Ozempic 0.25mg, 1 pen, Novo Nordisk

Indicatii
Ozempic este indicat pentru tratamentul adultilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dieta si exercitii fizice: sub forma de monoterapie atunci cand administrarea de metformin este considerata inadecvata din cauza intolerantei sau contraindicatiilor in asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.

Pentru informatii privind rezultatele studiilor in ceea ce priveste asocierile terapeutice, efectele asupra controlului glicemic si evenimentele cardiovasculare, precum si grupele de pacienti studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.1.

Dozaj
Doze

Doza initiala este de 0,25 mg semaglutida, administrata o data pe saptamana. Dupa 4 saptamani, doza trebuie crescuta la 0,5 mg, administrata o data pe saptamana. Dupa cel putin 4 saptamani de tratament cu o doza de 0,5 mg o data pe saptamana, doza poate fi crescuta la 1 mg, o data pe saptamana, pentru a realiza un control glicemic mai bun. Dupa cel putin 4 saptamani de tratament cu o doza de 1 mg o data pe saptamana, doza poate fi crescuta la 2 mg, o data pe saptamana, pentru a realiza un control glicemic mai bun.

Doza de semaglutida 0,25 mg nu reprezinta o doza de intretinere. Administrarea saptamanala de doze mai mari de 2 mg nu este recomandata.

Cand Ozempic este adaugat la tratamentul existent cu metformin si/sau tiazolidindiona sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2), dozele uzuale de metformin si/sau tiazolidindiona sau inhibitor SGLT2 pot ramane neschimbate.

Cand se adauga Ozempic la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulina, trebuie luata in considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulina, pentru a reduce riscul aparitiei hipoglicemiei (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Nu este necesara auto-monitorizarea glucozei din sange in vederea ajustarii dozei de Ozempic.

Auto-monitorizarea glucozei din sange este necesara in vederea ajustarii dozei de sulfoniluree sau de insulina, mai ales atunci cand se incepe tratamentul cu Ozempic si se reduce doza de insulina. Se recomanda o strategie etapizata de reducere a dozei de insulina.

Doza omisa

Daca este omisa o doza, aceasta trebuie administrata cat mai curand posibil si in decurs de 5 zile dupa omitere. Daca au trecut mai mult de 5 zile, trebuie sa se renunte la doza omisa, iar urmatoarea doza trebuie administrata in ziua programata. In fiecare caz, pacientii isi pot relua schema terapeutica obisnuita, cu administrare o data pe saptamana.

Modificarea zilei de administrare a dozei

Ziua administrarii saptamanale poate fi modificata daca este necesar, atat timp cat perioada dintre administrarea a doua doze este de cel putin 3 zile (mai mult de 72 de ore). Dupa selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuata administrarea o data pe saptamana.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta. Experienta terapeutica privind utilizarea la pacientii cu varsta 75 de ani este limitata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa nu este necesara ajustarea dozei. Experienta privind utilizarea semaglutidei la pacientii cu insuficienta renala severa este limitata. Semaglutida nu este recomandata pentru utilizare la pacienti cu boala renala in stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica nu este necesara ajustarea dozei. Experienta privind utilizarea semaglutidei la pacientii cu insuficienta hepatica severa este limitata. Se recomanda prudenta la tratarea acestor pacienti cu semaglutida (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea semaglutidei la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare subcutanata.

Ozempic se injecteaza subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau in partea superioara a bratelor. Locul injectarii poate fi modificat, fara a fi necesara ajustarea dozei. Ozempic nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Ozempic se administreaza o data pe saptamana, la orice ora, cu sau fara alimente. Pentru informatii suplimentare privind administrarea, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Informatii generale

Semaglutida nu trebuie utilizata la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 sau in tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutida nu este un substitut pentru insulina. Cetoacidoza diabetica a fost raportata la pacientii insulino-dependenti care au avut intreruperea sau reducerea rapida a dozei de insulina atunci cand se incepe tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1 (vezi pct. 4.2).

Nu exista experienta privind utilizarea la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva clasa IV NYHA si, de aceea, semaglutida nu este recomandata la acesti pacienti.

