Ossica 3mg/3ml, 1 seringa, Gedeon Richter

Indicatii
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate in postmenopauza, cu risc crescut de fractura (vezi pct. 5.1).

A fost demonstrata reducerea riscului de fracturi vertebrale; eficacitatea in ceea ce priveste fracturile de col femural nu a fost stabilita.

Dozaj
Pacientelor tratate cu Ossica trebuie sa li se inmaneze prospectul si cardul pentru paciente. Doze

Doza recomandata de acid ibandronic este de 3 mg, administrata ca injectie intravenoasa, in decurs de

15-30 secunde, la interval de trei luni.

Pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente cu calciu si vitamina D (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

In cazul omiterii unei doze, injectia trebuie administrata cat mai curand posibil. Injectiile trebuie programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injectii.

Nu a fost stabilita durata optima a tratamentului cu bifosfonati in osteoporoza. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic, in functie de beneficiile si riscurile potentiale ale administrarii acidului ibandronic, pentru fiecare caz in parte, in special dupa 5 sau mai multi ani de utilizare.

Grupe speciale de pacienti

Paciente cu insuficienta renala

Ossica 3 mg solutie injectabilǎ in seringǎ preumplutǎ nu este recomandat pacientelor cu valoare a creatininemiei peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau cu valori ale clearance-ului creatininei (masurat sau estimat) sub 30 ml/min, din cauza datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus astfel de paciente (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata, cu valoare a creatininemiei egala cu sau mai mica de 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau cu valori ale clearance-ului creatininei (masurat sau estimat) egale cu sau mai mari de 30 ml/min.

Paciente cu insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Paciente varstnice (peste 65 ani)

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu exista utilizare relevanta a acidului ibandronic la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani si nu a fost studiata utilizarea acidului ibandronic la acest grup de pacienti (vezi pct. 5.1 si pct. 5.2).

Mod de administrare

Administrare intravenoasa, in decurs de 15-30 secunde, la interval de trei luni. Este necesara respectarea stricta a caii intravenoase (vezi pct. 4.4).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activǎ sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hipocalcemie.

Atentionari
Esecuri ale administrarii

Este necesara precautie pentru a nu administra acidul ibandronic intraarterial sau paravenos, deoarece aceasta poate determina leziuni tisulare.

Hipocalcemie

Similar altor bifosfonati administrati intravenos, acidul ibandronic poate determina scaderea tranzitorie a calcemiei.

Hipocalcemia existenta trebuie corectata inainte de a incepe tratamentul cu acid ibandronic. De asemenea, alte tulburari ale metabolismului osos si mineral trebuie tratate eficace inaintea initierii tratamentului cu acid ibandronic solutie injectabila.

Tuturor pacientelor trebuie sa li se administreze suplimente adecvate cu calciu si vitamina D.

Reactie anafilactica/soc anafilactic

La pacientii carora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reactie anafilacticǎ/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.

Atunci cand Ossica este administrat pe cale intravenoasa este necesar ca masurile adecvate de asistenta si monitorizare medicala sa fie usor accesibile. Dacǎ apar reactii anafilactice sau alte reactii severe de hipersensibilitate/reactii alergice severe, administrarea trebuie intrerupta imediat si initiat tratamentul adecvat.

Insuficienta renala

La pacientele cu afectiuni concomitente sau care utilizeaza medicamente care pot determina aparitia de reactii adverse renale, trebuie efectuate evaluari periodice in timpul tratamentului, conform regulilor de buna practica medicala.

Din cauza experientei clinice limitate, acidul ibandronic solutie injectabilǎ nu este recomandat la pacientele cu valori ale creatininemiei peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau cu valori ale clearance-ului creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2).

Paciente cu insuficientǎ cardiacǎ

La pacientele cu risc de insuficientǎ cardiacǎ trebuie evitatǎ hiperhidratarea.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportata foarte rar in perioada ulterioara punerii pe piata la pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicatia de osteoporoza (vezi pct. 4.8).

