Ovaleap 900UI/1.5ml, 1 cartus cu 20 ace, Theramex

Indicatii
Femei adulte

Anovulatie (inclusiv sindromul ovarului polichistic) la femei care nu raspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

Stimularea dezvoltarii multifoliculare la femeile la care se urmareste superovulatia pentru tehnicile de reproducere asistata (TRA), asa cum este fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gametilor si transferul intrafalopian al zigotului.

Ovaleap in asociere cu medicamente care contin hormon luteinizant (LH) este recomandat pentru stimularea dezvoltarii foliculare la femei cu deficit sever de LH si FSH. In studiile clinice aceste paciente au fost definite ca avand o concentratie plasmatica de LH endogen mai mic de 1,2 UI/l.

Barbati adulti

Ovaleap este indicat concomitent cu tratamentul cu gonadotropina corionica umana (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la barbatii cu hipogonadism hipogonadotropic congenital sau dobandit.

Dozaj
Tratamentul cu folitropina alfa trebuie inceput sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul tulburarilor de fertilitate.

Doze

Doza recomandata de folitropina alfa este aceeasi cu cea recomandata pentru FSH urinar. Evaluarea clinica asupra folitropinei alfa arata ca dozele zilnice, protocolul de administrare si procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie sa fie diferite de cele utilizate curent pentru medicamentele care contin FSH urinar. Se recomanda utilizarea dozelor initiale indicate mai jos.

Studiile clinice comparative au aratat ca pentru media pacientilor a fost necesara o doza cumulativa mai mica si o perioada de tratament mai scurta pentru folitropina alfa decat pentru FSH-ul urinar. Asadar, este considerat adecvat sa se administreze o doza totala mai mica de folitropina alfa decat doza de FSH urinar utilizata in mod general, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculara, dar si pentru a diminua riscul unei hiperstimulari ovariene nedorite (vezi pct. 5.1).

Femei cu anovulatie (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

Folitropina alfa poate fi administrata sub forma unor serii de injectii zilnice. La femeile cu menstruatie tratamentul trebuie inceput in primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Un protocol utilizat frecvent incepe cu doza de 75-150 UI FSH administrata zilnic si se creste preferabil cu cate 37,5 sau 75 UI la interval de 7 zile sau, de preferat ,14 zile, daca este necesar a se obtine un raspuns adecvat, dar nu excesiv. Tratamentul trebuie adaptat la raspunsul individual al pacientei, conform evaluarii efectuate prin masurarea foliculului prin ultrasonografie si/sau a secretiei de estrogeni. Doza maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca, de obicei, 225 UI FSH. Daca o pacienta nu raspunde adecvat dupa 4 saptamani de tratament, ciclul trebuie abandonat si trebuie efectuate evaluari suplimentare, dupa care tratamentul poate fi reinceput cu doze initiale mai mari decat in ciclul abandonat.

Atunci cand raspunsul optim a fost obtinut, trebuie administrata o injectie unica cu 250 micrograme de gonadotropina alfa corionica umana recombinanta (r-hCG) sau cu 5000 UI, pana la 10000 UI hCG la 24-48 ore dupa ultima injectie cu folitropina alfa. Se recomanda ca pacienta sa aiba contact sexual in ziua respectiva si in ziua urmatoare administrarii de hCG. Ca modalitate alternativa se poate efectua inseminarea intrauterina (IUI).

Daca se obtine un raspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar administrarea hCG va fi intrerupta (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reinceput in urmatorul ciclu, cu o doza mai mica decat in ciclul anterior.

Femei supuse stimularii ovariene pentru dezvoltarea foliculara multipla inainte de fertilizarea in vitro sau alte TRA

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulatie implica administrarea zilnica a dozei de 150-225 UI de folitropina alfa, incepand din ziua 2 sau 3 a ciclului. Tratamentul este continuat pana se obtine o dezvoltare foliculara adecvata (evaluata prin monitorizarea concentratiilor plasmatice de estrogen si/sau examinare ultrasonografica), cu ajustarea dozei conform raspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. In general, o dezvoltare foliculara adecvata se obtine in medie in a 10-a zi de tratament (intre 5-20 zile).

O injectie unica cu 250 micrograme de r-hCG sau 5000 UI pana la 10000 UI hCG se administreaza la 24-48 ore dupa ultima injectie cu folitropina alfa pentru inducerea maturarii foliculare finale.

Reglarea descendenta cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropina (GnRH) este utilizata in mod obisnuit in prezent, pentru a micsora concentratia plasmatica maxima de LH endogen si pentru a controla valorile tonice de LH. Intr-un protocol utilizat in mod obisnuit, administrarea de folitropina alfa incepe la aproximativ 2 saptamani dupa inceputul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate pana la obtinerea unei dezvoltari foliculare adecvate. De exemplu, dupa un tratament de doua saptamani cu un agonist, se administreaza 150-225 UI de folitropina alfa pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustata in functie de raspunsul ovarian.