Efecte gastrointestinale

Utilizarea agonistilor de receptor GLP-1 poate fi asociata cu reactii adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut in vedere atunci cand sunt tratati pacienti cu disfunctie renala, deoarece greata, varsaturile si diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora functia renala (vezi pct. 4.8).

Pancreatita acuta

Pancreatita acuta a fost observata in asociere cu utilizarea agonistilor de receptor GLP-1. Pacientii trebuie informati asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Daca se suspecteaza pancreatita, administrarea semaglutidei trebuie intrerupta; daca este confirmata, administrarea semaglutidei nu trebuie reluata. La pacientii cu antecedente de pancreatita se recomanda prudenta.

Hipoglicemie

Pacientii tratati cu semaglutida in asociere cu o sulfoniluree sau insulina pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scaderea dozei de sulfoniluree sau insulina la initierea tratamentului cu semaglutida (vezi pct. 4.8).

Retinopatie diabetica

La pacientii cu retinopatie diabetica tratati cu insulina si semaglutida s-a observat un risc crescut de aparitie a complicatiilor retinopatiei diabetice (vezi pct. 4.8). Se recomanda prudenta la utilizarea semaglutidei la pacientii cu retinopatie diabetica tratati cu insulina. Acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie si tratati in conformitate cu recomandarile clinice. Imbunatatirea rapida a controlului glicemic a fost asociata cu o agravare temporara a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.

Nu exista nicio experienta privind tratamentul cu semaglutida 2 mg la pacientii cu diabet de tip 2 cu retinopatie diabetica necontrolata sau potential instabila, si, prin urmare, semaglutida 2 mg nu este recomandata la acesti pacienti.

Continutul de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Semaglutida incetineste evacuarea gastrica si poate sa influenteze absorbtia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orala. Semaglutida trebuie utilizata cu prudenta la pacientii carora li se administreaza oral medicamente care necesita o absorbtie gastrointestinala rapida.

Paracetamol

Semaglutida reduce viteza de evacuare gastrica, fapt evaluat prin farmacocinetica paracetamolului in timpul unui test alimentar standardizat. ASC0-60min si Cmax ale paracetamolului au scazut cu 27% si, respectiv, 23%, dupa administrarea concomitenta de semaglutida 1 mg. Expunerea totala la paracetamol (ASC0-5ore) nu a fost modificata. Nu s-a observat niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra vitezei de evacuare gastrica, cu semaglutida 2,4 mg, dupa 20 de saptamani de administrare de semaglutida, probabil din cauza unui efect de toleranta. Nu este necesara ajustarea dozei de paracetamol, atunci cand se administreaza concomitent cu semaglutida.

Contraceptive orale

Nu este de asteptat ca semaglutida sa diminueze efectul contraceptivelor orale, deoarece semaglutida nu a modificat expunerea totala la etinilestradiol si levonorgestrel la un nivel relevant din punct de vedere clinic, atunci cand s-a administrat concomitent un contraceptiv oral combinat (0,03 mg etinilestradiol/0,15 mg levonorgestrel) cu semaglutida. Expunerea la etinilestradiol nu a fost modificata; la starea de echilibru, a fost observata o crestere de 20% a expunerii la levonorgestrel. Cmax nu a fost influentata, pentru niciuna dintre substantele active.

Atorvastatina

Semaglutida nu a modificat expunerea totala la atorvastatina dupa administrarea unei doze unice de atorvastatina (40 mg). Cmax a atorvastatinei a fost scazuta cu 38%. Acest lucru a fost considerat irelevant din punct de vedere clinic.

Digoxina

Semaglutida nu a modificat expunerea totala la digoxina sau Cmax a digoxinei, dupa administrarea unei doze unice de digoxina (0,5 mg).

Metformin

Semaglutida nu a modificat expunerea totala la metformin sau Cmax a metforminului, dupa administrarea unei doze de 500 mg, de doua ori pe zi, timp de 3,5 zile.

Warfarina

Semaglutida nu a modificat expunerea totala la R- si S-warfarina sau Cmax ale R- si S-warfarinei, dupa administrarea unei doze unice de warfarina (25 mg), iar efectele farmacodinamice ale warfarinei, masurate prin raportul international normalizat (INR), nu au fost modificate intr-o maniera relevanta din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, dupa initierea terapiei cu semaglutida, la pacientii tratati cu warfarina sau alti derivati cumarinici se recomanda monitorizarea frecventa a INR.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Se recomanda ca femeile aflate la varsta fertila sa utilizeze masuri contraceptive, in cursul tratamentului cu semaglutida.

