Indicatii
- Episoade depresive majore
- Tulburari obsesiv-compulsive
- Atac de panica cu sau fara agorafobie
- Tulburari de anxietate sociala / fobie sociala
- Tulburari de anxietate generalizata
- Sindrom de stres post-traumatic.
Dozaj
Se recomanda administrarea paroxetinei o data pe zi, dimineata, in timpul mesei. Episod depresiv major
Doza zilnica recomandata este de 20 mg paroxetina. In general, ameliorarea starii pacientului apare dupa o saptamana de tratament, dar poate fi evidenta doar din cea de a doua saptamana de tratament. Ca si in cazul celorlaltor medicamente antidepresive, doza trebuie evaluata si ajustata, daca este nevoie, dupa 3-4 saptamani de la inceperea tratamentului si ulterior in functie de datele clinice. La unii pacienti cu raspuns insuficient la doza de 20 de mg, doza poate fi crescuta treptat, cu cate 10 mg, pana la maxim 50 mg paroxetina pe zi, in functie de raspunsul pacientului.
Durata tratamentului la pacientii cu depresie trebuie sa fie suficient de lunga, cel putin 6 luni, pentru a asigura disparitia simptomelor.
Tulburare obsesiv-compulsiva (TOC)
Doza zilnica recomandata este de 40 mg paroxetina. Se incepe cu o doza de 20 mg/zi, care poate fi crescuta treptat, cu cate 10 mg, pana la doza recomandata. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia prin cresterea dozei treptat pana la o doza maxima de 60 mg paroxetina/zi. Durata tratamentului la pacientii cu TOC trebuie sa fie suficient de lunga pentru a asigura disparitia simptomelor. Aceasta perioada poate fi de cateva luni sau chiar mai lunga (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
Atac de panica
Doza zilnica recomandata este de 40 mg paroxetina. Se incepe cu o doza de 10 mg/zi, care este crescuta treptat, cu cate 10 mg, in functie de raspunsul pacientului, pana la doza recomandata. Se recomanda initierea tratamentului cu doze mici pentru a reduce la minim potentiala agravare a simptomatologiei, despre care se stie ca poate aparea in fazele initiale ale tratamentului acestei afectiuni. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia prin cresterea treptata a dozei pana la o doza maxima de 60 mg/zi. Durata tratamentului la pacientii cu atacuri de panica trebuie sa fie suficient de lunga pentru a asigura disparitia simptomelor. Aceasta perioada poate fi de cateva luni sau chiar mai lunga (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
Tulburare de anxietate sociala / fobie sociala
Doza zilnica recomandata este de 20 mg paroxetina. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia de cresterea treptata a dozei, cu cate 10 mg, pana la o doza maxima de 50 mg/zi. Utilizarea pe termen lung trebuie monitorizata in mod regulat (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
Tulburare de anxietate generalizata
Doza zilnica recomandata este de 20 mg paroxetina. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia prin cresterea treptata a dozei, cu cate 10 mg, pana la o doza maxima de 50 mg/zi. Utilizarea pe termen lung trebuie monitorizata in mod regulat (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
Sindromul de stres post-traumatic
Doza zilnica recomandata este de 20 mg. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia prin cresterea dozei treptat, cu cate 10 mg, pana la o doza maxima de 50 mg/zi. Utilizarea pe termen lung trebuie monitorizata in mod regulat (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice).
Simptome de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetina
Trebuie evitata oprirea brusca a tratamentului (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale si pct. 4.8 Reactii adverse). Regimul de scadere a dozei utilizat in studiile clinice consta in reducerea la intervale de cate o saptamana a dozei zilnice cu cate 10 mg. Daca dupa scaderea dozei sau intreruperea tratamentului apar simptome inacceptabile, poate fi avuta in vedere reluarea tratamentului cu ultima doza prescrisa. Ulterior, medicul poate continua reducerea dozei, dar intr-un ritm mai lent.
Grupe speciale de pacienti:
Varstnici
La varstnici au fost observate concentratii plasmatice crescute de paroxetina, dar intervalul concentratiilor se suprapune cu cel observat la subiectii tineri. Tratamentul se incepe cu dozele recomandate la adult. Cresterea dozei poate fi utila la o parte din pacienti, dar doza maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca 40 mg.
Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Paroxetina nu trebuie utilizata in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani (vezi pct.
4.4 Atentionari si precautii speciale si pct. 4.8 Reactii adverse).
Insuficienta renala / hepatica
Pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) sau cei cu disfunctie hepatica severa prezinta nivele plasmatice crescute de paroxetina. De aceea, dozele administrate trebuie sa se incadreze in limita inferioara a intervalului de doze recomandate.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la paroxetina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Administrarea in asociere cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO). In situatii exceptionale, linezolid (un antibiotic care este un inhibitor reversibil, neselectiv de monoaminooxidaza), poate fi administrat in combinatie cu paroxetina daca exista posibilitatea unei atente supravegheri a simptomelor serotoniei si monitorizarii tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu paroxetina poate fi inceput: la doua saptamani de la oprirea unui IMAO ireversibil, sau la cel putin 24 de ore dupa oprirea unui IMAO reversibil (de exemplu moclobemid, linezolid, albastru de metilen- o substanta de contrast preoperator care este un IMAO neselectiv reversibil),
Trebuie sa treaca cel putin o saptamana intre oprirea tratamentului cu paroxetina si initierea tratamentului cu orice IMAO.