Experienta generala in FIV indica faptul ca, in general, rata de succes a tratamentului ramane stabila in timpul primelor patru incercari, dupa care scade progresiv.

Femei cu anovulatie determinata de un deficit sever de LH si FSH.

La femeile cu deficit de LH si FSH (hipogonadism hipogonadotropic), obiectivul tratamentului cu folitropina alfa in asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur, din care va fi eliberat ovocitul dupa administrarea de hCG. Folitropina alfa trebuie administrata sub forma unor injectii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice si au o secretie scazuta de estrogen endogen, tratamentul poate incepe oricand.

Un protocol recomandat incepe cu administrarea dozei de 75 UI lutropina zilnic si cu doza de 75-150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la raspunsul individual al pacientei, conform evaluarii efectuate prin masurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie si a secretiei de estrogen.

Daca se considera adecvata cresterea dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie facuta preferabil dupa intervale de 7-14 zile si se va mari preferabil cu cate 37,5-75 UI. Poate fi acceptata extinderea duratei stimularii in orice ciclu pana la 5 saptamani.

Atunci cand este obtinut un raspuns optim, trebuie administrata o injectie unica cu 250 micrograme de r-hCG sau 5000 UI pana la 10000 UI hCG la 24-48 ore dupa ultimele injectii cu folitropina alfa si lutropina alfa. Se recomanda ca pacienta sa aiba contact sexual in ziua respectiva si in ziua urmatoare administrarii de hCG. Ca modalitate alternativa se poate efectua IUI.

Deoarece lipsa substantelor cu activitate luteotropa (LH/hCG) dupa ovulatie poate duce la disfunctie prematura de corp galben, se poate lua in considerare si sustinerea fazei luteale.

Daca se obtine un raspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit si administrarea de hCG se intrerupe. Tratamentul trebuie reinceput in ciclul urmator, cu o doza de FSH mai mica decat in cel anterior.

Barbati cu hipogonadism hipogonadotropic

Folitropina alfa trebuie administrata de trei ori pe saptamana, in doze de cate 150 UI, concomitent cu hCG, timp de minimum 4 luni. Daca dupa aceasta perioada, pacientul nu a raspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienta clinica curenta indica faptul ca poate fi necesar un tratament de cel putin 18 luni pentru a obtine spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Folitropina alfa nu prezinta utilizare relevanta la varstnici. Siguranta si eficacitatea folitropinei alfa la pacientii varstnici nu au fost stabilite.

Insuficienta renala sau hepatica

Siguranta, eficacitatea si farmacocinetica folitropinei alfa la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica nu au fost stabilite.

Copii si adolescenti

Folitropina alfa nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti. Mod de administrare

Ovaleap este recomandat administrarii subcutanate. Prima injectie trebuie administrata sub supraveghere medicala directa. Auto-administrarea trebuie efectuata doar de pacientii bine motivati, instruiti adecvat si care au acces la sfaturi de specialitate.

Deoarece cartusul multidoza este recomandat pentru mai multe administrari, pacientilor li se vor furniza instructiuni clare in scopul evitarii utilizarii incorecte a medicamentului.

Cartusul Ovaleap este recomandat pentru utilizare numai in asociere cu Ovaleap Pen, care este disponibil separat. Pentru instructiuni privind administrarea cu ajutorul Ovaleap Pen, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa, folitropina alfa, FSH sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
• tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize;
• crestere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian nedatorat sindromului ovarului polichistic
• hemoragii genitale de etiologie necunoscuta;
• carcinom ovarian, uterin sau mamar.

Ovaleap nu trebuie utilizat atunci cand nu poate fi obtinut un raspuns efectiv asa cum se intampla in caz de:

• insuficienta ovariana primara;
• malformatii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina;
• tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina;
• insuficienta testiculara primara.

Atentionari
Trasabilitate

In scopul imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor biologice, denumirea comerciala si seria de fabricatie ale medicamentului administrat trebuie inregistrate in mod clar in fisa pacientului.

Generalitati

Folitropina alfa este o substanta gonadotropica puternica, capabila sa cauzeze reactii adverse usoare pana la severe si trebuie utilizata doar de medicii care sunt complet familiarizati cu problemele de infertilitate si abordarea clinica a acestora.

Tratamentul cu gonadotropina necesita un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenta unui suport medical calificat, precum si existenta unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, utilizarea sigura si eficace a folitropinei alfa necesita monitorizarea raspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, in combinatie cu masurarea regulata a concentratiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuala a raspunsului la tratamentul cu FSH, cu un raspuns slab la FSH la unii pacienti si cu un raspuns exagerat la altii. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficace in raport cu obiectivul tratamentului, atat la femei, cat si la barbati.

Porfirie

Pacientii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului cu folitropina alfa. Agravarea sau aparitia primului simptom al acestei afectiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Inainte de inceperea tratamentului, trebuie evaluata corespunzator infertilitatea cuplului, ca si prezumtiva contraindicatie a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate in special pentru hipotiroidism, insuficienta corticosuprarenaliana, hiperprolactinemie si tratate corespunzator.

Pacientele la care se urmareste stimularea cresterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot prezenta cresteri in dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate de folitropina alfa si a modului de administrare, ca si monitorizarea cu atentie a tratamentului vor reduce la minimum incidenta acestor evenimente. Pentru interpretarea corecta a indicilor dezvoltarii si maturarii foliculare, medicul trebuie sa aiba experienta in interpretarea testelor relevante.

In studiile clinice s-a observat o crestere a sensibilitatii ovariene la folitropina alfa atunci cand aceasta s-a administrat concomitent cu lutropina alfa. Daca este necesara o crestere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie facuta, preferabil, la intervale de 7-14 zile si, preferabil, cu cate 37,5-75 UI.

Nu s-au facut comparatii directe intre folitropina alfa/LH si gonadotropina umana de menopauza (hMG). Comparatia datelor statistice a sugerat ca rata ovulatiei obtinute cu folitropina alfa/LH este similara cu cea obtinuta cu hMG.

Sindromul hiperstimularii ovariene (SHSO)

Un anumit grad de crestere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect asteptat al stimularii ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic si, de obicei, regreseaza fara tratament.

Spre deosebire de cresterea ovariana necomplicata, SHSO este o afectiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. SHSO include crestere ovariana marcata, concentratie plasmatica mare de steroizi sexuali si o permeabilitate vasculara marita, care poate duce la acumulare de lichid in cavitatea peritoneala, pleurala si, rareori, pericardica.

In caz de SHSO sever se pot observa urmatoarele simptome: durere abdominala, distensie abdominala, marire semnificativa de volum a ovarelor, crestere in greutate, dispnee, oligurie si simptome gastro- intestinale cum sunt: greata, varsaturi si diaree. Examinarea clinica poate evidentia hipovolemie, hemoconcentratie, dezechilibru electrolitic, ascita, hemoperitoneu, revarsat pleural, hidrotorax sau detresa respiratorie acuta. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonara, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenti de risc pentru aparitia SHSO includ concentratii plasmatice absolute crescute sau in crestere rapida ale estradiolului in cazul sindromului ovarului polichistic (de exemplu mai mare de 900 pg/ml sau mai mare de 3300 pmol/l in cazurile anovulatorii; mai mare de 3000 pg/ml sau mai mare de 11000 pmol/l in cazul TRA) si un numar crescut de foliculi ovarieni in dezvoltare (de exemplu mai mare de 3 foliculi de 14 mm in diametru in cazurile anovulatorii; 20 foliculi de 12 mm in diametru in cazul TRA).

Respectarea recomandarilor privind doza si modul de administrare ale folitropinei alfa poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariana (vezi pct. 4.2 si 4.8). Se recomanda monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie si prin determinari ale concentratiilor plasmatice ale estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Exista probe care sugereaza ca hCG detine un rol in declansarea SHSO si ca sindromul poate fi mai sever si mai indelungat in cazul aparitiei unei sarcini. De aceea, daca apar semne de hiperstimulare ovariana, cum ar fi concentratii plasmatice ale estradiolului mai mare de 5500 pg/ml sau mai mare de 20200 pmol/l si/sau

40 de foliculi in total, se recomanda oprirea administrarii hCG iar pacienta trebuie sa fie sfatuita sa nu aiba contact sexual sau sa utilizeze metode contraceptive de bariera pentru cel putin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (in 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent dupa intreruperea tratamentului hormonal si atinge intensitatea maxima la aproximativ 7 pana la 10 zile dupa tratament. De aceea, pacientele trebuie urmarite cel putin 2 saptamani dupa administrarea hCG.

In TRA, aspirarea tuturor foliculilor inainte de ovulatie poate reduce riscul aparitiei hiperstimularii.

SHSO usor sau moderat se remite adesea spontan. Daca apare SHSO sever, se recomanda ca tratamentul cu gonadotropina sa fie oprit daca este in desfasurare, si ca pacienta sa fie spitalizata si sa se inceapa tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multipla

La pacientele supuse inducerii ovulatiei, incidenta sarcinii multiple este crescuta comparativ cu conceptia naturala. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenta riscurilor mamei, dar si a evenimentelor perinatale.

Se recomanda monitorizarea cu atentie a raspunsului ovarian, pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele supuse TRA riscul sarcinilor multiple are legatura cu numarul de embrioni implantati, calitatea lor si varsta pacientei.

