Oxaliplatin 5mg/ml, 20ml, Accord

Indicatii
Oxaliplatina in asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) si acid folinic (AF) este indicata in:

tratamentul adjutant al cancerului de colon in stadiul III (stadiul C in clasificarea Duke) dupa o rezectie completa a tumorii primare;

tratamentul cancerului colo-rectal metastazat.

Dozaj
Doze
NUMAI PENTRU ADULTI

Doza recomandata de oxaliplatina in tratamentul adjuvant este de 85 mg/m² administrata pe cale intravenoasa, repetata la intervale de 2 saptamani pe durata a 12 cicluri (6 luni).

Doza recomandata de oxaliplatina in tratamentul cancerului colo-rectal metastazat este de 85 mg/m² administrata pe cale intravenoasa, repetata la intervale de 2 saptamani pana la aparitia semnelor de progresie a bolii sau aparitia toxicitatii inacceptabile.

Doza trebuie ajustata in functie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).

Oxaliplatina trebuie intotdeauna administrata inaintea fluoropirimidinelor si anume 5 -fluorouracil.
Oxaliplatina, concentrat pentru solutie perfuzabila este administrata ca perfuzie intravenoasa cu durata de 2 pana la 6 ore diluata in 250 pana la 500 ml solutie de glucoza 5% pentru a obtine o concentratie

intre 0,2 mg/ml si 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentratia maxima in practica clinica pentru o doza de oxaliplatina de 85 mg/m2.

Oxaliplatina, concentrat pentru solutie perfuzabila a fost utilizata, in principal, in asociere cu

5-fluorouracil, administrata in perfuzie continua. Pentru regimurile de tratament de 2 saptamani a fost utilizata o schema de tratament cu 5-fluorouracil care combina administrarea in bolus cu perfuzia continua.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Oxaliplatina nu trebuie administrata la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.3 si 5.2).

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, doza recomandata de oxiplatina este de 85 mg/m2 (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

In cadrul unui studiu de faza I care a inclus pacienti cu grade diferite de insuficienta hepatica, frecventa si severitatea tulburarilor hepatobiliare au aparut ca fiind legate de caracterul progresiv al bolii si de valorile initiale ale testelor privind functia hepatica. In timpul evolutiei clinice nu au fost facute ajustari ale dozei, specifice pentru pacientii cu valori anormale ale functiei hepatice.

Pacienti varstnici

Nu a fost observata nicio crestere a toxicitatii severe atunci cand oxaliplatina a fost utilizata in monoterapie sau in asociere cu 5-fluorouracil la pacientii cu varsta peste 65 de ani. In consecinta, nu este necesara o ajustare a dozei specifica la pacientii varstnici.

Copii si adolescenti

Nu exista date relevante cu privire la utilizarea oxaliplatinei la copii si adolescenti. Eficacitatea oxaliplatinei in monoterapie la copii si adolescenti cu tumori solide nu a fost stabilita (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Oxaliplatina, concentrat pentru solutie perfuzabila este administrata in perfuzie intravenoasa. Administrarea oxaliplatinei, concentrat pentru solutie perfuzabila nu necesita hiperhidratare.

Oxaliplatina, concentrat pentru solutie perfuzabila este diluata in 250 pana la 500 ml solutie de glucoza 5% pentru a obtine o concentratie nu mai mica de 0,2 mg/ml si trebuie perfuzata pe o linie venoasa centrala sau intr-o vena periferica pe o perioada de 2 pana la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatina trebuie intotdeauna sa preceada administrarea de 5-fluorouracil.

In cazul extravazarii, administrarea trebuie intrerupta imediat.

Instructiuni de utilizare

Oxaliplatina, concentrat pentru solutie perfuzabila trebuie diluata inainte de utilizare. La diluarea concentratului se va utiliza ca solvent numai solutia de glucoza 5% (vezi pct. 6.6).

