scazute. Cu toate acestea, deoarece aceasta crestere se situeaza in variabilitatea normala a biodisponibilitatii acidului ibandronic, se considera ca nu este necesara ajustarea dozei, daca Ossica este administrat concomitent cu antagonisti H2 sau cu alte substante active care determina cresterea pH-ului gastric.
Sarcina
Sarcina
Ossica este utilizat doar la femei aflate in postmenopauza si nu trebuie utilizat de cǎtre femeile aflate in perioada fertila.
Nu exista date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide.
Studiile la sobolani au demonstrat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potential nu este cunoscut.
Ossica nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca acidul ibandronic se excreteazǎ in laptele uman. Studiile la femelele de sobolani care alaptau au demonstrat prezenta unor concentratii mici de acid ibandronic in lapte, dupa administrarea intravenoasa.
Ossica nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Nu exista date referitoare la efectele acidului ibandronic la oameni. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, acidul ibandronic a scazut fertilitatea. In studiile efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic a scazut fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Tinand cont de profilul farmacocinetic si farmacodinamic si de reactiile adverse raportate, este de asteptat ca ibandronatul sa nu aiba nicio influenta sau sa aiba o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai grave reactii adverse raportate sunt reactia anafilactica/socul anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritatii gastro-intestinale, inflamatii oculare (vezi paragraful
„Descrierea reactiilor adverse selectate” si pct. 4.4).
Cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost artralgia si simptomele asemanatoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt in general de scurta durata, de intensitate usoara sau moderata si se remit de obicei pe parcurs, in conditii de continuare a tratamentului, fara a necesita masuri terapeutice (va rugam sa consultati paragraful „Afectiune asemanatoare gripei”).
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
In tabelul 1 este prezentat un rezumat al reactiilor adverse. Siguranta administrarii orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluata la 1251 paciente tratate in 4 studii clinice controlate cu placebo; marea majoritate dintre paciente au provenit dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor desfasurat pe durata a trei ani (MF 4411).
Intr-un studiu efectuat la femei cu osteoporoza aflate in postmenopauza, pe durata a doi ani (BM 16549), profilurile generale de siguranta ale administrarii acidului ibandronic 150 mg o data pe luna si ale administrarii acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi au fost similare. Proportia generala a pacientelor la care a aparut o reactie adversa a fost de 22,7% si 25,0% pentru acidul ibandronic 150 mg o data pe luna, dupa un an si, respectiv, doi ani. Majoritatea cazurilor nu au determinat intreruperea tratamentului.
Reactiile adverse sunt enumerate in conformitate cu categoriile de frecventa si clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu se poate estima din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 1: Reactii adverse la medicament care au aparut la femei aflate in postmenopauza care au primit acid ibandronic 150 mg o data pe luna sau acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi in studiile de faza III BM 16549 si MF 4411 si in experienta de dupa punerea pe piata.
Clasificare peaparate, sisteme si organe | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare |
Tulburari ale sistemului imunitar | Exacerbare a astmului bronsic | Reactii de hipersensibilitate | Reactie anafilactica/soc anafilactic*† | |
Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteli | ||
Tulburari oculare | Inflamatie oculara*† | |||
Tulburari gastro-intestinale* | Esofagita, gastrita, boala de reflux gastro-esofagian, dispepsie, diaree, durere abdominala, greata | Esofagita, inclusiv ulceratii sau stricturi esofagiene si disfagie, varsaturi,flatulenta | Duodenita | |
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptie cutanata tranzitorie | Angioedem, edem facial, urticarie | Sindrom Stevens- Johnson†, Eritem polimorf†, Dermatita buloasㆠ|
Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Artralgie, mialgie, durere musculo- scheletica, crampe musculare, rigiditate musculo-scheletica | Dorsalgie | Fracturi subtrohanteriene si de diafiza femurala atipice† | Osteonecroza de maxilar*†, Osteonecroza a canalului auditiv extern (reactii adverse specifice claseibifosfonatilor) |
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Afectiune asemanatoare gripei* | Fatigabilitate |
*Vezi informatiile suplimentare de mai jos
†Identificate in experienta de dupa punerea pe piata. Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactii adverse gastro-intestinale
Pacientele cu antecedente de boala gastro-intestinala, inclusiv pacientele cu ulcer peptic fara sangerare recenta sau spitalizare si pacientele cu dispepsie sau reflux gastro-esofagian controlat medicamentos, au fost incluse in studiul cu tratament administrat o data pe luna. La aceste paciente, nu au existat diferente intre incidentele evenimentelor adverse in portiunea superioara a tractului gastro-intestinal aparute in cazul regimului de tratament cu 150 mg o data pe luna, comparativ cu cele aparute in cazul regimului de tratament cu 2,5 mg o data pe zi.