Administrarea in asociere cu tioridazina, deoarece, ca si alte medicamente care inhiba enzima hepatica CYP450 2D6, paroxetina poate determina concentratii plasmatice crescute de tioridazina (vezi pct. 4.5). Administrarea de tioridazina singura poate duce la prelungirea intervalului QT, cu asocierea de aritmii ventriculare grave ca de exemplu torsada varfurilor si moartea subita.
Paroxetina nu trebuie asociata cu pimozida (vezi pct. 4.5 „Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune“).
Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.
Atentionari
Tratamentul cu paroxetina trebuie initiat cu atentie, la doua saptamani dupa oprirea tratamentului cu un IMAO ireversibil sau la 24 de ore dupa oprirea tratamentului cu un IMAO reversibil. Doza de paroxetina trebuie crescuta treptat pana la obtinerea unui raspuns optim (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).
Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Paroxetina nu trebuie utilizata pentru tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. In studii clinice, comportamentele suicidare (tentative de suicid si idei suicidare) si agresivitatea (predominant agresiune, comportament de opozitie si manie) au fost observate mai frecvent la copii si adolescentii tratati cu antidepresive comparativ cu cei tratati cu placebo. Daca totusi, din motive clinice, se ia decizia de initiere a terapiei, pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru aparitia simptomelor suicidare. In plus, nu exista date despre siguranta pe termen lung la copii si adolescenti in privinta cresterii, maturizarii si dezvoltarii cognitive si comportamentale.
Suicid/ ideatie suicidara sau agravare a starii clinice
Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.
Exista si alte afectiuni psihice pentru care se prescrie paroxetina si care se pot si ele asocia cu risc crescut de aparitie a unor evenimente legate de suicid. In plus, astfel de afectiuni pot co-exista cu tulburari depresive majore si din aceasta cauza tratamentul pacientilor cu alte afectiuni psihice trebuie sa respecte aceleasi precautii ca si in cazul tratamentului pacientilor cu tulburare depresiva majora.
Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc accentuat, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.
Acatizia/ agitatia psihomotorie
Tratamentul cu paroxetina a fost asociat cu aparitia acatiziei, care se caracterizeaza printr-o stare interioara de neliniste si agitatie psihomotorie cum ar fi incapacitatea de a sta asezat sau de a sta linistit, asociata de obicei cu o stare de stres subiectiv. Acatizia apare cel mai frecvent in cursul primelor saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome cresterea dozei poate fi daunatoare.
Sindromul serotoninergic/ Sindromul neuroleptic malign
In cazuri rare, in timpul tratamentului cu paroxetina, pot apare evenimente de tipul sindromului serotoninergic sau asemanatoare sindromului neuroleptic malign, mai ales in cazul asocierii cu alte medicamente serotoninergice si / sau neuroleptice. Avand in vedere ca aceste afectiuni pot pune in pericol viata, tratamentul cu paroxetina trebuie oprit in cazul aparitiei unor astfel de evenimente (caracterizate prin asociere de simptome cum ar fi hipertermia, rigiditatea, mioclonii, instabilitatea sistemului autonom cu posibile fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale starii de constienta inclusiv confuzie, iritabilitate, agitatie extrema cu progresie spre delir si coma) si trebuie initiat tratament de sustinere simptomatic. Paroxetina nu trebuie utilizata in asociere cu precursori ai serotoninei (de tipul L-triptofanului, oxitriptanului) din cauza riscului de aparitie a sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.3 Contraindicatii si pct. 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni).
Mania
Ca toate celelalte antidepresive, paroxetina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu istoric de manie. Administrarea paroxetinei trebuie intrerupta la orice pacient care intra intr-o faza maniacala.
Insuficienta renala/ hepatica
Se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala severa si la cei cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare).
Diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat, tratamentul cu un inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei (ISRS) poate afecta controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina si / sau medicamente antidiabetice orale.
De asemenea, studiile indica o crestere a glicemiei la administrarea pravastatinei in asociere cu paroxetina (vezi pct. 4.5).
Epilepsie
Ca si alte antidepresive, paroxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu epilepsie.
Convulsii
Incidenta globala a convulsiilor la pacientii tratati cu paroxetina este mai mica de 0,1%. Medicamentul trebuie oprit la pacientii care fac crize convulsive.
Terapia electroconvulsivanta
Experienta clinica in privinta administrarii de paroxetina concomitent cu terapia electroconvulsivanta este limitata.
Glaucom
Ca si alti ISRS, paroxetina poate determina uneori midriaza si trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu glaucom cu unghi inchis sau istoric de glaucom.
Afectiuni cardiace
La pacientii cu afectiuni cardiace trebuie respectate precautiile uzuale acestei categorii.
Hiponatremia
Aparitia hiponatremiei a fost raportata rar, mai ales la varstnici. Se recomanda de asemenea precautie la pacientii cu risc de hiponatremie, de exemplu prin medicatie concomitenta sau ciroza hepatica. Hiponatremia este de obicei reversibila la oprirea tratamentului.
Hemoragii
Au fost raportate cazuri de manifestari hemoragice la nivel cutanat cum ar fi echimozele si purpura, in cursul tratamentului cu ISRS. Au fost de asemenea raportate si alte manifestari hemoragice, de exemplu hemoragii gastro-intestinale. Este posibil ca pacientii varstnici sa aiba un risc crescut.