Sarcina

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele provenite din utilizarea semaglutidei la femeile gravide sunt limitate. De aceea, semaglutida nu trebuie utilizata in timpul sarcinii. Daca o pacienta intentioneaza sa ramana gravida sau este gravida, tratamentul cu semaglutida trebuie intrerupt. Administrarea de semaglutida trebuie intrerupta cu cel putin 2 luni inainte de o sarcina planificata, din cauza timpului de injumatatire plasmatica prelungit (vezi pct. 5.2).

Alaptarea

La femelele sobolan cu lactatie, semaglutida a fost excretata in lapte. Deoarece nu se poate exclude un risc pentru un copil hranit la san, semaglutida nu trebuie utilizata in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu se cunoaste efectul semaglutidei asupra fertilitatii la om. Semaglutida nu a afectat fertilitatea la sobolanii masculi. La femelele sobolan, s-a observat o crestere a perioadei de receptivitate si o usoara micsorare a numarului de ovulatii, in cazul administrarii de doze asociate cu pierderea de masa corporala materna (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Semaglutida nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atunci cand se utilizeaza in asociere cu o sulfoniluree sau insulina, pacientii trebuie informati despre masurile de precautie necesare pentru a evita hipoglicemia, atunci cand conduc vehicule si folosesc utilaje (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In 8 studii de faza 3a, 4792 de pacienti au fost expusi la semaglutida in doza de pana la 1 mg. In timpul studiilor clinice, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost tulburarile gastrointestinale, inclusiv greata (foarte frecventa), diareea (foarte frecventa) si varsaturile (frecvente). In general, severitatea acestor reactii a fost usoara sau moderata si reactiile au fost de durata scurta.

Lista tabelara a reactiilor adverse

In tabelul 1 sunt prezentate reactiile adverse identificate in toate studiile de faza 3 (inclusiv in studiul pe termen lung privind consecintele cardiovasculare) si in rapoartele de dupa punerea pe piata a medicamentului, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (descrise pe larg la pct. 5.1). Frecventele reactiilor adverse (cu exceptia complicatiilor retinopatiei diabetice, vezi nota de subsol din Tabelul 1) se bazeaza pe un grup de studii de faza 3a, cu exceptia studiului pentru evaluarea consecintelor cardiovasculare (pentru detalii suplimentare, consultati textul de sub tabel).

Reactiile sunt enumerate mai jos in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si de frecventa absoluta. Categoriile de frecventa sunt definite ca fiind: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000) si frecventa necunoscuta: nu se poate estima pe baza datelor disponibile. In cadrul fiecarei clase de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1 Frecventa reactiilor adverse raportate pentru semaglutida

a) Hipoglicemia definita ca severa (episod care necesita asistenta altei persoane) sau simptomatica, asociata cu o valoare a glicemiei mai mic de 3,1 mmol/l.

b) Complicatiile retinopatiei diabetice sunt compuse din: fotocoagulare retiniana, necesitate de tratament cu agenti intravitreali, hemoragie vitroasa, orbire determinata de diabet (mai putin frecventa). Frecventa bazata pe rezultatele studiilor cardiovasculare.

c) Termen grupat care acopera, de asemenea, evenimentele adverse legate de hipersensibilitate, precum eruptiile cutanate tranzitorii si urticaria.

d) Pe baza raportarilor dupa punerea pe piata.

Studiu clinic cu durata de 2 ani pentru evaluarea consecintelor si sigurantei cardiovasculare

La populatia cu risc cardiovascular crescut, profilul reactiilor adverse a fost similar cu cel observat in celelalte studii de faza 3a (descrise la pct. 5.1).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Hipoglicemie

Nu s-au observat episoade hipoglicemice severe in cazurile in care a fost utilizata semaglutida ca monoterapie. Hipoglicemia severa a fost observata mai intai atunci cand semaglutida a fost asociata cu o sulfoniluree (1,2% dintre subiecti, 0,03 evenimente/pacient si an) sau cu insulina (1,5% dintre subiecti, 0,02 evenimente/pacient si an). Putine episoade (0,1% dintre subiecti,

0,001 evenimente/pacient si an) au fost observate in cazul administrarii semaglutidei in asociere cu antidiabetice orale, altele decat sulfoniluree.