Afectiune asemanatoare gripei
Afectiunea asemanatoare gripei include evenimente raportate ca reactie de faza acuta sau simptome incluzand mialgie, artralgie, febra, frisoane, fatigabilitate, greata, pierderea poftei de mancare sau durere osoasa.
Osteonecrozǎ de maxilar
Cazuri de osteonecroza de maxilar au fost raportate, in special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). In perioada ulterioara punerii pe piata a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroza de maxilar.
Inflamatie oculara
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestari ale inflamatiei oculare cum ar fi uveita, episclerita si sclerita. In unele cazuri, aceste evenimente nu au disparut decat in momentul in care tratamentul cu acid ibandronic a fost intrerupt.
Reactie anafilactica/soc anafilactic
La pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reactie anafilactica/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu Ossica.
Cu toate acestea, pe baza informatiilor privind aceasta clasa de substante, supradozajul in cazul administrǎrii orale poate determina reactii adverse in portiunea superioara a tractului gastro-intestinal (cum sunt dureri gastrice, dispepsie, esofagita, gastrita sau ulcer) sau hipocalcemie. Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide si orice reactie adversa trebuie tratata simptomatic. Din cauza riscului de iritatie esofagiana, nu trebuie induse varsaturile, iar pacienta trebuie sa ramana in ortostatism.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC: M05BA06.
Mecanism de actiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat cu potenta mare, care apartine clasei de compusi bifosfonati care contin azot si care actioneaza selectiv asupra tesutului osos si inhiba specific activitatea osteoclastelor, fara a influenta direct formarea osoasa. Acidul ibandronic nu interfera cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate in postmenopauza, acidul ibandronic conduce la o crestere progresiva neta a masei de substanta osoasa si determina o incidenta scazuta a fracturilor, prin reducerea ratei crescute a turnover- ului osos spre valorile din premenopauza.
Efecte farmacodinamice
Actiunea farmacodinamica a acidului ibandronic consta in inhibarea resorbtiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasa indusa experimental prin intreruperea functiei gonadelor, administrarea de retinoizi sau extracte tumorale ori prezenta tumorilor. La sobolanii tineri (crestere rapida), resorbtia osoasa endogena este, de asemenea, inhibata, determinand o crestere normala a masei osoase comparativ cu animalele netratate.
Modelele animale confirma faptul ca acidul ibandronic este un inhibitor cu potenta crescuta al activitatii osteoclastice. La sobolanii in crestere, nu s-a constatat o tulburare a mineralizarii, chiar la doze mai mari de 5000 de ori decat doza necesara pentru tratamentul osteoporozei.
Atat administrarea zilnica cat si intermitenta (cu perioade lungi de pauza intre administrari) de lunga durata la sobolani, caini si maimute a fost asociata cu formarea unui os nou cu calitate normala si cu rezistenta mecanica mentinuta sau crescuta, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrarii zilnice cat si a celei intermitente, cu interval de pauza de 9-10 saptamani a acidului ibandronic a fost confirmata intr-un studiu clinic (MF 4411), in care acidul ibandronic si-a demonstrat eficacitatea impotriva fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificari biochimice care indica inhibarea dependenta de doza a resorbtiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradarii colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina si N-telopeptidele cross-lincate ale colagenului de tip I (NTX)).