Se recomanda prudenta la pacientii la care se administreaza concomitent ISRS si anticoagulante orale, medicamente care afecteaza functia plachetara sau alte medicamente care cresc riscul de sangerare (de exemplu antipsihotice cum ar fi clozapina, fenotiazina, majoritatea ADT, acid acetil salicilic, AINS, inhibitori COX-2) precum si la pacientii cu istoric de tulburari de coagulare sau care sunt predispusi la sangerari.
ISRS poate creste riscul de hemoragie postpartum (vezi pct. 4.6, 4.8).
Interactiunea cu tamoxifen
Unele studii clinice au dovedit ca eficacitatea tamoxifenului, evaluat in raport cu riscul recaderii/ mortalitatii cancerului de san, poate fi redus cand este administrat concomitent cu paroxetina, ca rezultat al inhibitiei ireversibile a CYP2D6 de catre paroxetina (vezi pct. 4.5). Asocierea paroxetinei cu tamoxifenul trebuie evitata in tratamentul de preventie a cancerului de san.
Disfunctie sexuala
Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptarii serotoninei si noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfunctie sexuala (vezi pct. 4.8). Au existat raportari privind disfunctie sexuala de lunga durata in care simptomele s-au mentinut in pofida intreruperii administrarii ISRS/IRSN.
Simptome de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetina
La oprirea tratamentului apar in mod frecvent simptome de sevraj, mai ales daca intreruperea a fost brusca (vezi pct. 4.8 Reactii adverse). In studiile clinice aparitia evenimentelor adverse la oprirea tratamentului a avut loc la 30% dintre pacientii tratati cu paroxetina comparativ cu 20% dintre pacientii tratati cu placebo. Aparitia simptomelor de sevraj la oprirea tratamentului nu este echivalenta cu dependenta medicamentoasa. Riscul de aparitie al simptomelor de sevraj este dependent de mai multi factori, inclusiv durata tratamentului, doza utilizata si rata de reducere a dozei. Au fost raportate: ameteli, tulburari senzoriale (inclusiv parestezii si senzatie de curentare si tinitus), tulburari de somn (inclusiv vise intense), agitatie sau anxietate, greata, tremor, confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari vizuale. In general, aceste simptome sunt usoare - moderate, totusi, la unii pacienti pot fi severe. Ele apar de obicei in primele zile dupa oprirea tratamentului, dar a fost raportata, foarte rar, aparitia unor astfel de simptome la pacienti care, din neglijenta, au omis o doza.
In general aceste simptome sunt auto - limitate si se remit de obicei in 2 saptamani, desi la unii pacienti se pot prelungi (2-3 luni sau mai mult). Se recomanda deci ca paroxetina sa fie oprita treptat pe o perioada de saptamani sau luni, in functie de necesitatile pacientului (vezi „Simptome de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetina”, pct. 4.2 Doze si mod de administrare)
Excipienti
Lecitina de soia
Paxetin contine ulei de soia. Daca sunteti alergic la arahide sau soia, nu utilizati acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Medicamente serotoninergice
Ca si in cazul altor ISRS, administrarea concomitenta cu medicamente serotoninergice (inclusiv
IMAO, L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, albastru de metilen, ISRS, litiu, petidina si preparate pe baza de sunatoare - Hypericum perforatum) poate determina aparitia efectelor excesului de 5-HT (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale). Se recomanda prudenta si este necesara o supraveghere clinica mai atenta in cazul asocierii acestor medicamente cu paroxetina.
Se recomanda precautie in utilizarea concomitenta cu fentanil in anestezia generala sau in durerea cronica. Utilizarea concomitenta a paroxetinei cu IMAO este contraindicata datorita riscului de sindrom serotoninergic (vezi pct.4.3 Contraindicatii).
Derivatii de opioide
Paxetin trebuie utilizat cu prudenta in cazul administrarii concomitente cu derivatii de opioide (de exemplu buprenorfina), deoarece aceste asocieri pot creste riscul de aparitie a sindromului serotoninergic.
Pimozida
Cresterea concentratiilor plasmatice ale pimozidei in medie de 2,5 ori a fost demonstrata intr-un studiu clinic cu o doza mica, unica, de pimozida (2 mg) administrata concomitent cu 60 mg paroxetina. Acest fapt poate fi explicat prin proprietatile cunoscute inhibitorii CYP2D6 ale paroxetinei. Datorita indicatiilor terapeutice restranse ale pimozidei si proprietatii sale cunoscute de a prelungi intervalul QT, utilizarea concomitenta a pimozidei si paroxetinei este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Inhibitori/ inductori enzimatici
Metabolismul si farmacocinetica paroxetinei pot fi afectate de inductia sau inhibarea enzimelor care metabolizeaza medicamentul.
Cand paroxetina este administrata concomitent cu un medicament inhibitor enzimatic, trebuie folosite dozele minime de paroxetina recomandate. Nu se considera necesara ajustarea dozei initiale cand paroxetina este administrata impreuna cu medicamente inductoare enzimatic (de exemplu carbamazepina, rifampicina, fenobarbitalul, fenitoina) sau cu fosamprenavir/ritonavir. Orice ajustare ulterioara a dozei (dupa initierea sau intreruperea tratamentului cu un inductor enzimatic) trebuie efectuata in functie de efectul clinic (toleranta si eficacitatea).