In studiul clinic SUSTAIN 9, hipoglicemia clasificata conform ghidului Asociatiei Americane de Diabet (ADA) a aparut la 11,3% (0,3 evenimente/pacient si an) dintre pacienti atunci cand semaglutida 1,0 mg a fost adaugata la tratamentul cu inhibitor SGLT2 , comparativ cu 2,0%

(0,04 evenimente/pacient si an) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Hipoglicemia severa a fost raportata la 0,7% (0,01 evenimente/pacient si an) si, respectiv, 0% dintre pacienti.

Intr-un studiu de faza 3b, cu durata de 40 de saptamani, la pacientii carora li s-a administrat semaglutida 1 mg si 2 mg, majoritatea episoadelor hipoglicemice (45 din 49 de episoade) au aparut atunci cand semaglutida a fost utilizata in asociere cu sulfoniluree (SU) sau insulina. In general, nu a existat un risc crescut de hipoglicemie la pacientii tratati cu semglautida 2 mg.

Reactii adverse gastrointestinale

Greata a aparut la 17% dintre pacientii tratati cu semaglutida 0,5 mg si la 19,9% dintre pacientii tratati cu semaglutida 1 mg, diareea la 12,2% si, respectiv, 13,3% iar varsaturile la 6,4% si, respectiv, 8,4%. Majoritatea acestor evenimente au avut severitate usoara sau moderata si au fost de durata scurta.

Evenimentele au dus la intreruperea tratamentului la 3,9% si, respectiv, 5% dintre pacienti. Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent in primele luni de tratament.

Pacientii cu greutate corporala redusa pot prezenta mai multe reactii adverse gastrointestinale atunci cand sunt tratati cu semaglutida.

Intr-un studiu de faza 3b, cu durata de 40 de saptamani, la pacienti carora li s-a administrat semaglutida 1 mg si 2 mg, greata a aparut in procente similare la pacientii tratati cu semaglutida 1 mg si, respectiv, 2 mg. Diareea si varsaturile au aparut in procente mai mari la pacientii tratati cu semaglutida 2 mg comparativ cu pacientii tratati cu semaglutida 1 mg. Reactiile adverse gastrointestinale au dus la intreruperea tratamentului in procente similare in grupurile de tratament cu semaglutida 1 mg si 2 mg.

In cazul utilizarii concomitente cu un inhibitor SGLT2 in studiul clinic SUSTAIN 9, constipatia si boala de reflux gastro-esofagian au aparut la 6,7% si, respectiv, 4% dintre pacientii tratati cu semaglutida 1 mg, comparativ cu niciun eveniment raportat la pacientii carora li s-a administrat placebo. Prevalenta acestor evenimente nu a scazut in timp.

Pancreatita acuta

Frecventa pancreatitei acute confirmate prin adjudecare, raportata in studiile clinice de faza 3a, a fost de 0,3% pentru semaglutida si, respectiv, de 0,2% pentru comparator. In studiul rezultatelor

cardiovasculare (CVOT) la 2 ani, frecventa pancreatitei acute confirmate prin adjudecare a fost de 0,5% pentru semaglutida si de 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.4).

Complicatii ale retinopatiei diabetice

Un studiu clinic cu durata de 2 ani a investigat 3297 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2, cu risc cardiovascular crescut, cu un istoric indelungat de diabet si cu valori ale glicemiei slab controlate. In acest studiu, au aparut evenimente considerate a fi complicatii ale retinopatiei diabetice la mai multi pacienti tratati cu semaglutida (3%), comparativ cu placebo (1,8%). Acest lucru a fost observat la pacientii cu retinopatie diabetica cunoscuta, tratati cu insulina. Diferenta de tratament a aparut devreme si a persistat pe tot parcursul studiului. Evaluarea sistematica a complicatiilor retinopatiei diabetice a fost efectuata doar in studiul cardiovascular. In studiile clinice cu durata de pana la 1 an, care au inclus 4807 pacienti cu diabet zaharat de tip 2, evenimentele adverse legate de retinopatia diabetica au fost raportate in procente similare la subiectii tratati cu semaglutida (1,7%) si la subiectii din grupul comparator (2,0%).