Intr-un studiu de bioechivalenta de faza I efectuat la 72 femei aflate in postmenopauza carora li s-a administrat pe cale orala o dozǎ de 150 mg, la interval de 28 zile, pana la un total de patru doze, inhibarea concentratiei plasmatice a CTX dupa administrarea primei doze a fost observata cel mai devreme dupa 24 ore de la administrarea dozei (valoarea medie a inhibarii 28%), cu o valoare medie a inhibǎrii maxime (69%) observata 6 zile mai tarziu. Dupa administrarea celei de a treia si a patra doze, valoarea medie a inhibarii maxime la 6 zile dupa administrarea dozei a fost de 74% si a scazut la 56%
la 28 zile dupa administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a intreruperii administrarii, a aparut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbtiei osoase.
Eficacitate clinica
Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice, trebuie luati in considerare factorii de risc independenti, de exemplu valoarea micǎ a DMO, varsta, existenta unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat si greutatea corporalǎ redusǎ.
Acid ibandronic 150 mg administrat o data pe luna
Densitatea minerala osoasa (DMO)
Administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna s-a dovedit a fi cel putin la fel de eficace ca si cea a acidului ibandronic 2,5 mg utilizat o data pe zi, in ceea ce priveste cresterea DMO intr-un studiu dublu orb, multicentric (BM 16549), desfasurat pe durata a doi ani, la femei aflate in perioada postmenopauza cu osteoporoza (cu o valoare initiala a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS). Aceasta a fost demonstrata atat in analiza primara dupa un an cat si in analiza de confirmare a criteriului principal de evaluare dupa doi ani (Tabel 2).
Tabelul 2: Valoarea relativa medie a modificarii DMO fata de valoarea initiala la nivelul coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului dupa un an (analiza primara) si doi ani de tratament (pentru intreaga populatie inclusa in protocol) in studiul BM 16549.
Date obtinute dupa un an in studiul BM 16549 | Date obtinute dupa doi ani in studiul BM 16549 | |||
Valori relative medii ale modificarii fata de valorile iniţiale % [IÎ 95%] | Acid ibandronic 2,5 mgo dată pe zi(N=318) | Acid ibandronic 150 mg o data pe lună(N=320) | Acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi (N=294) | Acid ibandronic 150 mg o data pe lună(N=291) |
DMO la nivelul coloanei vertebrale lombareL2-L4 | 3,9 [3,4, 4,3] | 4,9 [4,4, 5,3] | 5,0 [4,4, 5,5] | 6,6 [6,0, 7,1] |
DMO la nivelul soldului | 2,0 [1,7, 2,3] | 3,1 [2,8, 3,4] | 2,5 [2,1, 2,9] | 4,2 [3,8, 4,5] |
DMO la nivelul colului femural | 1,7 [1,3, 2,1] | 2,2 [1,9, 2,6] | 1,9 [1,4, 2,4] | 3,1 [2,7, 3,6] |
DMO la nivelul trohanterului | 3,2 [2,8, 3,7] | 4,6 [4,2, 5,1] | 4,0 [3,5, 4,5] | 6,2 [5,7, 6,7] |
In plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna s-a dovedit a fi superioara celei a acidului ibandronic 2,5 mg o data pe zi in ceea ce priveste cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, intr-o analiza prospectiva planificata la un an, p=0,002 si la doi ani, p sub 0,001.
Dupa un an (analiza primara), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna au prezentat o crestere a DMO mai mare decat sau egala cu valoarea initialǎ (paciente cu raspuns terapeutic evidentiat prin cresterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi. Dupa doi ani, 93,5% (p=0,004) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna, respectiv 86,4% dintre cele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o datǎ pe zi, au rǎspuns la tratament.
In ceea ce priveste DMO la nivelul intregului sold, 90% (p sub 0,001) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 76,7% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au prezentat dupa un an cresteri ale valorii DMO la nivelul intregului sold mai mari decat sau egale cu valorile initiale. Dupa doi ani, 93,4% (p sub 0,001) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 78,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic
2,5 mg o data pe zi au prezentat cresteri ale valorii DMO la nivelul intregului sold mai mari decat sau egale cu valorile initiale.
In cazul aplicarii unui criteriu mai strict, care asociaza atat DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare cat si cea a intregului sold, 83,9% (p sub 0,001) si 65,7% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna, respectiv, acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi, au prezentat raspuns terapeutic dupa un an. Dupa doi ani, 87,1% (p sub 0,001) si 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu in cazul administrarii a 150 mg o data pe luna si, respectiv, a 2,5 mg o data pe zi.