Contraindicatii
Oxaliplatina este contraindicata pacientilor care:

au hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

alapteaza.

au mielosupresie inainte de inceperea primei cure terapeutice, evidentiata de valori initiale ale neutrofilelor sub 2 x 109/l si/sau ale trombocitelor sub 100 x 109/l.

au neuropatie senzoriala periferica cu deficit functional, anterioara primei cure terapeutice.

au insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 5.2).

Atentionari
Oxaliplatina, concentrat pentru solutie perfuzabila trebuie utilizata doar in departamentele specializate de oncologie si trebuie administrata sub supravegherea unui medic oncolog cu experienta.

Insuficienta renala

Pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata trebuie atent monitorizati pentru aparitia reactiilor adverse, iar doza trebuie ajustata in functie de toxicitate (vezi pct. 5.2).

Reactii de hipersensibilitate

Pacientii cu antecedente de manifestari alergice la alti compusi care contin platina trebuie supravegheati in mod special. In cazul aparitiei unei manifestari de tip anafilactic, perfuzia trebuie intrerupta imediat si trebuie initiat un tratament simptomatic adecvat. Repetarea administrarii oxaliplatinei la acesti pacienti este contraindicata. Au fost raportate reactii incrucisate, uneori letale, la toti compusii care contin platina.

In cazul extravazarii oxaliplatinei, perfuzia trebuie intrerupta imediat si trebuie inceput tratamentul simptomatic local corespunzator.

Simptome neurologice

Toxicitatea neurologica a oxaliplatinei trebuie atent monitorizata, in special daca se administreaza in asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologica specifica. O examinare neurologica trebuie efectuata inainte de fiecare administrare si apoi in mod periodic.

La pacientii care dezvolta disestezie laringofaringiana acuta (vezi pct. 4.8), in timpul sau in orele de dupa perfuzia cu durata de 2 ore, urmatoarea perfuzie cu oxaliplatina trebuie sa fie administrata in 6 ore.

Neuropatie periferica

Daca apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozei de oxaliplatina recomandata ulterior, trebuie sa se bazeze pe durata si severitatea acestor simptome:

Daca simptomele dureaza mai mult de sapte zile si sunt suparatoare, urmatoarea doza de oxaliplatina, trebuie redusa de la 85 la 65 mg/m2 (in tratamentul cancerului metastatic) sau 75 mg/m2 (in tratamentul adjuvant).

Daca parestezia fara deficit functional persista pana la urmatorul ciclu terapeutic, urmatoarea doza de oxaliplatina, trebuie redusa de la 85 la 65 mg/m2 (in tratamentul cancerului metastatic) sau

75 mg/m2 (in tratamentul adjuvant).

Daca parestezia cu deficit functional persista pana la urmatorul ciclu terapeutic, tratamentul cu oxaliplatina trebuie intrerupt.

Daca aceste simptome se atenueaza dupa intreruperea terapiei cu oxaliplatina, poate fi luata in considerare reluarea terapiei.

Pacientii trebuie informati asupra posibilitatii persistentei simptomelor de neuropatie senzoriala periferica dupa terminarea tratamentului. Parestezia moderata localizata sau parestezia care ar putea interfera cu activitatile functionale poate persista pana la 3 ani dupa incetarea tratamentului in terapia adjuvanta.

Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)

Au fost raportate cazuri de pacienti tratati cu oxaliplatina in combinatie cu chimioterapie care au prezentat Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR). SLPR este o afectiune neurologica rara, reversibila, cu evolutie rapida, care poate include convulsii, hipertensiune arteriala, cefalee, confuzie, orbire si alte tulburari vizuale si neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de SLPR necesita confirmare prin imagistica cerebrala, de preferinta prin RMN (Rezonanta Magnetica Nucleara).

Greata, varsaturi, diaree, deshidratare si modificari hematologice

Toxicitatea gastro-intestinala, manifestata sub forma de greata si varsaturi, necesita tratament antiemetic profilactic si/sau curativ (vezi pct. 4.8).

Diareea severa/emeza pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinala, hipokaliemie, acidoza metabolica si insuficienta renala, in special in cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil .

In cazul tratamentului cu oxaliplatina, au fost raportate cazuri de ischemie intestinala, inclusiv cu evolutie letala. Daca apare ischemie intestinala, trebuie intrerupt tratamentul cu oxaliplatina si initiate masuri adecvate (vezi pct. 4.8).

Daca apare toxicitate hematologica (neutrofile sub 1,5x109/l sau trombocite sub 50x109/l), administrarea urmatorului ciclu terapeutic trebuie amanata pana cand valorile analizelor hematologice revin la valori acceptabile. Inainte de inceperea terapiei si inaintea fiecarui ciclu terapeutic ulterior, trebuie facuta o hemoleucograma completa. Efectele mielosupresive pot fi aditive celor determinate de chimioterapia concomitenta. Pacientii cu mielosupresie severa si persistenta au un risc crescut de complicatii infectioase. La pacientii tratati cu oxaliplatina au fost raportate sepsis, sepsis neutropenic si soc septic, inclusiv cu evolutie letala (vezi pct. 4.8). Daca apare oricare dintre aceste reactii adverse, administrarea oxaliplatinei trebuie intrerupta.

Pacientii trebuie informati in mod corespunzator despre riscul de diaree/emeza, mucozita/stomatita si neutropenie dupa administrarea oxaliplatinei si 5fluorouracilului (5-FU), astfel incat sa poata contacta de urgenta medicul curant pentru a lua masurile terapeutice necesare.

Daca apare mucozita/stomatita cu sau fara neutropenie, urmatorul ciclu terapeutic trebuie amanat pana la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai putin si/sau pana cand numarul neurofilelor neutrofilelor este 1,5 x 109/l.

Pentru oxaliplatina asociata cu 5-fluorouracilul (cu sau fara acid folinic(AF)), ar trebui sa se aplice ajustarile dozei uzuale pe baza toxicitatii 5-fluorouracilului.

Daca apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numarul neutrofilelor sub 1,0x109/l), neutropenie febrila (febra de etiologie necunoscuta, fara infectie documentata clinic sau microbiologic, cu valoarea absoluta a numarului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l, o singura valoare a temperaturii mai mare de 38,3°C sau o temperatura mai mare de 38°C persistenta mai mult de o ora) sau trombocitopenie de gradul 3-4 (numarul trombocitelor sub 50x109/l), doza de oxaliplatina trebuie redusa de la 85 la 65 mg/m² (in tratamentul cancerului metastatic) sau 75 mg/m² (in tratamentul adjuvant), suplimentar oricarei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil.

Afectare pulmonara

In cazul unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductiva, dispnee, raluri sau infiltrate pulmonare evidentiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatina trebuie intrerupt pana cand investigatiile pulmonare ulterioare exclud o boala pulmonara interstitiala (vezi pct. 4.8).

Tulburari hematologice

Sindromul hemolitic-uremic (SHU) este o reactie adversa (cu frecventa necunoscuta) care pune in pericol viata. Oxaliplatina trebuie intrerupta la aparitia primelor semne de anemie hemolitica microangiopatica, cum sunt scaderea rapida a valorilor hemoglobinei si trombocitopenie

concomitenta, cresterea valorilor bilirubinemiei, creatininemiei, uremiei, sau LDH (lactat dehidrogenazei). Este posibil ca insuficienta renala sa nu fie reversibila la intreruperea tratamentului si poate fi necesara dializa.

In asociere cu tratamentul cu oxaliplatina, a fost raportata aparitia coagularii intravasculare diseminate (CID), inclusiv cu evolutie letala. Daca apare CID, trebuie intrerupt tratamentul cu oxaliplatina si trebuie administrat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Trebuie luate masuri de precautie la pacientii cu afectiuni care se asociaza cu CID, cum sunt infectiile, sepsisul, etc.

Prelungirea intervalului QT

Prelungirea intervalului QT poate duce la cresterea riscului de aritmii ventriculare, inclusiv de torsada varfurilor, care pot fi letale (vezi pct. 4.8). Inainte de si dupa administrarea oxaliplatinei, intervalul QT trebuie monitorizat cu atentie, in mod regulat. Trebuie luate masuri de precautie la pacientii cu antecedente sau cu predispozitie pentru prelungirea intervalului QT si la cei cu dezechilibre electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipocalcemia sau hipomagneziemia.

Rabdomioliza

La pacientii tratati cu oxaliplatina, a fost raportata rabdomioliza, inclusiv cazuri cu evolutie letala. In cazul aparitiei de dureri sau edeme musculare, asociate cu slabiciune, febra sau urina hipercroma, trebuie intrerupt tratamentul cu oxaliplatina. Daca se confirma prezenta rabdomiolizei, trebuie luate masurile adecvate. Se recomanda prudenta in cazul in care se administreaza concomitent cu oxaliplatina medicamente asociate cu rabdomioliza (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Ulcer gastro-intestinal/Ulcer gastro-intestinal asociat cu hemoragie si perforatie

Tratamentul cu oxaliplatina poate provoca ulcer gastro-intestinal si posibile complicatii, cum sunt hemoragia si perforatia gastro-intestinale, care pot fi letale. In caz de ulcer gastro-intestinal, trebuie intrerupt tratamentul cu oxaliplatina si trebuie luate masurile adecvate (vezi pct. 4.8).

Afectare hepatica

In caz de rezultate anormale ale testelor functiei hepatice sau de hipertensiune portala, care nu sunt determinate in mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute in vedere cazuri foarte rare de tulburari vasculare hepatice induse de medicament.

Efecte imunosupresoare/susceptibilitate crescuta la infectii

Administrarea unor vaccinuri vii sau vii atenuate pacientilor imunocompromisi de agenti chimioterapeutici poate cauza infectii grave sau fatale. Imunizarea cu un vaccin viu trebuie evitata la pacientii carora li se administreaza oxaliplatina. Pot fi administrate vaccinuri cu tulpina omorata sau inactivata; totusi, raspunsurile la administrarea acestor vaccinuri pot fi diminuate.

Sarcina

Pentru utilizarea la femei gravide, vezi pct. 4.6.

Fertilitate

In studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Prin urmare, pacientilor barbati tratati cu oxaliplatina li se recomanda sa nu procreeze in timpul tratamentului si pana la 6 luni dupa tratament si sa solicite informatii privind conservarea spermei inainte de tratament, deoarece oxaliplatina poate determina infertilitate care poate fi ireversibila.

Femeile nu trebuie sa ramana gravide in timpul tratamentului cu oxaliplatina si trebuie sa utilizeze metode eficace de contraceptie (vezi pct. 4.6).

Interactiuni
La pacientii carora li s-a administrat o doza unica de 85 mg/m2 de oxaliplatina, imediat inainte de administrarea de 5-fluorouracil, nu a fost observata nicio modificare a nivelului de expunere la

5 -fluorouracil.

In vitro, nu s-a observat o deplasare semnificativa a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice, de catre urmatoarele substante: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel si valproat de sodiu.

Se recomanda prudenta atunci cand tratamentul cu oxaliplatina se administeraza concomitent cu alte medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QT. In cazul asocierii cu astfel de medicamente, trebuie monitorizat cu atentie intervalul QT (vezi pct. 4.4).

Se recomanda prudenta atunci cand tratamentul cu oxaliplatina se administeraza concomitent cu alte medicamente cunoscute ca se asociaza cu aparitia rabdomiolizei (vezi pct. 4.4).

Imunizarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate trebuie evitata la pacientii carora li se administreaza oxaliplatina (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina
Pana in prezent, nu exista date disponibile privind siguranta utilizarii oxaliplatinei la femeile gravide.

In studiile la animale, a fost observata toxicitate asupra functiei de reproducere.

Ca urmare, nu este recomandata administrarea de oxaliplatina in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila, care nu utilizeaza masuri contraceptive.

Administrarea de oxaliplatina trebuie luata in considerare numai dupa evaluarea corespunzatoare a pacientei in ceea ce priveste riscul pentru fat si cu consimtamantul pacientei.

Trebuie utilizate masuri contraceptive adecvate, atat in cursul tratamentului cat si dupa terminarea lui, timp de 4 luni la femei.

Alaptare
Excretia in laptele uman nu a fost studiata. Alaptarea este contraindicata in timpul tratamentului cu oxaliplatina.

Fertilitate
Oxaliplatina poate avea un efect negativ asupra fertilitatii (vezi pct. 4.4).

Din cauza efectelor genotoxice potentiale ale oxaliplatinei, trebuie utilizate masuri contraceptive adecvate, atat in cursul tratamentului, cat si dupa terminarea lui, timp de 4 luni la femei si timp de 6 luni la barbati.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatina poate duce la cresterea riscului de aparitie a ametelilor, gretei si varsaturilor si a altor simptome neurologice care afecteaza mersul si echilibrul, acest lucru poate avea o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Anomaliile de vedere, in special pierderea tranzitorie a vederii (reversibila dupa intreruperea tratamentului), pot afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje a pacientilor. Prin urmare, pacientii trebuie avertizati asupra potentialului efect al acestor evenimente asupra abilitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente evenimente adverse ale oxaliplatinei in asociere cu 5-fluorouracil (5-FU)/acid folinic (5-FU/AF) au fost cele gastro-intestinale (diaree, greata, varsaturi si mucozita), hematologice

(neutropenie, trombocitopenie) si neurologice (neuropatie senzoriala periferica acuta si la doze repetate). In general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente si mai severe la asocierea oxaliplatinei cu 5-FU/AF decat in cazul monoterapiei cu 5-FU/AF.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Frecventele raportate in tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice in cazul schemei de tratament pentru cancerului metastatic si tratament adjuvant (incluzand 416, respectiv 1108 pacienti in bratele de tratament cu oxaliplatina+5-FU/AF) si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului.

Frecventele din acest tabel sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100), rare (1/10000 si sub 1/1000), foarte rare ( sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Detaliile suplimentare sunt prezentate dupa tabel.

Crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice

Crestere a valorilor fosfatazei alcaline

Crestere a bilirubinemiei

Crestere a valorilor lactat- dehidrogenazei

Crestere in greutate (in tratamentul adjuvant)

Crestere a creatininemiei

Scadere in greutate (in tratamentul cancerului metastatic)

Anemie

Neutropenie Trombocito- penie

Leucopenie

Limfopenie

Anemie hemolitica

Coagulare intravascu- lara diseminata (CID),

Neuropatie senzoriala periferica

Tulburari senzoriale

Disgeuzie

Cefalee

Ameteli

Nevrita motorie

Meningism

Dizartrie

Sindromul leucoence- falopatiei posterioare reversibile (SLPR sau SEPR)**

Reducerea tranzitorie a acuitatii vizuale

Tulburari ale campului vizual

Nevrita optica

reversibila dupa intreruperea tratamentu- lui

Surditate

reversibila dupa intreruperea tratamentu- lui

Dispnee

Tuse- Epistaxis

Sughit

Embolie pulmonara

Boala pulmonara interstitiala

Fibroza pulmona- ra**

Greata

Diaree

Varsaturi

Stomatita/- mucozita

Durere abdominala

Constipatie

Dispepsie

Reflux gastro- esofagian

Hemoragie rectala

Ileus

Obstruc- tie intestinala

Colita incluzand diaree cu Clostridium difficile

Pancreatita

Afectiuni cutanate

Alopecie

Exfoliere cutanata (adica sindromul mana-picior)

Eruptie cutanata tranzitorie, eritematoasa

Eruptie cutanata tranzitorie

Hiperhi- droza

Afectiuni la nivelul unghiilor

Artralgie

Durere osoasa

Anorexie

Hiperglicemie

Hipokaliemie

Deshidratare

Hipocalc- emie

Rinita

Infectie a cailor respiratorii superioare

Sepsis neutropenic

Hemoragie

Hiperemia fetei

Tromboza venoasa profunda

Hiperten- siune arteriala

Fatigabilitate

Febra+++

Astenie

Durere

Reactie la locul de perfuzare ++++

Depresie

Insomnie

* Vezi punctul de mai jos pentru detalii

** Vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

+ Sepsis neutropenic frecvent, inclusiv cu evolutie letala

++Alergii/reactii alergice foarte frecvente, care survin in special in timpul perfuzarii, uneori conducand la deces. Reactiile alergice frecvente includ eruptie cutanata tranzitorie (in special urticarie), conjunctivita si rinita.

Reactiile anafilactice sau anafilactoide frecvent, includ bronhospasm, angioedem, hipotensiunea arteriala, senzatie de durere toracica si soc anafilactic. La tratamentul cu oxiplatina a fost observata si hipersensitivitate intarziata la cateva zile sau ore dupa perfuzie.

+++ Foarte frecvente febra, frisoane (tremuraturi), fie datorate infectiilor (cu sau fara neutropenie febrila) sau posibil datorata mecanismului imunologic.

++++ Au fost raportate reactii la locul de perfuzare, incluzand durere locala, eritem, inflamare si tromboza. De asemenea, extravazarea poate avea ca rezultat durere si inflamare locala care pot fi severe si pot duce la complicatii, incluzand necroza, in special cand oxaliplatina este perfuzata intr-o vena periferica (vezi pct. 4.4).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Tulburari ale sistemului hematologic si limfatic Incidenta la pacient (%), in functie de grad

Rare (peste 1/10000, sub 1/1000)

Coagulare intravasculara diseminata (CID), inclusiv cazuri cu evolutie letala (vezi pct. 4.4).

Experienta dupa punerea pe piata cu frecventa necunoscuta Sindrom uremic hemolitic

Pancitopenie autoimuna

Infectii si infestari
Incidenta in functie de numarul de pacienti (%)

Tulburari ale sistemului imunitar Incidenta reactiilor alergice la pacient (%), in functie de grad

Tulburari ale sistemului nervos
Toxicitatea care limiteaza doza de oxaliplatina este cea neurologica. Aceasta implica o neuropatie periferica senzoriala caracterizata prin disestezie si/sau parestezie a extremitatilor cu sau fara crampe, adesea declansata de frig. Aceste simptome apar la pana la 95% dintre pacientii tratati. Durata acestor simptome, care de obicei regreseaza intre ciclurile terapeutice, creste odata cu numarul acestor cicluri.

Instalarea durerilor si/sau a unei tulburari functionale sunt indicatii, in functie de durata simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Aceasta tulburare functionala include dificultati in efectuarea miscarilor delicate si este o posibila consecinta a deficitului senzorial. Riscul aparitiei simptomelor persistente pentru doze repetate

cumulative de 850 mg/m² (10 cicluri) este de aproximativ 10% si de 20% pentru doze repetate cumulative de 1020 mg/m² (12 cicluri).

In majoritatea cazurilor, semnele si simtomele neurologice se atenueaza sau dispar complet la intreruperea tratamentului. In tratamentul adjuvant pentru cancerul de colon, la 6 luni dupa intreruperea tratamentului, 87% dintre pacienti prezentau simptome usoare sau deloc. Dupa o perioada de urmarire de pana la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienti au prezentat fie parestezie locala persistenta cu intensitate moderata (2,3%), fie parestezie care poate interfera cu activitatile functionale (0,5%).

Au fost raportate manifestari neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debuteaza in primele ore dupa administrare si apar adesea la expunerea la frig. De obicei acestea se manifesta sub forma de parestezie, disestezie si hipostezie tranzitorie. Un sindrom acut de disestezie faringolaringiana apare la 1% - 2% dintre pacienti si este caracterizat prin senzatii subiective de disfagie sau dispnee/senzatie de sufocare, fara nicio dovada obiectiva de detresa respiratorie (fara cianoza sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fara stridor sau wheezing). Desi in aceste cazuri au fost administrate antihistaminice si bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar si in absenta tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajuta la reducerea incidentei acestui sindrom (vezi pct.