Intreruperea tratamentului din cauza unui eveniment advers

Incidenta intreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 6,1% la pacientii tratati cu semaglutida 0,5 mg si de 8,7% la pacientii tratati cu semaglutida 1 mg, fata de 1,5% in cazul administrarii de placebo. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la intreruperea tratamentului au fost gastrointestinale.

Reactii adverse la nivelul locului de injectare

Reactiile la nivelul locului de injectare (de exemplu eruptie cutanata la nivelul locului de injectare, eritem) au fost raportate de 0,6% dintre pacientii carora li s-a administrat semaglutida 0,5 mg si de 0,5% dintre pacientii carora li s-a administrat semaglutida 1 mg. Aceste reactii au fost de obicei usoare.

Imunogenitate

In concordanta cu proprietatile potential imunogene ale medicamentelor care contin proteine sau peptide, pacientii pot dezvolta anticorpi ca urmare a tratamentului cu semaglutida. Procentul de pacienti testati pozitiv pentru anticorpi anti-semaglutida, in orice moment dupa momentul initial, a fost redus (1-3%) si, la sfarsitul studiului, niciun pacient nu a prezentat anticorpi neutralizanti anti- semaglutida sau anticorpi anti-semaglutida cu efect neutralizant endogen GLP-1.

Cresterea frecventei cardiace

Cresterea frecventei cardiace a fost observata la agonisti ai receptorilor GLP-1. In studiile clinice de faza 3a, au fost observate la subiecti tratati cu Ozempic cresteri medii de 1 pana la 6 batai pe minut (bpm) de la o valoare de baza de 72 bpm pana la 76 bpm. Intr-un studiu de lunga durata la subiecti cu factori de risc cardiovascular, 16% dintre subiectii tratati cu Ozempic au avut o crestere a frecventei cardiace de mai mult de 10 bpm, comparativ cu 11% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo, dupa 2 ani de tratament.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In studiile clinice au fost raportate supradozaje cu utilizarea unei doze de pana la 4 mg intr-o singura priza si de pana la 4 mg pe saptamana. Cea mai frecventa reactie adversa raportata a fost greata. Toti pacientii s-au recuperat fara complicatii.

Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu semaglutida. In caz de supradozaj, trebuie initiat tratamentul de sustinere corespunzator, in functie de semnele clinice si simptomele pacientului. Poate

fi necesara o perioada prelungita de monitorizare si tratament pentru aceste simptome, luand in considerare timpul de injumatatire plasmatica prelungit al semaglutidei, de aproximativ 1 saptamana (vezi pct. 5.2).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente utilizate in diabetul zaharat, analogi ai peptidei 1,

asemanatoare glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ06 Mecanism de actiune

Semaglutida este un analog GLP-1, cu structura identica in proportie de 94% cu GLP-1 uman. Semaglutida actioneaza ca agonist al receptorului GLP-1 ce se leaga selectiv si activeaza receptorul GLP-1, tinta pentru GLP-1 endogen.

GLP-1 este un hormon fiziologic, cu multiple actiuni in reglarea glicemiei si apetitului, si cu efecte asupra sistemului cardiovascular. Actiuni ce tin de reglarea glicemiei si apetitului sunt mediate in mod specific prin receptorii GLP-1 de la nivelul pancreasului si creierului.

Semaglutida reduce glicemia, intr-un mod dependent de concentratia plasmatica de glucoza, prin stimularea secretiei de insulina si prin reducerea secretiei de glucagon, atunci cand glicemia are valori mari. Mecanismul de scadere a concentratiei de glucoza din sange implica, de asemena, o usoara incetinire a evacuarii gastrice in faza postprandiala precoce. In caz de hipoglicemie, semaglutida reduce secretia de insulina si nu inhiba secretia de glucagon.

Semaglutida reduce greutatea corporala si masa de tesut adipos printr-un aport energetic redus, implicand un apetit general redus. In plus, semaglutida scade preferinta pentru alimentele bogate in grasimi.