Markerii biochimici ai turn-overului osos
Scaderi semnificative clinic ale valorilor concentratiilor plasmatice ale CTX s-au observat in toate momentele stabilite in care s-au facut determinari, adica lunile 3, 6, 12 si 24. Dupa un an (analiza primara) modificarea relativa mediana fata de valoarea initiala a fost de –76% in cazul administrarii acidului ibandronic 150 mg o data pe luna si de –67% in cazul administrarii de acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi. Dupa doi ani, modificarea mediana relativǎ fata de valoarea initiala a fost de –68% si de – 62% in cazul administrarii unei doze de 150 mg o data pe luna, respectiv a 2,5 mg o data pe zi.
Dupa un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o data pe luna si 73,9% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi au prezentat raspuns terapeutic (definit ca o scadere peste 50% fata de valoarea initiala). Dupa doi ani, 78,7% (p=0,002) si 65,6% dintre paciente au prezentat raspuns terapeutic in cazul administrarii dozei de 150 mg o data pe luna, respectiv a dozei de 2,5 mg o data pe zi.
Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de asteptat ca administrarea acidului ibandronic 150 mg o data pe luna sa fie cel putin la fel de eficace in prevenirea fracturilor ca si administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi.
Acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi
In studiul clinic initial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, referitor la efectul asupra fracturilor, efectuat timp de 3 ani (MF 4411) s-a demonstrat o scadere semnificativa statistic si relevanta clinic a incidentei noilor fracturi vertebrale evidentiate clinic, morfometric si radiografic (tabel 3). In acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat in cazul administrarii in doze orale de 2,5 mg o data pe zi si de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de consumul primului aliment sau a primei bauturi din ziua respectiva (perioada de repaus alimentar dupa administrare). Studiul a inrolat femei cu varsta cuprinsa intre 55 pana la 80 de ani, care erau de cel putin 5 ani in postmenopauza, care au avut DMO la nivelul coloanei lombare intre 2 si 5 DS sub valoarea medie din premenopauza (scor T) la cel putin o vertebra (L1-L4) si care au avut una pana la patru fracturi vertebrale obisnuite. Toate pacientele au primit zilnic cate 500 mg calciu si cate 400 UI vitamina D. Eficacitatea a fost evaluata la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a determinat o reducere semnificativa statistic si relevanta clinic a incidentei noilor fracturi vertebrale. Acest regim terapeutic a redus incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani ai studiului. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) dupa 2 ani. Nu s-au observat diferente semnificative statistic dupa 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractura s-a mentinut pe toata durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de-a lungul timpului.
Incidenta fracturilor vertebrale evidentiate clinic a fost redusa, de asemenea, semnificativ, cu 49%
(p=0,011). Efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidentiat in plus prin reducerea semnificativa statistic a scaderii in inaltime, comparativ cu placebo (p sub F peste 0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (II% 95%)
Placebo (N=974) | Acid ibandronic 2,5 mg pe zi (N=977) |
Reducerea riscului relativ Noi fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 62% (40,9, 75,1) | |
Incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 9,56% (7,5, 11,7) | 4,68% (3,2, 6,2) |
Reducerea riscului relativ de fractură vertebralae videntiata clinic | 49% (14,03, 69,49) | |
Incidenta fracturilor vertebrale evidentiate clinic | 5,33% (3,73, 6,92) | 2,75% (1,61, 3,89) |
Valoarea medie a variatiei DMO, raportata lavaloarea initiala a acesteia, la nivelul coloanei vertebrale lombare, in cel de al treilea an | 1,26% (0,8, 1,7) | 6,54% (6,1, 7,0) |
Valoarea medie a variatiei DMO, raportata la valoarea initiala a acesteia, la nivelul intreguluisold, in cel de al treilea an | -0,69% (-1,0, -0,4) | 3,36% (3,0, 3,7) |
Efectul tratamentului cu acid ibandronic s-a evaluat ulterior intr-o analiza a sub-populatiilor de paciente care aveau ca valoare initiala a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus, comparativ cu populatia generala.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (II% 95%), la pacientele care aveau ca valoare initiala a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5