Fosamprenavir/ ritonavir
Administrarea concomitenta a 700/100 mg fosamprenavir/ ritonavir de doua ori pe zi cu 20 mg paroxetina la voluntari sanatosi pe o perioada de 10 zile a scazut semnificativ concentratiile plasmatice ale paroxetinei cu aproximativ 55%. Concentratiile plasmatice ale fosamprenavir/ ritonavir in timpul administrarii concomitente cu paroxetina au fost similare cu valorile de referinta obtinute in alte studii, indicand ca paroxetina nu are niciun efect semnificativ asupra metabolismului fosamprenavir/ ritonavir. Nu exista date disponibile despre efectele pe termen lung, pe o perioada ce depaseste 10 zile, ale administrarii concomitente de paroxetina cu fosamprenavir/ ritonavir.
Pravastatina
Studiile au indicat o interactie intre paroxetina si pravastatina, ceea ce sugereaza ca asocierea paroxetinei cu pravastatina poate determina cresterea glicemiei. Pacientii cu diabet zaharat tratati concomitent cu paroxetina si pravastatina pot necesita ajustarea dozei de hipoglicemiant si/sau de insulina (vezi pct. 4.4 ” Atentionari si precautii speciale pentru utilizare”).
Prociclidina
Administrarea zilnica de paroxetina creste in mod semnificativ nivelele plasmatice de prociclidina. In cazul aparitiei efectelor anticolinergice, doza de prociclidina trebuie redusa.
Anticonvulsivante: carbamazepina, fenitoina, valproatul de sodiu.
Administrarea concomitenta nu pare sa afecteze in nici un fel profilul farmacocinetic / farmacodinamic la pacientii cu epilepsie.
Actiunea paroxetinei de inhibare a CYP2D6
Ca si alte antidepresive, inclusiv alti ISRS, paroxetina inhiba enzima CYP2D6 a citocromului P450. Inhibarea CYP2D6 poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate de catre aceasta enzima. Printre acestea se numara unele antidepresive triciclice (de exemplu clomipramina, nortriptilina si desipramina), neuroleptice fenotiazinice (de exemplu perfenazina si tioridazina, vezi pct. 4.3 Contraindicatii), risperidona, anumite antiaritmice din clasa 1c (de exemplu propafenona si flecainida) si metoprololul. In cazul insuficientei cardiace nu se recomanda asocierea de paroxetina si metoprolol, din cauza indicelui terapeutic ingust al metoprololului in aceasta indicatie.
Tamoxifenul are un metabolit activ important, endoxifenul, care este produs prin actiunea CYP2D6 si contribuie semnificativ la eficacitatea tamoxifenului. Inhibitia ireversibila a CYP2D6 de catre paroxetina duce la reducerea concentratiilor plasmatice de endoxifen (vezi pct. 4.4).
Alcool etilic
Ca si in cazul altor medicamente psihotrope, pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de alcool etilic in timpul tratamentului cu paroxetina.
Anticoagulante orale
Poate apare o interactiune farmacodinamica intre paroxetina si anticoagulantele orale. Administrarea concomitenta de paroxetina si anticoagulante orale poate duce la cresterea activitatii anticoagulante si risc hemoragic. De aceea, paroxetina trebuie administrata cu prudenta la pacientii tratati cu anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale).
AINS, acid acetil salicilic si alti agenti antiplachetari
Poate apare o interactiune farmacodinamica intre paroxetina si AINS / acid acetil salicilic. Administrarea concomitenta de paroxetina si AINS / acid acetil salicilic poate duce la cresterea riscului hemoragic (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale). Se recomanda prudenta la pacientii care primesc ISRS concomitent cu anticoagulante orale, medicamente care afecteaza functia plachetara sau cresc riscul de sangerare (de exemplu antipsihotice atipice cum ar fi clozapina, fenotiazinele, majoritatea ADT, acid acetil salicilic, AINS, inhibitori de COX-2) precum si la pacienti cu istoric de tulburari de coagulare sau afectiuni care predispun la sangerare.
Sarcina
Sarcina
Studii clinice epidemiologice sugereaza un risc crescut de malformatii congenitale, in special cardiovasculare (de exemplu defect de sept atrial sau ventricular) asociate cu utilizarea paroxetinei in primul trimestru de sarcina.
Mecanismul este necunoscut. Datele disponibile sugereaza faptul ca riscul de a avea un copil cu defect cardiovascular dupa expunerea materna la paroxetina este mai mic de 2/100 comparativ cu o rata asteptata de asemenea defecte la aproximativ 1/100 din populatia totala.
Paroxetina trebuie utilizata in sarcina doar daca acest lucru este absolut necesar. Femeile care intentioneaza sa ramana gravide sau cele care au ramas gravide in timpul tratamentului trebuie sfatuite sa se adreseze medicului curant. Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului in timpul sarcinii.
Nou-nascutii trebuie supravegheati daca la mama s-a continuat administrarea de paroxetina in ultimele luni de sarcina, in special in trimestrul trei.
Urmatoarele simptome pot aparea la nou-nascuti dupa administrarea de paroxetina la mama in ultimele luni de sarcina: tulburari respiratorii, cianoza, apnee, convulsii, instabilitate termica, dificultati de alimentare, varsaturi, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, reflexe exagerate, tremor, nervozitate, iritabilitate, letargie, plans continuu, somnolenta si tulburari de somn. Aceste simptome pot fi determinate fie de efectele serotoninergice, fie de simptomele de sevraj. In majoritatea cazurilor complicatiile debuteaza imediat sau la putin timp (mai putin de 24 de ore) dupa nastere.
Datele epidemiologice au sugerat faptul ca utilizarea ISRS in sarcina, in special in ultimele luni de sarcina, pot creste riscul de hipertensiune pulmonara persistenta a nou-nascutului (HPPN). Riscul observat a fost de aproximativ 5 cazuri din 1000 de sarcini. In general, riscul de HPPN este de 1 sau 2 cazuri la 1000 de sarcini.
Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere, dar nu au indicat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare / fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale.
Datele observationale indica un risc crescut (mai putin decat dublu) de hemoragie postpartum in urma expunerii la ISRS in luna premergatoare nasterii (vezi pct. 4.4, 4.8).
Alaptarea
Cantitati mici de paroxetina sunt excretate in laptele matern. In studiile publicate, concentratiile plasmatice la copiii alaptati au fost nedetectabile (mai putin de 2 ng/ml) sau foarte mici (mai putin de 4 ng/ml). Niciun semn al efectelor medicamentului nu a fost observat la acesti copii. Cu toate acestea, paroxetina nu trebuie utilizata in cursul alaptarii decat daca beneficiile estimate pentru mama depasesc potentialele riscuri pentru copil.
Fertilitatea
Datele din studiile la animale au aratat ca paroxetina poate afecta calitatea spermei (vezi pct. 5.3). Datele in vitro cu material uman sugereaza anumite efecte asupra calitatii spermei. Raportarile de cazuri cu anumite ISRS (inclusiv paroxetina) au aratat ca efectul asupra calitatii spermei pare sa fie reversibil. Nu a fost observat pana acum un impact asupra fertilitatii la om.
Condus auto
Experienta clinica a demonstrat ca terapia cu paroxetina nu se asociaza cu afectarea functiilor cognitive sau psihomotorii. Totusi, ca in cazul tuturor medicamentelor psihoactive, pacientii trebuie sa fie precauti in privinta capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate ca paroxetina nu determina accentuarea afectarii abilitatilor motorii si mentale produse de alcoolul etilic, nu se recomanda administrarea concomitenta de paroxetina si alcool.
Reactii adverse
Intensitatea si frecventa unora dintre reactiile adverse enumerate mai jos se pot reduce in cursul tratamentului continuu si nu necesita intreruperea tratamentului. Reactiile adverse ale medicamentului sunt enumerate mai jos clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (mai mult de 1/10), frecvente (mai mult de 1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult de 1/1.000, mai putin de 1/100), rare (mai mult de 1/10.000, mai putin de 1/1.000), foarte rare (mai putin de 1/10.000), inclusiv cazuri izolate, cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: sangerari anormale, mai ales la nivelul pielii si mucoaselor (in principal echimoze).
Foarte rare: trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: reactii alergice severe si posibil fatale (inclusiv reactii anafilactoide si angioedem).
Tulburari endocrine
Foarte rare: sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: cresterea colesterolemiei, apetit alimentar scazut.
Mai putin frecvente: modificari ale glicemiei la pacientii diabetici (vezi pct. 4.4)
Rare: hiponatremie. Hiponatremia a fost observata predominant la pacientii varstnici si este uneori o urmare a sindromului de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburari psihice
Frecvente: somnolenta, insomnie, agitatie, vise anormale (inclusiv cosmaruri). Mai putin frecvente: confuzie, halucinatii.
Rare: reactii maniacale, anxietate, depersonalizare, atacuri de panica, acatizie (vezi pct. 4.4). Cu frecventa necunoscuta: idei suicidare si comportament suicidar, agresivitate, bruxism.
In timpul sau la scurt timp dupa incetarea tratamentului cu paroxetina s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
Au fost observate cazuri de agresiune dupa punerea pe piata. Aceste simptome pot fi determinate si de boala subiacenta.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente : afectarea capacitatii de concentrare. Frecvente: ameteli, tremor, cefalee.
Mai putin frecvente: tulburari extrapiramidale. Rare: convulsii, sindromul picioarelor nelinistite.
Foarte rare: sindrom serotoninergic (simptomele pot include agitatie, confuzie, diaforeza, halucinatii, reflexe exagerate, mioclonii, frisoane, tahicardie si tremor). Au fost raportate cazuri de tulburare extrapiramidala inclusiv distonie oro-faciala la pacienti cu tulburari motorii sau care primeau medicatie neuroleptica.
Tulburari oculare
Frecvente: vedere incetosata.
Mai putin frecvente: midriaza (vezi pct. 4.4). Foarte rare: glaucom acut.
Tulburari acustice si vestibulare
Cu frecventa necunoscuta: tinitus
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente: tahicardie sinusala. Rare: bradicardie.
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: cresteri sau scaderi tranzitorii ale tensiunii arteriale, hipotensiune posturala. Cresteri sau scaderi tranzitorii ale tensiunii arteriale au fost raportate dupa tratamentul cu paroxetina, de obicei la pacientii cu hipertensiune arteriala sau anxietate preexistente.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: cascat.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: greata.
Frecvente: constipatie, diaree, varsaturi si uscaciune a gurii. Foarte rare: hemoragii gastrointestinale.
Cu frecventa necunoscuta: colita microscopica.
Tulburari hepato - biliare
Rare: cresteri ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: evenimente hepatice (ca hepatita, asociata uneori cu icter si / sau insuficienta hepatica). Au fost raportate cresteri ale enzimelor hepatice. De asemenea, raportarile dupa punerea pe piata ale unor cazuri de evenimente hepatice (ca hepatita, asociata uneori cu icter si / sau insuficienta hepatica) au fost foarte rare. Trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu paroxetina in cazul persistentei valorilor crescute ale enzimelor hepatice.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: transpiratii.
Mai putin frecvente: eruptii cutanate, prurit
Foarte rare: reactii cutanate severe (inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson si necroliza epidermica toxica), urticarie, reactii de fotosensibilitate.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: retentie urinara, incontinenta urinara.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte frecvente: disfunctie sexuala. Rare: hiperprolactinemie / galactoree. Foarte rare: priapism.
Cu frecventa necunoscuta: hemoragie postpartum*.
* Acest eveniment a fost raportat pentru clasa terapeutica a ISRS (vezi pct. 4.4, 4.6).
Tulburari musculo – scheletice si ale tesutului conjuctiv
Rare: artralgii, mialgii.
Efecte ale clasei de medicamente
Studii clinice epidemiologice, efectuate in special la pacientii cu varsta de 50 de ani sau peste, au aratat un risc crescut de fracturi osoase la pacientii carora li se administreaza antidepresive ISRS si ATC. Mecanismul ce conduce la acest risc este necunoscut.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, crestere ponderala. Foarte rare: edeme periferice.
Simptomele de intrerupere care apar la oprirea tratamentului cu paroxetina
Frecvente: ameteli, tulburari senzoriale, tulburari de somn, anxietate, cefalee.
Mai putin frecvente: agitatie, greata, tremor, confuzie, transpiratii, labilitate emotionala, tulburari de vedere, palpitatii, diaree, iritabilitate.
Oprirea tratamentului cu paroxetina (mai ales daca se face brusc) duce adesea la aparitia de simptome de sevraj.
Au fost raportate ameteli, tulburari senzoriale (inclusiv parestezii, senzatie de curentare si tinitus), tulburari de somn (inclusiv vise intense), agitatie sau anxietate, greata, tremor, confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari vizuale.
In general, aceste simptome sunt usoare - moderate si auto - limitate, desi la unii pacienti pot fi severe si / sau prelungite. Se recomanda deci oprirea gradata prin scaderea treptata a dozei cand tratamentul cu paroxetina nu mai este necesar (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare si pct.. 4.4 Atentionari si precautii speciale).
Reactii adverse din studiile clinice pediatrice
Au fost observate urmatoarele reactii adverse :
Cresterea comportamentelor suicidare (inclusiv tentativele de suicid si ideatia suicidara), comportamente auto-agresive si agresivitate crescuta. Tentativele de suicid si ideatia suicidara au fost observate in special in studiile clinice la adolescenti cu tulburare depresiva majora. Agresivitatea crescuta a aparut mai ales la copiii cu tulburare obsesiv - compulsiva, si in special la copii cu varste sub 12 ani.
Alte reactii adverse observate au fost : scaderea apetitului alimentar, tremor, transpiratii, hiperkinezie, agitatie si labilitate emotionala (inclusiv plans si fluctuatii ale starii emotionale), sangerari predominant la nivelul pielii si membranelor mucoase.
Dupa intreruperea/ reducerea dozelor de paroxetina s-a observat : labilitate emotionala, inclusiv plans, fluctuatii ale dispozitiei, comportamente auto-agresive, ganduri suicidare si tentative de suicid), nervozitate, ameteli, greata si dureri abdominale (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale).
Vezi pct. 5.1 pentru mai multe informatii privind studiile clinice pediatrice.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul la Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania.
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Semne si simptome
Informatiile in privinta supradozajului paroxetinei disponibile in prezent evidentiaza o marja larga de siguranta. Experienta privind supradozajul cu paroxetina a indicat ca, pe langa simptomele mentionate la pct. 4.8 "Reactii adverse", au fost raportate: febra, si contractii musculare involuntare.
In general, pacientii si-au revenit fara sechele chiar si dupa administrarea de doze de pana la 2.000 mg. Au fost raportate ocazional evenimente cum ar fi coma sau modificari EKG; foarte rar acestea s-au soldat cu deces, dar in general in situatia in care paroxetina a fost administrata concomitent cu alte medicamente psihotrope, cu sau fara alcool etilic.
Tratament
Nu se cunoaste niciun antidot specific. Tratamentul trebuie sa cuprinda masurile generale utilizate in tratamentul supradozajului cu orice antidepresiv. Administrarea de carbune activat in doza de 20-30 g la interval de cateva ore dupa ingestie poate fi luata in considerare pentru a reduce absorbtia paroxetinei. Sunt indicate masuri de sustinere, cu monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supraveghere atenta. Managementul pacientului trebuie realizat asa cum a fost indicat din punct de vedere clinic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, codul ATC: N06A B05
Mecanism de actiune
Paroxetina este un inhibitor puternic si selectiv al recaptarii de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) si efectul sau antidepresiv si eficienta sa in tratamentul TOC, tulburarii de anxietate sociala / fobiei sociale, tulburarii de anxietate generalizata, sindromului de stres post-traumatic si atacului de panica se considera ca sunt legate de inhibarea specifica a recaptarii de serotonina la nivelul neuronilor cerebrali. Paroxetina nu este inrudita chimic cu antidepresivele triciclice, tetraciclice sau alte antidepresive disponibile. Paroxetina are afinitate scazuta pentru receptorii colinergici muscarinici si studiile la animale au evidentiat doar un efect slab anticolinergic. In conformitate cu aceasta actiune selectiva, studiile in vitro au indicat ca, spre deosebire de antidepresivele triciclice, paroxetina are afinitate scazuta pentru receptorii adrenergici alfa 1, alfa 2 si beta, dopaminergici (D2), 5-HT1, 5-HT2
si histaminergici (H1). Aceasta lipsa de interactiune in vitro cu receptorii post - sinaptici este confirmata de catre studiile in vivo care demonstreaza lipsa efectelor deprimante la nivelul SNC si a actiunii hipotensoare.
Efecte farmacodinamice
Paroxetina nu afecteaza functiile psihomotorii si nu potenteaza efectele inhibitoare ale etanolului. Ca si alti inhibitori selectivi ai recaptarii de 5-HT, paroxetina determina simptome ale stimularii excesive a receptorilor de 5-HT cand este administrata la animale care au primit anterior inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO) sau triptofan. Studii ale comportamentelor si ale EEG indica faptul ca paroxetina este un activator slab la doze in general mai mari decat cele necesare pentru inhibarea recaptarii 5-HT. Proprietatile activatoare nu sunt asemanatoare cu cele de tip amfetaminic. Studiile la animale indica faptul ca paroxetina este bine tolerata la nivel cardio-vascular. Paroxetina nu produce modificari clinice semnificative ale tensiunii arteriale, frecventei cardiace si EKG dupa administrarea la voluntari sanatosi. Studiile indica faptul ca, spre deosebire de antidepresivele care inhiba recaptarea noradrenalinei, paroxetina are o tendinta mult mai redusa de a inhiba efectele antihipertensive ale guanetidinei.
In cadrul tratamentului tulburarilor depresive, paroxetina a demonstrat o eficacitate comparabila cu cea a antidepresivelor standard. Exista de asemenea unele dovezi ca paroxetina poate avea valoare terapeutica la pacientii care nu au raspuns la terapia standard. Administrarea dozei de paroxetina dimineata nu are nici un efect negativ asupra calitatii sau duratei somnului. Mai mult, este posibil ca pacientii sa prezinte o imbunatatire a somnului pe masura ce raspund la tratamentul cu paroxetina.
Analiza suicidalitatii la adulti
O analiza specifica a studiilor clinice controlate cu placebo, la adultii cu tulburari psihice, a demonstrat o frecventa mai mare a comportamentului suicidar la adultii tineri (cu varsta intre 18 si 24 de ani) tratati cu paroxetina, in comparatie cu cei carora li s-a administrat placebo (2,19% comparativ cu 0,92%). In grupurile de adulti mai in varsta nu s-a observat acest fenomen. La adultii (de toate varstele) cu depresie majora s-a raportat o crestere a frecventei comportamentului suicidar la pacientii tratati cu paroxetina, comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo (0,32% comparativ cu 0,05%) ; toate evenimentele au fost atentate de suicid. Cu toate acestea, majoritatea atentatelor de suicid asociate utilizarii paroxetinei (8 din 11) au avut loc la adultii mai tineri (vezi de asemenea pct. 4.4).
Relatia doza-raspuns
In cadrul studiilor cu doze fixe, curba doza - raspuns este plata, neoferind nici o sugestie in privinta avantajului de eficacitate al utilizarii unor doze mai mari decat cele recomandate. Totusi, exista unele date clinice care sugereaza ca o crestere a dozei poate fi benefica la anumiti pacienti.
Eficacitatea pe termen lung
Eficacitatea pe termen lung a paroxetinei in depresie a fost demonstrata in cadrul unui studiu de intretinere de 52 de saptamani privind prevenirea recaderilor: 12% dintre pacientii care au primit paroxetina (20-40 mg zilnic) au avut recaderi, comparativ cu 28% dintre pacientii care au primit placebo.
Eficacitatea pe termen lung a paroxetinei in tratamentul tulburarii obsesiv - compulsive a fost examinata in cadrul a trei studii de intretinere de 24 de saptamani privind prevenirea recaderilor. Intr- unul dintre cele trei studii s-a obtinut o diferenta semnificativa statistic intre procentul de pacienti cu recadere din lotul cu paroxetina (38%) comparativ cu cel placebo (59%).
Eficacitatea pe termen lung a paroxetinei in tratamentul atacului de panica a fost demonstrata in cadrul unui studiu de intretinere de 24 de saptamani privind prevenirea recaderilor: 5% dintre pacientii care au primit paroxetina (10-40 mg zilnic) au avut recaderi, comparativ cu 30% dintre pacientii care au primit placebo. Aceste date au fost confirmate de un alt studiu de intretinere de 36 de saptamani.
Eficacitatea pe termen lung a paroxetinei in tratamentul tulburarii de anxietate sociala, tulburarii de anxietate generalizata si a sindromului de stres post-traumatic nu a fost demonstrata concludent.
Reactiile adverse din studiile pediatrice
In studii clinice pe termen scurt (pana la 10-12 saptamani) la copii si adolescenti, au fost observate urmatoarele reactii adverse la pacientii tratati cu paroxetina, la o frecventa de cel putin 2% dintre pacienti si la o proportie cel putin dubla fata de pacientii tratati cu placebo : comportament suicidal crescut (inclusiv tentative de sinucidere si ganduri suicidare), comportament auto-agresiv si agresivitate crescuta. In studii clinice la adolescenti cu depresie majora au fost observate in special ganduri suicidare si tentative suicidare. S-a raportat agresivitate crescuta predominant la copii cu tulburare obsesiv-compulsiva, si in special la copii cu varsta sub 12 ani. Efecte adverse observate mai frecvent la pacientii tratati cu paroxetina comparativ cu cei cu placebo au fost : scaderea apetitului alimentar, tremor, transpiratii, hiperkinezie, agitatie, instabilitate emotionala (inclusiv plans si fluctuatii ale dispozitiei).