Receptorii GLP-1 sunt, de asemenea, exprimati la nivelul cordului, sistemului vascular, sistemului imunitar si rinichilor. In studiile clinice, semaglutida a avut un efect benefic asupra concentratiilor plasmatice ale lipidelor, a scazut tensiunea arteriala sistolica si a limitat inflamatia. In studiile efectuate la animale, semaglutida a redus dezvoltarea aterosclerozei prin impiedicarea progresiei placii la nivelul aortei si prin reducerea inflamatiei la nivelul placii.

Efecte farmacodinamice

Toate evaluarile farmacodinamice au fost efectuate dupa 12 saptamani de tratament (inclusiv perioada de crestere a dozei), la starea de echilibru, in cazul administrarii de semaglutida 1 mg o data pe saptamana.

Glicemie in conditii de repaus alimentar si postprandial

Semaglutida reduce valorile glicemiei in conditii de repaus alimentar si postprandial. La pacientii cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu semaglutida 1 mg a determinat o scadere a glicemiei, daca se face referire la modificarea absoluta fata de valoarea initiala (mmol/l) si o reducere relativa in comparatie cu placebo (%) a glicemiei in conditii de repaus alimentar (1,6 mmol/l; reducere de 22%), a glicemiei la 2 ore postprandial (4,1 mmol/l, reducere de 37%), a concentratiei sanguine medii de glucoza pe 24 ore (1,7 mmol/l, reducere de 22%) si la variatia glicemiei postprandiale in interval de

3 mese (0,6-1,1 mmol/l), in comparatie cu placebo. Semaglutida a scazut valoarea glicemiei in conditii de repaus alimentar dupa administrarea primei doze.

Functia celulelor beta si secretia de insulina

Semaglutida imbunatateste functia celulelor beta. In comparatie cu placebo, semaglutida a imbunatatit raspunsul la insulina in prima si a doua faza, cu o crestere de 3 ori si, respectiv, de 2 ori, si a crescut capacitatea secretorie maxima a celulelor beta la pacientii cu diabet zaharat de tip 2. In plus,

tratamentul cu semaglutida a crescut concentratiile plasmatice de insulina in conditii de repaus alimentar, comparativ cu placebo.

Secretie de glucagon

Semaglutida reduce concentratiile plasmatice de glucagon in conditii de repaus alimentar si postprandial. La pacientii cu diabet zaharat de tip 2, semaglutida a determinat urmatoarele reduceri relative ale glucagonului, in comparatie cu placebo: glucagon in conditii de repaus alimentar (8-21%), raspunsul postprandial la glucagon (14-15%) si concentratia plasmatica medie pe 24 de ore a glucagonului (12%).

Insulina dependenta de glucoza si secretie de glucagon

Semaglutida a scazut concentratiile mari ale glucozei din sange prin stimularea secretiei de insulina si reducerea secretiei de glucagon, intr-un mod dependent de glucoza. In cazul semaglutidei, rata de secretie a insulinei la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 a fost comparabila cu cea a subiectilor sanatosi.

In timpul hipoglicemiei induse, in comparatie cu placebo, semaglutida nu a modificat raspunsurile de contrareglare ale secretiei crescute de glucagon si nu a influentat scaderea concentratiei plasmatice a peptidului C la pacientii cu diabet zaharat de tip 2.

Evacuare gastrica

Semaglutida a provocat o intarziere minora a evacuarii gastrice postprandial precoce, reducand astfel rata la care glucoza apare in circulatie postprandial.

Apetitul, consumul de energie si alegerea alimentelor

In comparatie cu placebo, semaglutida a scazut aportul de energie a 3 mese ad libitum consecutive cu 18-35%. Aceasta scadere a fost sustinuta de o suprimare a apetitului indusa de semaglutida, in conditii de repaus alimentar, precum si postprandial, un control imbunatatit al mancatului, o pofta mai mica pentru alimente si o preferinta relativ scazuta pentru alimentele bogate in grasimi.

Lipidemie in conditii de repaus alimentar si postprandial

Semaglutida, comparativ cu placebo, a redus, in conditii de repaus alimentar, concentratiile plasmatice ale trigliceridelor si fractiei colesterol lipoproteina cu densitate foarte mica (VLDL) cu 12% si, respectiv, 21%. Raspunsul postprandial al concentratiilor plasmatice ale trigliceridelor si fractiei colesterol VLDL, dupa un pranz bogat in grasimi, a fost redus cu mai mult de 40%.

Electrofiziologie cardiaca (QTc)

Efectul semaglutidei asupra repolarizarii cardiace a fost testat intr-un studiu QTc aprofundat. Semaglutida nu a prelungit intervalele QTc la doze de pana la 1,5 mg, la starea de echilibru.

Eficacitate si siguranta clinica

Atat imbunatatirea controlului glicemic, cat si reducerea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare, sunt elemente esentiale ale tratamentului diabetului de tip 2.

Eficacitatea si siguranta administrarii semaglutidei 0,5 mg si 1 mg o data pe saptamana au fost evaluate in sase studii randomizate controlate de faza 3a, care au inclus 7215 pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (4107 pacienti tratati cu semaglutida). Cinci studii (SUSTAIN 1-5) au avut ca criteriu principal evaluarea eficacitatii asupra controlului glicemic, in timp ce un studiu (SUSTAIN 6) a avut ca si criteriu principal evaluarea rezultatelor cardiovasculare.

Efiacitatea si siguranta administrarii de semaglutida 2 mg o data pe saptamana au fost evaluate in cadrul unui studiu de faza 3b (SUSTAIN FORTE), care a inclus 961 de pacienti.

Suplimentar, un studiu clinic de faza 3b (SUSTAIN 7) ce a inclus 1201 pacienti a fost efectuat pentru a compara eficacitatea si siguranta semaglutidei 0,5 mg si 1 mg o data pe saptamana cu dulaglutid 0,75 mg si, respectiv, 1,5 mg, o data pe saptamana. Un studiu de faza 3b (SUSTAIN 9) a fost efectuat

pentru a investiga eficacitatea si siguranta semaglutidei ca terapie adjuvanta in tratamentul cu inhibitor SGLT2.

Tratamentul cu semaglutida a demonstrat reduceri sustinute, superioare statistic si semnificative din punct de vedere clinic ale valorilor HbA1c si greutatii corporale, timp de pana la 2 ani, in comparatie cu placebo si cu tratamentul de control cu substante active (sitagliptina, insulina glargin, exenatida ER si dulaglutid).

Eficacitatea semaglutidei nu a fost influentata de varsta, sex, rasa, etnie, IMC la momentul initial, masa corporala (kg) la momentul initial, durata de la diagnosticarea diabetului zaharat si gradul insuficientei renale.

Rezultatele vizeaza perioada de tratament la toti subiectii randomizati (analize bazate pe modele mixte cu masuratori repetate sau imputare multipla).

In plus, un studiu de faza 3b (SUSTAIN 11) a fost desfasurat pentru a investiga efectul semaglutidei comparativ cu insulina aspartat, ambele ca terapie adjuvanta la tratamentul cu metformin si insulina glargin optimizata (U100).

Informatii detaliate sunt prezentate mai jos.

SUSTAIN 1 Monoterapie

Intr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 30 de saptamani, 388 pacienti controlati necorespunzator prin dieta si exercitii fizice au fost randomizati pentru administrarea de semaglutida 0,5 mg sau semaglutida 1 mg o data pe saptamana sau placebo.

Tabelul 2 SUSTAIN 1: Rezultate in saptamana 30

ap mai putin de 0,0001 (bidimensionala) pentru superioritate

SUSTAIN 2 Semaglutida comparativ cu sitagliptina ambele in asociere cu 12 medicamente

antidiabetice orale (metformin si/sau tiazolidindione)

Intr-un studiu dublu-orb, controlat activ, cu durata de 56 de saptamani, 1231 de pacienti au fost randomizati pentru administrarea de semaglutida 0,5 mg o data pe saptamana, semaglutida 1 mg o data pe saptamana sau sitagliptina 100 mg o data pe zi, toti pacientii utilizand in asociere metformin (94%) si/sau tiazolidindione (6%).

Tabelul 3 SUSTAIN 2: Rezultate in saptamana 56

HbA1c (%)

Modificare fata de valoarea initiala

Greutatea corporala (kg)

Modificare fata de valoarea initiala

ap mai mic de 0,0001 (bidimensionala) pentru superioritate
Durata de la randomizare (saptamana) Semaglutida 0.5 mg Semaglutida 1 mg Sitagliptina
Durata de la randomizare (saptamana) Semaglutida 0.5 mg Semaglutida 1 mg Sitagliptina

Figura 1 Modificarea medie a HbA1c (%) si a greutatii corporale (kg) fata de momentul initial pana la saptamana 56
SUSTAIN 7 Semaglutida comparativ cu dulaglutid ambele in asociere cu metformin

Intr-un studiu cu durata de 40 de saptamani, deschis, 1201 pacienti tratati cu metformin au fost randomizati 1:1:1:1 o data pe saptamana cu semglutida 0,5 mg, dulaglutid 0,75 mg, semaglutida 1 mg, sau, respectiv, dulaglutid 1,5 mg. Studiul a comparat 0,5 mg semaglutida cu 0,75 mg dulaglutid si

1 mg semaglutida cu 1,5 mg dulaglutid.

Tulburarile gastrointestinale au fost cele mai frecvente reactii adverse si au aparut in proportie similara la pacientii tratati cu semaglutida 0,5 mg (129 pacienti [43%]), semaglutida 1 mg (133 [44%]) si dulaglutid 1,5 mg (143 [48%]); mai putini pacienti au avut tulburari gastrointestinale cu dulaglutid 0,75 mg (100 [33%]).

In saptamana 40, cresterea ratei cardiace pentru semaglutida (0,5 mg si 1 mg) si dulaglutid (0,75 mg si

1,5 mg) a fost de 2,4 , 4,0 si, respectiv, 1,6, , 2,1 batai/minut.

Tabelul 4 SUSTAIN 7: Rezultate in saptamana 40

ap mai mic de 0,0001 (bidimensionala) pentru superioritate

b semaglutida 0,5 mg comparativ cu dulaglutid 0,75 mg

HbA1c (%)

Modificare fata de valoarea initiala

Greutatea corporala (kg)

Modificare fata de valoarea initiala

c semaglutida 1 mg comparativ cu dulaglutid 1,5 mg
Durata de la randomizare (saptamana)

Durata de la randomizare (saptamana)

Semaglutida 0,5 mg

Dulaglutid 0,75 mg

Semaglutida 1 mg

Dulaglutid 1,5 mg

Semaglutida 0,5 mg

Dulaglutid 0,75 mg

Semaglutida 1 mg

Dulaglutid 1,5 mg

Figura 2 Modificarea medie a HbA1c (%) si a greutatii corporale (kg) de la momentul initial pana in saptamana 40
SUSTAIN 3 Semaglutida comparativ cu exenatida EP ambele in asociere cu metformin sau in asociere cu metformin si sulfoniluree

Intr-un studiu cu durata de 56 de saptamani, deschis, 813 pacienti tratati cu metformin in monoterapie (49%), metformin in asociere cu sulfoniluree (45%) sau cu alte antidiabetice (6%) au fost randomizati pentru administrarea de semaglutida 1 mg sau exenatida cu eliberare prelungita (EP) 2 mg o data pe saptamana.

Tabelul 5 SUSTAIN 3: Rezultate in saptamana 56

ap mai mic de 0,0001 (bidimensionala) pentru superioritate

SUSTAIN 4 Semaglutida comparativ cu insulina glargin ambele in asociere cu 1-2 medicamente

antidiabetice orale (metformin sau metformin si sulfoniluree)

Intr-un studiu cu durata de 30 de saptamani, deschis, cu comparator, 1089 de pacienti au fost randomizati pentru administrarea de semaglutida 0,5 mg o data pe saptamana, semaglutida 1 mg o data pe saptamana sau insulina glargin o data pe zi, avand un tratament de fond cu metformin (48%) sau metformin si sulfoniluree (51%).

Tabelul 6 SUSTAIN 4: Rezultate in saptamana 30

ap mai mic de 0,0001 (bidimensionala) pentru superioritate

SUSTAIN 5 Semaglutida comparativ cu placebo ambele in asociere cu insulina bazala

Intr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de 30 de saptamani, 397 pacienti controlati necorespunzator cu insulina bazala, utilizata cu sau fara metformin, au fost randomizati pentru administrarea de semaglutida 0,5 mg sau semaglutida 1 mg o data pe saptamana sau placebo.

Tabelul 7 SUSTAIN 5: Rezultate in saptamana 30