Placebo (N=587) | Acid ibandronic 2,5 mg pe zi (N=575) | |
Reducerea riscului relativ Noi fracturi vertebrale evidentiate morfometric | 59% (34,5, 74,3) | |
Incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate morfometric | 12,54% (9,53, 15,55) | 5,36% (3,31, 7,41) |
Reducerea riscului relativ de fractura vertebrala evidentiata clinic | 50% (9,49, 71,91) | |
Incidenta fracturilor vertebrale evidentiate clinic | 6,97% (4,67, 9,27) | 3,57% (1,89, 5,24) |
Valoarea medie a variatiei DMO, raportata la valoarea initiala a acesteia, la nivelul coloaneivertebrale lombare, in cel de al treilea an | 1,13% (0,6, 1,7) | 7.01% (6,5, 7,6) |
Valoarea medie a variatiei DMO, raportata la valoarea initiala a acesteia, la nivelul intreguluisold, in cel de al treilea an | -0,70% (-1,1, -0,2) | 3,59% (3,1, 4,1) |
In populatia generala de pacienti din studiul MF 1411, nu s-a observat reducerea riscului fracturilor non-vertebrale, cu toate acestea administrarea zilnica de ibandronat pare a fi eficace in cadrul sub- populatiei cu risc crescut (DMO col femural, scor T sub -3.0), la care s-a observat o reducere a riscului de fractura de 69%.
Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat cresterea progresiva a DMO la niveluri vertebrale si non-vertebrale ale scheletului.
Cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare dupa trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo si de 6,5% comparativ cu valoarea initiala.
Comparativ cu valoarea initiala, cresterea DMO la nivelul soldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul intregului sold si de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum ar fi CTX urinar si osteocalcina plasmatica) au evidentiat modelul asteptat de reducere pana la valorile din pre-menopauza si o reducere maxima obtinuta intr-o perioada de 3-6 luni.
O reducere semnificativa clinic de 50% a markerilor biochimici ai resorbtiei osoase s-a observat cel mai devreme la o luna dupa inceperea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Dupa intreruperea tratamentului, exista o revenire la valorile patologice ale resorbtiei osoase crescute anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din postmenopauza.
Analiza histologica a biopsiei osoase dupa 2 si 3 ani de tratament la femeile in postmenopauza a demonstrat ca osul are calitate normala si nu a indicat niciun defect de mineralizare.
Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2)
Nu exista date disponibile referitoare la siguranta si eficacitatea acidului ibandronic la copii si adolescenti, deoarece nu a fost studiata la aceasta grupa de varsta.
Proprietati farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentratiile plasmatice existente, asa cum s-a demonstrat in diferite studii efectuate la animale si la om.
Absorbtie
Dupa administrare orala, absorbtia acidului ibandronic la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapida, iar cresterea concentratiilor plasmatice este proportionala cu doza administrata, pana la doza orala de 50 mg cu cresteri mai mari decat cele proportionale cu doza observate peste aceasta doza. Concentratiile plasmatice maxime s-au observat in decurs de 0,5 pana la 2 ore (in medie 1 ora), in cazul administrarii in conditii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absoluta a fost de aproximativ 0,6%. Valoarea absorbtiei este redusa cand este administrat impreuna cu alimente sau bauturi (altele decat apa). Biodisponibilitatea este scazuta cu aproximativ 90% daca acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observata la pacientele care nu au ingerat alimente sau bauturi. Nu s-a evidentiat reducerea semnificativa a biodisponibilitatii in cazul in care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de prima masa a zilei. Atat biodisponibilitatea, cat si cresterile DMO sunt reduse, daca alimentele sau bauturile sunt ingerate la mai putin de 60 minute dupa administrarea de acid ibandronic.
Distributie
Dupa expunerea sistemica initiala, acidul ibandronic se leaga rapid la nivel osos sau este excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie terminal este de cel putin 90 l si proportia din doza care ajunge la nivel osos este estimata a fi de 40-50% din doza aflata in circulatia sistemicǎ. La om, la concentratii terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85-87% (determinata in vitro) si, ca urmare, interactiunile cu alte medicamente, datorate deplasarii au un potential mic.
Metabolizare
Nu exista nicio dovada ca acidul ibandronic este metabolizat la animale sau la om.