In studiile cu regim descrescator al dozelor, simptomele raportate pe durata fazei cu doze scazute sau dupa intreruperea tratamentului cu paroxetina la o frecventa de cel putin 2% dintre pacienti si la o proportie dubla fata de pacientii tratati cu placebo au fost : instabilitate emotionala (inclusiv plans, fluctuatii ale dispozitiei, auto-agresivitate, tentative de sinucidere si ganduri suicidare), nervozitate, ameteli, greata si dureri abdominale (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).
In 5 studii cu grupe paralele cu durata de 8 saptamani pana la 8 luni de tratament cu paroxetina, au fost observate sangerari predominant la nivelul pielii si a membranelor mucoase, la o frecventa de 1,74% comparativ cu 0,74% la pacientii tratati cu placebo.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtia
Paroxetina are absorbtie buna dupa administrarea pe cale orala si sufera fenomenul de prim pasaj
hepatic. Datorita efectului de prim pasaj hepatic, cantitatea de paroxetina care ajunge in circulatia sistemica este mai mica decat cea absorbita din tractul gastro-intestinal. Efectul de saturare partiala a primului pasaj hepatic si de reducere a clearance-ului plasmatic apar pe masura ce creste concentratia din organism prin doza unica mare sau prin doze multiple. Aceasta duce la cresteri disproportionate ale concentratiei plasmatice de paroxetina si ca urmare, parametrii farmacocinetici nu sunt constanti, rezultand o cinetica neliniara. Totusi, neliniaritatea este in general redusa si este restransa la acei subiecti la care se obtin concentratii plasmatice mici la doze mici. Concentratia plasmatica la faza de echilibru este atinsa intre ziua 7 si ziua 14 de la initierea tratamentului cu formele de conditionare cu eliberare imediata sau intarziata, iar farmacocinetica pare sa nu se modifice in cursul terapiei de lunga durata.
Distributia
Paroxetina este larg distribuita in tesuturi si calculele farmacocinetice indica faptul ca doar aproximativ 1% din paroxetina din organism se regaseste la nivel plasmatic.
Aproximativ 95% din paroxetina plasmatica se leaga de proteine la concentratiile terapeutice. Nu a fost stabilita nici o corelatie intre concentratiile plasmatice de paroxetina si efectele clinice (reactii adverse si eficacitate).
Doar cantitati mici de paroxetina trec in laptele matern uman si la fetus la animalele de laborator.
Metabolizare
Principalii metaboliti ai paroxetinei sunt produsii polari si conjugati ai oxidarii si metilarii, care sunt rapid eliminati. Avand in vedere relativa lipsa a activitatii lor farmacologice, este improbabil ca ei sa contribuie la efectele terapeutice ale paroxetinei. Metabolizarea nu interfera cu actiunea selectiva a paroxetinei de recaptare a 5-HT neuronale.
Eliminare
Excretia urinara a paroxetinei nemodificate este in general mai mica de 2% din doza, iar cea a metabolitilor este de aproximativ 64% din doza. Aproximativ 36% din doza este eliminata prin materiile fecale, probabil pe cale biliara, din care paroxetina nemodificata reprezinta mai putin de 1% din doza. Astfel, paroxetina este eliminata aproape exclusiv prin metabolizare. Excretia metabolitilor este bifazica, reprezentand initial rezultatul primului pasaj hepatic si ulterior fiind controlata prin
eliminarea sistemica a paroxetinei. Timpul de injumatatire plasmatica este variabil, dar in general este de aproximativ 1 zi.
Grupuri speciale de pacienti
Pacienti varstnici si pacienti cu insuficienta renala / hepatica
La subiectii varstnici si la pacientii cu insuficienta renala severa sau insuficienta hepatica pot apare concentratii crescute de paroxetina, dar intervalul concentratiilor se suprapune cu cel observat la voluntarii adulti sanatosi
Date preclinice de siguranta
Au fost efectuate studii de toxicologie la maimute rhesus si sobolani albinosi; la ambele tipuri de animale, caile de metabolizare sunt similare celor descrise la om. Asa cum era de asteptat pentru aminele lipofile, inclusiv antidepresive triciclice, la sobolan a fost descoperita fosfolipidoza. Fosfolipidoza nu a fost evidentiata intr-un studiu cu durata de un an la primate, la doze de 6 ori mai mari decat cele recomandate in practica clinica.
Carcinogenitate: in studii cu durata de doi ani efectuate la soarece si sobolan, paroxetina nu a prezentat nici un efect tumorigen.
Genotoxicitate: nu a fost evidentiata genotoxicitate pe o baterie de teste in vitro si in vivo.
Toxicitate asupra functiei de reproducere: Studii la sobolan au evidentiat faptul ca paroxetina afecteaza fertilitatea feminina si masculina. La sobolan, au fost observate cresterea mortalitatii la pui si intarzierea osificarii. Aceste efecte au fost probabil legate de toxicitatea pentru mama si nu au fost considerate ca fiind efecte directe asupra fatului / nou-nascutului.