La pacientele cu leziuni ale tesuturilor moi de la nivelul cavitatii bucale deschise, nevindecate, initierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amanate.

Se recomanda efectuarea unei examinari stomatologice adecvate cu rol preventiv si o evaluare a raportului beneficiu-risc inainte de inceperea tratamentului cu Ossica la pacientele cu factori de risc concomitenti.

Trebuie avuti in vedere urmatorii factori de risc in cazul evaluarii riscului de aparitie a OM, pentru fiecare pacienta:

Potenta medicamentului care inhiba resorbtia osoasa (un risc mai mare in cazul substantelor cu efect puternic), calea de administrare (un risc mai mare in cazul administrarii parenterale) si doza administrata cumulata de medicament care inhiba resorbtia osoasa;

Neoplasm, conditii de comorbiditate (de exemplu: anemie, coagulopatii, infectie), fumat;

Tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului si gatului;

Igiena orala necorespunzatoare, boala periodontala, proteze dentare montate necorespunzator, antecedente de afectiuni la nivelul dintilor, proceduri stomatologice invazive, precum extractiile dentare.

Toate pacientele trebuie sfatuite sa aiba o buna igiena orala, sa efectueze examinari stomatologice de rutina si sa raporteze imediat orice simptome la nivelul cavitatii bucale, cum sunt mobilitate dentara, durere sau inflamatie sau ulceratii care nu se vindeca sau secretii in timpul tratamentului cu Ossica. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai dupa o atenta examinare si trebuie evitate in perioada proxima tratamentului cu Ossica.

Schema de tratament pentru pacientele care dezvolta OM trebuie stabilita prin stransa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului in chirurgie orala cu experienta in OM. Trebuie avuta in vedere intreruperea temporara a tratamentului cu Ossica, pana cand afectiunea se remite si factorii care contribuie la aceasta sunt atenuati, unde este posibil.

Osteonecroza a canalului auditiv extern

In cursul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate cazuri de osteonecroza a canalului auditiv extern, in special in asociere cu terapia de lunga durata. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor si chimioterapia si/sau factorii de risc locali, cum sunt infectiile sau traumatismele. Trebuie luata in considerare posibilitatea de aparitie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientii carora li se administreaza bifosfonati, care prezinta simptome auriculare, inclusiv infectii cronice ale urechii.

Fracturi femurale atipice

In timpul tratamentului cu bifosfonati au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene si de diafiza femurala, in special la pacientii care urmeaza un tratament de lunga durata pentru osteoporoza. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot aparea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub

trohanterul mic pana imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar in urma unui traumatism minor sau in absenta unui traumatism, iar unii pacienti prezinta durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociata adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu saptamani pana la luni de zile inainte de aparitia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientii tratati cu bifosfonati la care s-a confirmat aparitia unei fracturi de diafiza femurala, trebuie examinat femurul contralateral. De asemenea, a fost raportata vindecarea insuficienta a acestor fracturi. La pacientii la care se suspicioneaza o fractura femurala atipica trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bifosfonati pana la finalizarea evaluarii, pe baza aprecierii raportului risc/beneficiu individual. In timpul tratamentului cu bifosfonati, pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze orice durere la nivelul coapsei, soldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezinta astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractura femurala incompleta.

Acest medicament contine sodiu, sub 1 mmol (23 mg) in fiecare seringa preumpluta a 3 ml solutie, adica practic Ossica 3 mg solutie injectabilǎ in seringǎ preumplutǎ „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Nu se anticipeaza interactiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 uman si a fost demonstrat ca nu este inductor enzimatic al izoenzimelor citocromului P450 la sobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excretie renala si nu este supus metabolizarii.

Sarcina
Sarcina

Ossica este destinat administrǎrii numai femeilor aflate in postmenopauzǎ si nu trebuie administrat femeilor aflate la varsta fertila.

Nu exista date suficiente privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la sobolani au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potential nu este cunoscut. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca acidul ibandronic se eliminǎ in laptele uman. Studiile efectuate la femele de sobolan care alaptau au demonstrat prezenta unor concentratii mici de acid ibandronic in lapte, dupa administrarea intravenoasa. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu exista date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orala scade fertilitatea. In studiile efectuate la sobolani, acidul ibandronic administrat pe calea intravenoasa scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Tinand cont de profilul farmacocinetic si farmacodinamic si de reactiile adverse raportate, este de asteptat ca Ossica sa nu aiba nicio influenta sau sa aiba o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Cele mai grave reactii adverse raportate sunt reactia anafilactica/socul anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar si inflamatia oculara (vezi paragraful „Descrierea anumitor reactii adverse” si pct. 4.4).

Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt artralgia si simptomele asemanatoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt in general de scurta durata, de intensitate usoara sau

moderata si se remit de obicei pe parcurs, in conditii de continuare a tratamentului, fara a necesita masuri terapeutice (vezi paragraful „Afectiune asemanatoare gripei”).

Lista tabelarǎ a reactiilor adverse

In tabelul 1 este prezentata o lista completa a reactiilor adverse cunoscute.

Siguranta administrarii acidului ibandronic pe cale orala in doza de 2,5 mg pe zi a fost evaluata la 1251 paciente tratate in 4 studii clinice controlate cu placebo, iar marea majoritate a pacientelor proveneau din studiul pivot de evaluare a fracturilor, desfasurat pe durata a trei ani (MF 4411).

In studiul pivot cu durata a doi ani (BM 16550), efectuat la femei cu osteoporoza aflate in postmenopauza, s-a demonstrat ca profilurile generale de siguranta ale acidului ibandronic 3 mg solutie injectabila administrat intravenos la interval de 3 luni si ale acidului ibandronic 2,5 mg administrat pe cale orala zilnic sunt similare. In cazul administrarii de acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni, procentul general al pacientelor la care a aparut o reactie adversa a fost de 26,0% dupa 1 an si, respectiv de 28,6% dupa 2 ani. In majoritatea cazurilor, reactiile adverse nu au determinat intreruperea tratamentului.

Reactiile adverse sunt enumerate in conformitate cu categoriile de frecventa si clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse care au aparut la femei aflate in postmenopauza la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o data pe zi in studiile de faza III BM 16550 si MF 4411 si in cadrul experientei de dupa punerea pe piata.

* Vezi informatiile suplimentare de mai jos.

† Identificate in experienta dupa punerea pe piata. Descrierea anumitor reactii adverse

Afectiune asemanatoare gripei

Afectiunea pseudogripala include evenimente raportate ca reactie de faza acuta sau simptome incluzand mialgie, artralgie, febra, frisoane, fatigabilitate, greatǎ, pierdere a apetitului alimentar si dureri osoase.

Osteonecroza de maxilar

Cazuri de osteonecroza de maxilar au fost raportate, in special la pacientele cu neoplasm tratate cu medicamente care inhiba resorbtia osoasa, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). In perioada ulterioara punerii pe piata a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de osteonecroza de maxilar.

Inflamatie oculara

Evenimente inflamatorii oculare cum sunt uveita, episclerita si sclerita au fost raportate in asociere cu administrarea de acid ibandronic. In unele cazuri, aceste evenimente nu s-au remis decat dupa intreruperea administrarii acidului ibandronic.

Reactie anafilactica/soc anafilactic

La pacientii carora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reactie anafilactica/soc anafilactic, incluzand evenimente letale.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale cǎrui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259

Fax: + 4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro/.

Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice privind abordarea terapeutica a supradozajului cu acid ibandronic.

Pe baza informatiilor privind aceasta clasa terapeutica, supradozajul dupa administrarea intravenoasa poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie si hipomagneziemie. Scaderile relevante clinic ale concentratiilor plasmatice de calciu, fosfor si magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasa de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu si, respectiv sulfat de magneziu.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente pentru tratamentul afectiunilor osoase, bifosfonati, codul ATC: M05BA06.

Mecanism de actiune

Acidul ibandronic este un bifosfonat cu efect foarte puternic, apartinand grupului de compusi bifosfonati care contin azot si actioneaza selectiv asupra tesutului osos, inhiband specific activitatea osteoclastelor, fara a influenta direct formarea osoasa. Acidul ibandronic nu interfera cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate in postmenopauza, administrarea de acid ibandronic determina cresteri progresive nete ale masei osoase si o incidenta redusa a fracturilor, prin reducerea

turnover-ului osos crescut spre concentratiile din premenopauza.

Efecte farmacodinamice

Actiunea farmacodinamica a acidului ibandronic consta in inhibarea resorbtiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasa indusa experimental prin intreruperea functiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La sobolanii tineri (in perioada de crestere rapida), resorbtia osoasa endogena este, de asemenea, inhibata, determinand o crestere normala a masei osoase, comparativ cu animalele netratate.

Modelele animale confirma faptul ca acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activitatii osteoclastice. La sobolanii in crestere, nu s-a evidentiat nicio tulburare a mineralizarii, chiar si in cazul administrarii de doze de 5000 de ori mai mari decat doza necesara pentru tratamentul osteoporozei.

Atat administrarea zilnica cat si cea intermitenta (cu perioade lungi de pauza intre administrari) de lunga durata la sobolani, caini si maimute a fost asociata cu formarea de os nou de calitate normala si cu rezistenta mecanica mentinuta sau crescuta, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrarii zilnice cat si a celei intermitente cu un interval de 9-10 saptamani intre administrarile de acid ibandronic a fost confirmata intr-un studiu clinic (MF 4411), in care acidul ibandronic si-a demonstrat eficacitatea in preventia fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificari biochimice care indica inhibarea dependenta de doza a resorbtiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradarii colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina si N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I (NTX)).

Atat administrarea zilnica, intermitenta (cu un interval de 9-10 saptamani intre administrari) de doze orale, cat si administrarea intravenoasa de acid ibandronic la femei in postmenopauza, au determinat modificari biochimice sugestive pentru inhibarea dependenta de doza a resorbtiei osoase.

Administrarea intravenoasa a acidului ibandronic a redus concentratiile plasmatice ale telopeptidei-C a lantului alfa al colagenului de tip I (CTX) dupa 3-7 zile de la initierea tratamentului si a redus concentratiile de osteocalcina in decurs de 3 luni.

Dupa intreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale ratelor de resorbtie osoasa crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada postmenopauza.

Analiza histologica a biopsiilor osoase dupa doi si trei ani de tratament cu doze orale de 2,5 mg acid ibandronic zilnic si cu doze intermitente de pana la 1 mg administrate intravenos la interval de 3 luni la femeile aflate la postmenopauza a demonstrat ca osul are calitate normala si nu a indicat niciun defect de mineralizare. O scadere asteptata a turnover-ului osos, calitatea normala a osului si absenta defectelor de mineralizare au fost, de asemenea, observate dupa doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg solutie injectabila.

Eficacitate clinica

Factorii de risc independenti, de exemplu DMO scazuta, varsta, existenta unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos crescut si indice de masa corporala scazut, trebuie luati in considerare pentru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice.

Administrare de acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni

Densitatea minerala osoasa (DMO)

Administrarea intravenoasa de acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel putin la fel de eficace ca si administrarea orala de acid ibandronic 2,5 mg zilnic intr-un studiu clinic cu durata de 2 ani, randomizat, in dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550), efectuat la femei in postmenopauza (1386 femei cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani) cu osteoporoza (cu o valoare initiala a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5 DS). Acest lucru a fost demonstrat atat in analiza primara la un an, cat si in analiza de confirmare a criteriului final de evaluare la doi ani (Tabelul 2).

Analiza primara a datelor din studiul BM 16550 la un an si analiza de confirmare la doi ani, au demonstrat non-inferioritatea schemei terapeutice cu doza de 3 mg solutie injectabila administrata la interval de 3 luni, comparativ cu schema terapeutica cu doza de 2,5 mg administrata oral zilnic, in ceea ce priveste valorile cresterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului (Tabelul 2).

Tabelul 2: Modificarea relativa medie a DMO comparativ cu valoarea initiala la nivelul coloanei vertebrale lombare, intregului sold, colului femural si trohanterului dupa un an (analiza primara) si doi ani de tratament (pentru toata populatia inclusa in protocol) in studiul BM 16550

In plus, administrarea acidului ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioara administrarii acidului ibandronic 2,5 mg pe cale orala, zilnic, in ceea ce priveste cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, intr-o analiza prospectiva planificata la un an, p sub 0,001, si la doi ani, p sub 0,001.

In cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, la 92,1% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni DMO a crescut sau s-a mentinut la aceeasi valoare dupǎ 1 an de tratament (adica au prezentat raspuns terapeutic), comparativ cu 84,9% dintre pacientele carora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic (p = 0,002).

Dupa 2 ani de tratament, la 92,8% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila si la 84,7% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg

zilnic, DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, a crescut sau s-a mentinut la aceeasi valoare (p = 0,001).

In ceea ce priveste DMO la nivelul intregului sold, 82,3% dintre pacientele carora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni au prezentat raspuns terapeutic la 1 an, comparativ cu 75,1% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic

(p = 0,02). Dupa 2 ani de tratament, la 85,6% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg solutie injectabila si la 77,0% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic

2,5 mg, DMO la nivelul intregului sold a crescut sau s-a mentinut la aceeasi valoare (p = 0,004).

Procentele pacientelor la care atat DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cat si DMO la nivelul intregului sold au crescut sau s-au mentinut la un an au fost de 76,2% in bratul de tratament cu 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni si de 67,2% in bratul de tratament cu 2,5 mg oral zilnic

(p = 0,007). La 2 ani, au intrunit acest criteriu 80,1% dintre paciente in bratul de tratament cu 3 mg solutie injectabila administrata la interval de 3 luni si 68,8% dintre paciente in bratul de tratament cu 2,5 mg zilnic (p = 0,001).

Markerii biochimici ai turnover-ului osos

Scaderi semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale CTX s-au observat in toate momentele in care s-au facut determinari. La 12 luni, modificarile relative mediane fata de valoarea initiala au fost de -58,6% in cazul administrarii intravenoase a solutiei injectabile 3 mg la interval de 3 luni si de

-62,6% in cazul schemei de tratament cu doza de 2,5 mg administrata zilnic pe cale orala. In plus, 64,8% dintre pacientele carora li s-a administrat solutie injectabila 3 mg la interval de 3 luni au prezentat raspuns terapeutic (definit ca o scadere cu ≥ 50% fata de valoarea initiala), comparativ cu 64,9% dintre pacientele carora li s-a administrat doza de 2,5 mg zilnic pe cale orala. Reducerea concentratiei plasmatice a CTX s-a mentinut pe durata celor 2 ani, iar mai mult de jumatate dintre paciente au fost identificate ca prezentand raspuns terapeutic in ambele grupuri de tratament.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16550, este de asteptat ca administrarea intravenoasa de acid ibandronic 3 mg solutie injectabila la interval de 3 luni sa fie cel putin la fel de eficace in prevenirea fracturilor ca si administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orala.

Administrare zilnica de acid ibandronic 2,5 mg, sub forma de comprimate

In studiul clinic initial, randomizat, in dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scadere statistic semnificativa si clinic relevanta a incidentei fracturilor vertebrale nou aparute evidentiate clinic, morfometric si radiografic (Tabelul 3). In acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat in cazul administrarii orale in doze de 2,5 mg zilnic si de 20 mg administrate intermitent, ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute inainte de consumul primului aliment sau al primei bauturi din ziua respectiva (perioada de repaus alimentar dupa administrare). Studiul a inclus femei cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani, care erau de cel putin 5 ani in perioada postmenopauza, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare intre -2 si -5 DS sub valoarea medie din premenopauza (scor T) la cel putin o vertebra [L1-L4] si care au prezentat una pana la patru fracturi vertebrale obisnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg si vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluata la 2928 paciente.

Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativa si clinic relevanta a incidentei fracturilor vertebrale nou aparute. Aceasta schema terapeutica a redus incidenta noilor fracturi vertebrale evidentiate radiologic cu 62% (p = 0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p = 0,0006) dupa 2 ani. Nu s-au observat diferente semnificative statistic dupa 1 an de tratament (p = 0,056). Efectul antifractura s-a mentinut pe toata durata studiului. Nu s-a observat niciun indiciu privind reducerea acestui efect de-a lungul timpului.

De asemenea, incidenta fracturilor vertebrale evidentiate clinic a fost redusa semnificativ, cu 49% dupa 3 ani (p = 0,011). In plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale a fost evidentiat prin reducerea semnificativa statistic a scaderii in inaltime, comparativ cu placebo (p sub 0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani (%, II 95%), privind efectul asupra fracturilor

Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior intr-o analiza a subpopulatiei de paciente care aveau o valoare initiala a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub

-2,5 (Tabelul 4). Reducerea riscului de fracturi vertebrale a fost in concordanta cu cea observata la populatia generala.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF4411 cu durata de 3 ani (%, II 95%), la pacientele cu valoare initiala a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5

In populatia generala a studiului MF 4411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi non- vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnica de acid ibandronic pare a fi eficace in subpopulatia cu risc crescut (scor T al DMO la nivelul colului femural sub -3,0), la care s-a observat o reducere de 69% a riscului de fractura non-vertebrala.

Administrarea zilnica pe cale orala a comprimatelor de 2,5 mg acid ibandronic a determinat cresteri progresive ale DMO la niveluri vertebrale si non-vertebrale ale scheletului.

Cresterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare dupa trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo si de 6,5% comparativ cu valoarea initiala. Comparativ cu valoarea initiala, cresterea la nivelul soldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul intregului sold si de 5,5% la nivelul trohanterului.

Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum sunt CTX urinar si osteocalcina plasmatica) au evidentiat modelul asteptat de reducere pana la valorile din premenopauza si o reducere maxima obtinuta in decursul unei perioade de 3-6 luni de utilizare a acidului ibandronic 2,5 mg zilnic.

O reducere semnificativa clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbtiei osoase s-a observat cel mai devreme la o luna dupa inceperea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.

Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.2)

Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii si adolescenti; ca urmare, nu sunt disponibile date privind siguranta si eficacitatea la aceasta grupa de pacienti.

Proprietati farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentratiile plasmatice existente, asa cum s-a demonstrat in diferite studii efectuate la animale si om. Concentratiile plasmatice de acid ibandronic cresc proportional cu doza, dupa administrarea intravenoasa a 0,5 mg pana la 6 mg.

Absorbtie

Nu este cazul.

Distributie

Dupa expunerea sistemica initiala, acidul ibandronic se leaga rapid la nivel osos sau este excretat in urina. La om, volumul aparent de distributie terminal este de cel putin 90 l si procentul din doza care ajunge la nivel osos este estimat a fi 40-50% din doza aflata in circulatia sistemica. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85-87% (determinata in vitro, la concentratii plasmatice terapeutice de acid ibandronic) si, ca urmare, exista un potential mic de interactiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.

Metabolizare

Nu exista nicio dovada ca acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.

Eliminare

Acidul ibandronic este indepartat din circulatie prin absorbtie osoasa (estimata la 40-50% la femeile aflate in postmenopauza), iar restul este eliminat sub forma nemodificata pe cale renala.

Intervalul timpilor de injumatatire plasmatica aparenti observati este larg, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare aparent este, in general, cuprins intre 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind in mare masura de durata studiului, doza utilizata si sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reala a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare sa fie substantial mai mare, asa cum este in cazul altor bifosfonati. Concentratiile plasmatice initiale scad rapid, atingand 10% din valorile maxime in decurs de 3 ore dupa administrarea intravenoasa si, respectiv 8 ore dupa administrarea orala.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse in intervalul

84-160 ml/min. Clearance-ul renal (de aproximativ 60 ml/min la femeile sanatoase aflate in postmenopauza) reprezinta 50-60% din clearance-ul total si este corelat cu clearance-ul creatininei. Se considera ca diferenta dintre clearance-ul aparent total si clearance-ul renal reflecta preluarea acidului ibandronic la nivel osos.