4.4). Ocazional, au fost observate si alte simptome, inclusiv spasm mandibular/spasme musculare/contractii musculare involuntare/miscari musculare convulsive/mioclonie, anomalii de coordonare/tulburari ale mersului/ataxie/tulburari de echilibru, senzatii de constrictie/presiune/disconfort/durere toracica sau faringiana. In plus, cu evenimentele mentionate mai sus, pot fi asociate disfunctii ale nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apare evenimente izolate, cum sunt ptoza, diplopia, afonia/disfonia/raguseala, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzatii anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminala/durere faciala/durere oculara, scaderea acuitatii vizuale, tulburari ale campului vizual.

In timpul tratamentului cu oxaliplatina au fost raportate si alte simptome neurologice, cum sunt dizartria, pierderea reflexului tendinos profund si semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrita optica.

Tulburari gastro-intestinale Incidenta la pacient (%), in functie de grad

Este indicata prevenirea si/sau tratamentul cu medicamente antiemetice puternice.

Diareea severa/emeza pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinala, hipokaliemie, acidoza metabolica si insuficienta renala, in special in cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracilul (5-FU) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Nu exista un antidot cunoscut pentru oxaliplatina. In caz de supradozaj, poate fi de asteptat o exacerbare a evenimentelor adverse. Trebuie initiata monitorizarea parametrilor hematologici si administrat tratament simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antineoplazice, compusi ai platinei. Cod ATC: L01XA03.
Mecanism de actiune

Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care apartine unei clase noi de compusi pe baza de platina, in care atomul de platina formeaza un complex cu 1,2 -diaminociclohexan (DACH ) si o grupare oxalat.

Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis-[oxalato(trans-l-1,2- DACH)platina].

Oxaliplatina prezinta un spectru larg, atat de citotoxicitate in vitro cat si activitate antineoplazica in vivo asupra unei varietati de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de cancer colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina demonstreaza activitate atat in vitro cat si in vivo asupra diverselor modele rezistente la cisplatina.

Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observata o actiune citotoxica sinergica atat in vitro cat si in vivo.

Studierea mecanismului de actiune a oxaliplatinei, desi nu este pe deplin elucidata, indica faptul ca hidroderivatii rezultati din biotrasformarea oxaliplatinei, interactioneaza cu ADN-ul pentru a forma atat legaturi inter-, cat si intra-catenare, rezultand intreruperea sintezei ADN-ului, ceea ce duce la efecte citotoxice si antineoplazice.

Eficacitate si siguranta clinica

La pacientii cu cancer colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85mg/m2 repetat la intervale de doua saptamani) asociat cu 5-fluorouracil/acid folinic este raportata in trei studii clinice:

In cazul tratamentului de prima linie, intr-un studiu de faza III comparativ cu 2 brate EFC2962 au fost randomizati 420 de pacienti, tratati fie cu 5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=210) in monoterapie, fie cu oxaliplatina asociata cu 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=210)

La pacientii tratati anterior, intr-un studiu de faza III comparativ cu trei brate, studiul EFC4584, au fost randomizati 821 de pacienti refractari la asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracil/acid folinic, tratati fie cu 5-fluorouracil/acid folinic (LV5FU2, N=275) in monoterapie, fie cu oxaliplatina in monoterapie, fie cu oxaliplatina asociata cu 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=271)

In final, intr-un studiu necontrolat de faza II, EFC2964 care a inclus pacienti refractari la monoterapia cu 5-fluorouracil/acid folinic, au fost tratati cu oxaliplatina si 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N=57) in asociere

Cele doua studii clinice randomizate, EFC2962 cu tratament de prima linie si EFC4584 cu pacienti tratati anterior, au demonstrat o rata de raspuns semnificativ mai mare si o prelungire a supravietuirii fara progresia bolii (SFP)/timp pana la progresie (TPP), comparativ cu monoterapia cu

5-fluorouracil/acid folinic. In EFC 4584 efectuat la pacienti tratati anterior refractari, diferenta privind supravietuirea globala mediana (SG) dintre asocierea de oxaliplatina si 5-FU/AF comparativ cu monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori statistic semnificative.

Rata de raspuns in FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2