Pacientele trebuie sa fie prevenite inaintea tratamentului asupra riscului potential al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenta sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele supuse stimularii cresterii foliculare pentru inducerea ovulatiei sau TRA, decat in cazul conceptiei naturale.

Sarcina ectopica

La femeile cu afectiuni ale trompelor uterine in antecedente, exista riscul sarcinii ectopice daca sarcina apare prin conceptie spontana sau in urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportata o incidenta crescuta a sarcinii ectopice dupa TRA, comparativ cu populatia generala.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne si maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit inca daca tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul aparitiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformatii congenitale

Incidenta malformatiilor congenitale dupa TRA poate fi usor crescuta fata de incidenta dupa conceptia spontana. Acest lucru este determinat de diferentele dintre caracteristicile parentale (de exemplu: varsta mamei, caracteristicile spermei) si de sarcinile multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boala tromboembolica recenta sau in curs sau la femeile cu factori de risc in general recunoscuti pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate creste si mai mult riscul agravarii sau aparitiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrarii de gonadotropine trebuie puse in balanta cu riscurile. Totusi, trebuie mentionat ca si sarcina, precum si SHSO prezinta, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la barbati

Concentratiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfunctia testiculara primara. Astfel de pacienti nu raspund la tratament cu folitropina alfa/hCG. Folitropina alfa nu trebuie utilizata atunci cand nu poate fi obtinut un raspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandata la 4-6 luni dupa inceperea tratamentului, ca parte a evaluarii raspunsului.

Continutul de clorura de benzalconiu

Ovaleap contine clorura de benzalconiu 0,02 mg/ml

Continutul de alcool benzilic

Ovaleap contine alcool benzilic 10,0 mg per ml Alcoolul benzilic poate provoca reactii alergice.

Volumele mari trebuie utilizate cu prudenta si doar daca este absolut necesar, in special la pacientii cu insuficienta hepatica si insuficienta renala, precum si la femeile gravide sau care alapteaza, din cauza riscului de acumulare si toxicitate (acidoza metabolica).

Continutul de sodiu

Ovaleap contine sodiu, mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Utilizarea concomitenta a folitropinei alfa cu alte medicamente pentru stimularea ovulatiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenta raspunsul folicular, in timp ce utilizarea concomitenta a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizara poate necesita marirea dozei de folitropina alfa necesara obtinerii unui raspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interactiuni semnificative cu alte medicamente in timpul tratamentului cu folitropina alfa.

Sarcina
Sarcina

Nu exista indicatii privind administrarea Ovaleap in timpul sarcinii. Datele provenite de la un numar limitat de sarcini expuse (mai putin de 300 de rezultate obtinute din sarcini) nu au evidentiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale folitropinei alfa.

In studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). In cazul expunerii in timpul sarcinii, nu exista suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al folitropinei alfa.

Alaptarea

Ovaleap nu este indicat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Ovaleap este indicat pentru utilizare in tratamentul infertilitatii (vezi pct. 4.1).

Condus auto
Ovaleap nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene si reactiile la locul injectarii (de exemplu durere, eritem, hematom, edem si/sau iritatie la locul injectarii).

S-a raportat frecvent SHSO usor sau moderat, iar acesta trebuie luat in considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai putin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate aparea tromboembolie (vezi pct. 4.4).

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse se clasifica la categoria respectiva de frecventa utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100), rare (1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tratamentul la femei

Tabelul 1: Reactii adverse la femei

Supradozaj
Efectele unui supradozaj cu folitropina alfa nu sunt cunoscute, totusi exista posibilitatea aparitiei SHSO (vezi pct. 4.4).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hormoni sexuali si modulatori ai sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05.

Ovaleap este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Efecte farmacodinamice

La femei, cel mai important efect rezultat dupa administrarea parenterala a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi. La femeile cu anovulatie, scopul tratamentului cu folitropina alfa este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat dupa administrarea de hCG.

Eficacitate si siguranta clinica la femei

In studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH si LH au fost definite ca avand o concentratie plasmatica de LH endogen mai mic de 1,2 UI/l, masurata intr-un laborator central. Totusi, trebuie avut in vedere ca exista variatii intre determinarile LH efectuate in diferite laboratoare.

In studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropina alfa) si FSH urinar folosite in TRA (vezi tabelul 3 de mai jos) si in inducerea ovulatiei, a aratat ca folitropina alfa a fost mai potenta decat FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici si printr-o perioada de tratament mai scurta necesare pentru initierea maturarii foliculare.

In TRA, folitropina alfa administrata intr-o doza totala mai mica si pe o perioada mai scurta de tratament fata de FSH-ul urinar, a dus la un numar mai mare de ovocite recuperate, comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabelul 3: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat, cu grup paralel pentru compararea eficacitatii si sigurantei folitropinei alfa cu FSH-ul urinar in TRA)