Mecanismul secretiei renale nu pare sa includa sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate in excretia altor substante active (vezi pct. 4.5). In plus, acidul ibandronic nu inhiba cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 si nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la sobolani.

Farmacocinetica in situatii clinice speciale

Sex

Farmacocinetica acidului ibandronic este similara la barbati si femei.

Rasa

Nu exista nicio dovada privind diferente interetnice clinic relevante intre asiatici si caucazieni, in ceea ce priveste profilul farmacocinetic al acidului ibandronic. Datele disponibile privind pacientii de origine africana sunt limitate.

Paciente cu insuficienta renala

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienta renala este corelat in mod liniar cu clearance-ul creatininei (Clcr).

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientele cu insuficienta renala usoara sau moderata (Clcr mai mare sau egal cu 30 ml/min).

Pacientele cu insuficienta renala severa (Clcr mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat oral zilnic o doza de acid ibandronic 10 mg, timp de 21 zile, au prezentat concentratii plasmatice de 2-3 ori mai mari, comparativ cu pacientele cu functie renala normala, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. Dupa administrarea intravenoasa a unei doze de acid ibandronic 0,5 mg, clearance- urile total, renal si non-renal au scazut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienta renala severa, dar nu a existat o reducere a tolerabilitatii asociate cresterii expunerii. Din cauza experientei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2 si 4.4). Profilul farmacocinetic al acidului ibandronic la pacientele cu boala renala in stadiu terminal a fost studiat numai la un numar mic de paciente tratate prin hemodializa; ca urmare, profilul farmacocinetic al acidului ibandronic la pacientele care nu efectueaza sedinte de hemodializa nu este cunoscut. Din cauza datelor limitate disponibile, acidul ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boala renala in stadiu terminal.

Paciente cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)

Nu exista date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienta hepatica. Ficatul nu are niciun rol semnificativ in clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, ci este eliminat prin excretie renala si prin preluare la nivel osos. Ca urmare, nu este necesara ajustarea dozelor la pacientele cu insuficienta hepatica.

Paciente varstnice (vezi pct. 4.2)

Intr-o analiza multivariata, varsta nu a fost identificata ca fiind un factor independent al niciunuia dintre parametrii farmacocinetici studiati. Deoarece functia renala se reduce cu varsta, functia renala este singurul factor de luat in considerare (vezi paragraful referitor la insuficienta renala).

Copii si adolescenti (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1)

Nu exista date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de varsta.

Date preclinice de siguranta
Efecte toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la caini numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, fapt care indica o relevanta mica pentru utilizarea clinica.

Mutagenitate/carcinogenitate

Nu s-a observat niciun indiciu privind potentialul carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidentiat nicio dovada a activitatii genetice a acidului ibandronic.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutica cu administrare la interval de 3 luni. In studiile in care s-a evaluat administrarea i.v. zilnica de acid ibandronic la sobolani si iepuri nu a existat nicio dovada privind existenta vreunui efect toxic direct asupra fetusului sau a vreunui efect teratogen. Cresterea ponderala a scazut la generatia F1 la sobolani. In studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe cale orala, efectele asupra fertilitatii au constat in cresterea pierderilor in perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg si zi si mai mari. In studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani prin administrarea pe calea intravenoasa, acidul ibandronic a scǎzut numarul de spermatozoizi la doze de 0,3 si 1 mg/kg si zi si a scǎzut fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg si zi si la femele la doze de 1,2 mg/kg si zi.

Alte reactii adverse la acidul ibandronic in studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonatilor. Acestea includ un numar redus de locuri de implantare, interferenta cu parturitia naturala (distocie) si o crestere a frecventei malformatiilor viscerale (sindromul de jonctiune pieloureterala).