Eliminare
Fractia absorbita de acid ibandronic este eliminata din circulatie prin absorbtie osoasa (estimata la 40- 50% la femeile aflate in postmenopauza), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renala. Fractia neabsorbita de acid ibandronic este eliminata nemodificata in materiile fecale.
Intervalul timpilor de injumatatire plasmatica aparenti observati este larg, timpul de injumatatire plasmatica terminal aparent este, in general, cuprins intre 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind in mare masura de durata studiului, doza utilizata si sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reala a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare sa fie substantial mai mare, asa cum este in cazul celorlalti bifosfonati. Concentratiile plasmatice initiale scad rapid, atingand 10% din valoarea concentratiilor plasmatice maxime in decurs de 3 ore dupa administrarea intravenoasa si de 8 ore dupǎ administrarea orala.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse in intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sanatoase aflate in postmenopauza) reprezinta 50-60% din clearance-ul total si este dependent de clearance-ul creatininei. Se considera ca diferenta intre clearance-ul aparent total si clearance-ul renal reflecta preluarea acidului ibandronic la nivel osos.
Mecanismul secretiei renale nu pare sa includa sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate in excretia altor substante active. In plus, acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Sex
Biodisponibilitatea si farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la barbati si la femei.
Rasa
Nu exista dovezi ale niciunei diferente interetnice clinic relevante intre asiatici si caucazieni in ceea ce priveste distributia acidului ibandronic. Exista putine date disponibile privind pacientii de origine africana.
Paciente cu insuficienta renala
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienta renala este dependent in mod linear de clearance-ul creatininei.
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata (Clcr egal cu sau mai mare de 30 ml/min), asa cum s-a demonstrat in studiul BM 16549, in cadrul cǎruia majoritatea pacientelor au avut insuficienta renala usora pana la moderata.
Pacientele cu insuficienta renala severa (Clcr mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doza orala de 10 mg acid ibandronic, timp de 21 zile, au prezentat concentratii plasmatice de 2-3 ori mai mari decat pacientele cu functie renala normala, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. Dupa administrarea intravenoasa a unei doze de 0,5 mg, clearance-ul total, renal si non- renal, a scazut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienta renala severa, dar nu a existat o reducere a tolerabilitatii asociate cresterii expunerii. Din cauza experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2 si 4.4). Proprietatile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu s-au evaluat la pacientele aflate in stadii terminale ale bolii renale, tratate prin alte metode decat prin hemodializa. La aceste paciente, proprietatile farmacocinetice ale acidului ibandronic nu se cunosc si, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat in astfel de cazuri.
Paciente cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)
Nu exista date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienta hepatica. Ficatul nu are rol semnificativ in clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excretie renala si prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesara la pacientele cu insuficienta hepatica.
Varstnici (vezi pct. 4.2)
Intr-o analiza multivariata, varsta nu a fost identificata ca fiind un factor independent al unuia dintre parametrii farmacocinetici studiati. Deoarece functia renala se reduce cu varsta, acesta este singurul factor de luat in considerare (vezi paragraful „Insuficienta renala”).
Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1)
Nu exista date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de varsta.
Date preclinice de siguranta
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, s-au observat la caine numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maxima la om, fapt care indica o relevanta mica pentru utilizarea clinica.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s-a observat potential carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidentiat nicio dovada a activitatii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitatea asupra functiei de reproducere
Nu a existat nicio dovada a efectului toxic direct asupra fatului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la sobolanii si iepurii carora li s-a administrat pe cale orala acid ibandronic si nu au existat reactii adverse asupra dezvoltarii la generatia F la sobolani, la o expunere de cel putin 35 de ori mai
1
mare decat expunerea la om. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, efectele asupra fertilitatii au constat in cresterea pierderilor in perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg/zi si mai mari. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic a scazut numarul de spermatozoizi la doze de 0,3 si 1 mg/kg/zi si a scazut fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg/zi si la femei la doze de 1,2 mg/kg si zi. Reactiile adverse ale acidului ibandronic in studiile de toxicitate reproductiva la sobolan au fost cele observate la clasa bisfosfonatilor. Acestea includ scaderea numarului de locuri de implantare, interferenta cu parturitia naturala (distocie) si o crestere a frecventei de aparitie a malformatiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin).