Pelmeg 6mg/0.6ml, 1 seringa preumpluta, Mundipharma

Indicatii
Reducerea duratei neutropeniei si a incidentei neutropeniei febrile la pacientii adulti tratati cu chimioterapie citotoxica pentru neoplasme maligne (cu exceptia leucemiei mieloide cronice si a sindroamelor mielodisplazice).
Dozaj
Terapia cu Pelmeg trebuie initiata si supravegheata de medici specializati in oncologie si/sau hematologie.

Doze

O doza de 6 mg (o singura seringa preumpluta) de Pelmeg este recomandata pentru fiecare ciclu de chimioterapie, cu administrare la cel putin 24 ore dupa chimioterapia citotoxica.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea pegfilgrastimului la copii nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu se recomanda modificarea dozei in cazul pacientilor cu insuficienta renala, inclusiv in cazul celor cu boala renala in stadiu terminal.

Mod de administrare

Pelmeg se injecteaza subcutanat. Injectiile se administreaza la nivelul coapsei, abdomenului sau a partii superioare a bratului. Pentru instructiuni privind manipularea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Trasabilitate

in scopul imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor biologice, denumirea comerciala si numarul seriei de fabricatie a medicamentului administrat trebuie sa fie inregistrate in mod clar in dosarul pacientului.

Datele clinice limitate sugereaza un efect comparabil asupra timpului de recuperare al neutropeniei severe pentru pegfilgrastim in comparatie cu filgrastim, la pacientii cu leucemie mieloida acuta (LMA) de novo (vezi pct. 5.1). Totusi, efectele pe termen lung ale Pelmeg nu au fost stabilite in LMA; prin urmare, trebuie folosit cu precautie la aceasta grupa de pacienti.

Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare poate promova cresterea celulelor mieloide in vitro,

efecte similare putand fi observate in vitro si la anumite celule non-mieloide.

Siguranta si eficacitatea Pelmeg nu au fost investigate la pacientii cu sindroame mielodisplazice, leucemie mieloida cronica si la pacientii cu LMA secundara; prin urmare, nu trebuie utilizat la acesti pacienti. Trebuie acordata o atentie speciala diagnosticului diferential intre transformarea blastica a leucemiei mieloide cronice si LMA.

Siguranta si eficacitatea administrarii Pelmeg la pacientii cu LMA de novo cu varsta mai putin de 55 ani cu citogeneza t(15;17) nu au fost inca stabilite.

Siguranta si eficacitatea Pelmeg nu au fost investigate la pacientii tratati cu doze mari de chimioterapie. Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a creste doza de chimioterapie citotoxica peste regimul de dozaj convenit.

Evenimente adverse pulmonare

Au fost raportate reactii adverse pulmonare, mai ales pneumonie interstitiala, dupa administrarea G-CSF. Pacientii cu istoric recent de infiltrate pulmonare sau pneumonie prezinta un risc crescut (vezi pct. 4.8).

Semnele pulmonare nou aparute, cum sunt tusea, febra si dispneea, in asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare si deteriorarea functiei respiratorii impreuna cu un numar de neutrofile crescut, pot fi semne preliminare ale sindromului de detresa respiratorie acuta (SDRA). in aceasta situatie, administrarea Pelmeg va fi oprita la cererea medicului si se va administra tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).

Glomerulonefrita

La pacientii tratati cu filgrastim si pegfilgrastim s-au raportat cazuri de glomerulonefrita. in general, evenimentele de glomerulonefrita s-au remis dupa scaderea dozei de filgrastim si pegfilgrastim sau dupa retragerea acestora. Se recomanda monitorizarea sumarului de urina.

Sindromul de permeabilitate capilara

Dupa administrarea de factor de stimulare a coloniilor granulocitare s-a raportat sindrom de permeabilitate capilara, care este caracterizat prin hipotensiune arteriala, hipoalbuminemie, edeme si hemoconcentratie. Pacientii care dezvolta simptome ale sindromului de permeabilitate capilara trebuie monitorizati indeaproape si trebuie sa li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita utilizarea masurilor de terapie intensiva (vezi pct. 4.8).

Splenomegalie si ruptura splenica

Au fost raportate cazuri in general asimptomatice de splenomegalie si cazuri de ruptura splenica, incluzand cazuri letale, dupa administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.8). Prin urmare, marimea splinei trebuie atent monitorizata (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptura splenica trebuie avut in vedere la pacientii care raporteaza durere la nivelul partii superioare stangi a abdomenului sau al extremitatii omoplatului.

Trombocitopenie si anemie

Tratamentul cu pegfilgrastim in monoterapie nu exclude trombocitopenia si anemia, intrucat chimioterapia mielosupresiva in doze intregi este mentinuta conform regimului prestabilit. Se recomanda monitorizarea periodica a numarului de trombocite si a hematocritului. Trebuie procedat cu precautie speciala la administrarea in monoterapie sau in combinatie de medicamente antineoplazice despre care se stie ca produc trombocitopenie severa.

Sindrom mielodisplazic şi leucemie mieloida acuta la pacienţi cu cancer de san şi cancer pulmonar

in perioada studiului observaţional de dupa punerea pe piaţa, pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapia şi/sau radioterapia a fost asociat cu dezvoltarea sindromului mielodisplazic (SMD) şi a leucemiei mieloide acute (LMA) la pacienţi cu cancer de san şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.8).

Monitorizaţi pacienţii cu cancer mamar şi pulmonar pentru semne şi simptome ale SMD/LMA. Siclemie

La pacientii cu siclemie in forma heterozigota sau drepanocitoza crize de siclemie au fost asociate cu utilizarea pegfilgrastimului (vezi pct. 4.8). Prin urmare, medicii trebuie sa fie precauti atunci cand prescriu Pelmeg la pacientii cu siclemie in forma heterozigota sau drepanocitoza, sa monitorizeze parametrii clinici adecvati si testele de laborator si sa fie atenti la posibila asociere a acestui medicament cu splenomegalia si crizele vaso-ocluzive.

Leucocitoza

Un numar de leucocite (LEU) de 100 x 109/l sau mai mare a fost observat la mai putin de 1 % dintre pacientii tratati cu pegfilgrastim. Nu s-au raportat reactii adverse care sa poata fi atribuite direct acestui grad de leucocitoza. O astfel de crestere a numarului de leucocite este tranzitorie, fiind de obicei observata la 24-48 ore dupa administrare, si este concordanta cu efectele farmacodinamice ale acestui medicament. in concordanta cu efectele clinice si cu potentialul de leucocitoza, numaratoarea LEU trebuie efectuata la intervale regulate pe durata terapiei. Daca numarul de leucocite depaseste limita inferioara asteptata de 50 x 109/l, administrarea acestui medicament trebuie oprita imediat.

Hipersensibilitate

La pacientii tratati cu pegfilgrastim s-a raportat hipersensibilitate, inclusiv reactii anafilactice, care au aparut in cursul tratamentului initial sau ulterior. La pacientii cu hipersensibilitate semnificativa clinic se va inceta definitiv tratamentul cu Pelmeg. Nu se administreaza Pelmeg la pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la pegfilgrastim sau filgrastim. in eventualitatea aparitiei unei reactii alergice grave, trebuie administrata o terapie adecvata, cu urmarirea atenta a pacientului timp de mai multe zile.

Sindromul Stevens-Johnson

Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate pune viaţa in pericol sau poate fi letal, a fost raportat rar in asociere cu tratamentul cu pegfilgrastim. in cazul in care un pacient a dezvoltat SJS in urma utilizarii pegfilgrastim, pacientul respectiv nu trebuie sa reinceapa tratamentul cu pegfilgrastim in niciun moment.

Imunogenitate

Similar tuturor proteinelor folosite in scop terapeutic, exista un potential imunogenic. Rata de generare a anticorpilor anti-pegfilgrastim este in general scazuta. Asa cum se asteapta pentru toate medicamentele biologice, se formeaza anticorpi de legare; cu toate acestea, pana in prezent acestia nu s-au asociat cu activitate neutralizanta.

Aortita

Aortita a fost raportata la subiecti sanatosi si la pacienti neoplazici dupa administrarea G-CSF. Printre simptomele prezentate se numara febra, durere abdominala, maleza, dorsalgie si crestere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactiva si numarul de leucocite). in majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticata prin scanare CT si in general s-a remis dupa retragerea G-CSF (vezi pct. 4.8).

Alte atentionari

Siguranta si eficacitatea Pelmeg in mobilizarea celulelor progenitoare din sange la pacienti sau donori sanatosi nu au fost evaluate in mod adecvat.

Activitatea hematopoietica marita a maduvei osoase, ca raspuns la terapia cu factor de crestere, a fost asociata cu rezultate pozitive tranzitorii ale examenelor de scintigrafie osoasa. Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se interpreteaza rezultatele examenelor de scintigrafie osoasa.

Acest medicament contine 30 mg sorbitol in fiecare seringa preumpluta, care este echivalent cu 50 mg/ml. Efectul aditiv al administrarii concomitente a medicamentelor continand fructoza (sau sorbitol) trebuie luat in considerare.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza de 6 mg, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Din cauza sensibilitatii potentiale a celulelor mieloide cu diviziune rapida la chimioterapia citotoxica, Pelmeg trebuie administrat cu cel putin 24 ore dupa administrarea chimioterapiei citotoxice. in studiile clinice, pegfilgrastimul a fost administrat in conditii de siguranta cu 14 zile inaintea chimioterapiei.

Utilizarea concomitenta a Pelmeg cu orice medicament chimioterapic nu a fost evaluata la pacienti.

Modelele animale au evidentiat ca administrarea concomitenta de Pelmeg si de 5-fluorouracil (5-FU) sau de alti antimetaboliti a potentat mielosupresia.

Interactiunile posibile cu alti factori de crestere hematopoietici si cu citokine nu au fost investigate in mod specific in studiile clinice.

Potentialul interactiunii cu litiul, care promoveaza, de asemenea, eliberarea neutrofilelor, nu a fost studiat in mod specific. Nu exista dovezi ca o asemenea interactiune ar fi daunatoare.

Siguranta si eficacitatea Pelmeg nu au fost evaluate la pacientii carora li se administreaza chimioterapie in asociere cu mielosupresie intarziata, de exemplu nitrozuree.

Nu s-au efectuat studii privind interactiunile specifice sau privind metabolizarea; totusi, studiile clinice nu au indicat o interactiune a Pelmeg cu niciun alt medicament.
Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea pegfilgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pelmeg nu este recomandat in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive.

Alaptarea

Exista informatii insuficiente cu privire la excretia pegfilgrastimului/metabolitilor acestuia in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a se abtine de la tratamentul cu Pelmeg avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Pegfilgrastimul nu a afectat performantele de reproducere sau fertilitatea la masculii sau femelele de sobolan, la doze cumulative saptamanale de aproximativ 6 pana la 9 ori mai mari decat doza recomandata la om (bazat pe suprafata corporala) (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Pelmeg nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost ostealgia (foarte frecventa [≥ 1/10]) si durerea musculo-scheletica (frecventa). Ostealgia a fost, in general, de severitate usoara pana la moderata, tranzitorie si, la majoritatea pacientilor, a putut fi controlata cu analgezice standard.

Reactiile de hipersensibilitate, incluzand eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee, eritem, hiperemie faciala si hipotensiune arteriala au aparut in timpul tratamentului initial sau ulterior cu pegfilgrastim (mai putin frecvente [(≥ 1/1000 si mai putin de 1/100]). La pacientii la care se administreaza pegfilgrastim pot aparea reactii alergice grave, inclusiv anafilaxie (mai putin frecvente) (vezi pct. 4.4).

S-a raportat mai putin frecvent (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100) sindromul de permeabilitate capilara, care poate pune viata in pericol daca tratamentul este administrat cu intarziere, la pacientii neoplazici aflati sub

tratament chimioterapic dupa administrarea de factor stimulator al coloniilor granulocitare; vezi pct. 4.4 si punctul „Descrierea anumitor reactii adverse” de mai jos.

Splenomegalia, in general asimptomatica, este mai putin frecventa.

Ruptura splenica, inclusiv unele cazuri letale, este raportata mai putin frecvent dupa administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate mai putin frecvent reactii adverse pulmonare, inclusiv pneumonie interstitiala, edem pulmonar, infiltrate pulmonare si fibroza pulmonara. Mai putin frecvent, cazurile s-au soldat cu insuficienta respiratorie sau sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri izolate de crize de siclemie la pacientii cu siclemie in forma heterozigota sau cu drepanocitoza (mai putin frecvente la pacientii cu drepanocitoza) (vezi pct. 4.4).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Datele din tabelul de mai jos descriu reactiile adverse raportate in studiile clinice si provenite din raportarile spontane. in fiecare grupa de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

1 A se vedea punctul „Descrierea anumitor reactii adverse” de mai jos.

2 Aceasta reactie adversa a fost identificata prin supravegherea dupa punerea pe piata, dar nu a fost observata in studiile clinice randomizate, controlate, la adulti folosite in sustinerea autorizatiei de punere pe piata. Categoria de frecventa a fost estimata printr- un calcul statistic pe baza a 1576 pacienti carora li s-a administrat pegfilgrastim in noua studii clinice randomizate.

Descrierea anumitor reactii adverse

Au fost raportate cazuri mai putin frecvente de sindrom Sweet, desi in unele cazuri este posibil ca afectiunea maligna hematologica de fond sa fi avut rol in etiologie.

La pacienti tratati cu pegfilgrastim au fost raportate evenimente de vasculita cutanata mai putin frecvente. Mecanismul vasculitei la pacientii carora li se administreaza pegfilgrastim nu este cunoscut.

Au aparut reactii la locul injectarii, inclusiv eritem la locul injectarii (mai putin frecvent) si durere la locul injectarii (frecventa) in timpul tratamentului initial sau ulterior cu pegfilgrastim.

Au fost raportate cazuri frecvente de leucocitoza (numar de leucocite (LEU) > 100 x 109/l) (vezi pct. 4.4).

Cresterile reversibile usoare pana la moderate ale valorilor acidului uric si fosfatazei alcaline, fara efecte clinice asociate, au fost mai putin frecvente; cresterile reversibile, usoare pana la moderate ale lactat dehidrogenazei, fara efecte clinice asociate, au fost mai putin frecvente la pacientii carora li s-a administrat pegfilgrastim dupa chimioterapie citotoxica.

La pacientii carora li s-a administrat chimioterapie au fost observate foarte frecvent greata si cefalee.

Au fost observate cazuri mai putin frecvente de cresteri ale valorilor testelor functionale hepatice (TFH) pentru ALT (alanin aminotransferaza) sau AST (aspartat aminotransferaza), la pacienti carora li s-a administrat pegfilgrastim dupa chimioterapie citotoxica. Aceste cresteri sunt tranzitorii si se revine la valorile initiale.

A fost observat un risc crescut de SMD/LMA dupa tratamentul cu pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapie şi/sau radioterapie intr-un studiu epidemiologic asupra pacienţilor cu cancer de san şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri frecvente de trombocitopenie.

Dupa punerea pe piata, in conditii de utilizare a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare s-au raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilara. Acestea au aparut in general la pacienti cu neoplasme maligne avansate, sepsis, care utilizau medicamente chimioterapice multiple sau se aflau sub tratament prin afereza (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Experienta la copii si adolescenti este limitata. A fost observata o frecventa mai mare a reactiilor adverse grave la copiii mai mici cu varsta cuprinsa intre 0-5 ani (92 %) in comparatie cu copiii mai mari cu varsta cuprinsa intre 6-11 ani, respectiv adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12-21 ani (80 % si 67 %) si adulti. Cea mai frecventa reactie adversa raportata a fost ostealgia (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Doze unice de 300 μg/kg s-au administrat subcutanat la un numar limitat de voluntari sanatosi si pacienti cu neoplasm pulmonar non-microcelular, fara aparitia de reactii adverse grave. Evenimentele adverse au fost similare cu cele aparute la pacientii carora li s-au administrat doze mai mici de pegfilgrastim.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunostimulatoare, factor de stimulare a coloniilor; codul ATC: L03AA13.

Pelmeg este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) uman este o glicoproteina care regleaza productia si eliberarea de neutrofile din maduva osoasa. Pegfilgrastimul este un conjugat covalent al G-CSF uman recombinant (r-metHuG-CSF) cu o singura molecula de 20 kd polietilenglicol (PEG). Pegfilgrastimul este o forma cu durata de actiune prelungita a filgrastimului, datorita clearance-ului renal redus. S-a evidentiat ca pegfilgrastimul si filgrastimul au moduri de actiune identice, determinand cresterea pronuntata a numarului de neutrofile in circulatia periferica in decurs de 24 ore, cu cresteri minore ale numarului de monocite si/sau a limfocite. Similar filgrastimului, neutrofilele produse ca raspuns la pegfilgrastim evidentiaza o functie normala sau crescuta, asa cum s-a demonstrat in testele functiei chemotactice si fagocitare. Ca alti factori de crestere hematopoietici, G-CSF a evidentiat in vitro proprietati de stimulare a celulelor endoteliale umane. In vitro, G-CSF poate promova cresterea celulelor mieloide, inclusiv a celulelor maligne, iar in vitro pot aparea efecte similare si la anumite celule non-mieloide.

in doua studii pivot randomizate, in regim dublu-orb la pacienti cu cancer de san de stadiul II-IV cu risc crescut, aflati sub terapie mielosupresiva constand in doxorubicina si docetaxel, utilizarea pegfilgrastimului in doza unica per ciclu, a redus durata neutropeniei si incidenta neutropeniei febrile in mod similar cu efectele observate la administrarea zilnica de filgrastim (un numar median de 11 administrari zilnice). in absenta tratamentului de sustinere cu factor de crestere, s-a raportat ca acest regim a determinat o durata medie de 5-7 zile a neutropeniei de grad 4 si o incidenta de 30-40 % a neutropeniei febrile. intr-un studiu (n = 157) in care s-a utilizat o doza fixa de pegfilgrastim 6 mg, durata medie a neutropeniei de grad 4 in grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,8 zile in comparatie cu 1,6 zile in grupul tratat cu filgrastim (diferenta 0,23 zile, Ii 95% -0,15, 0,63). in intreg studiul, incidenta neutropeniei febrile a fost de 13 % la pacientii tratati cu pegfilgrastim in comparatie cu 20 % la pacientii tratati cu filgrastim (diferenta 7 %, Ii 95 % -19 %, 5 %). intr-un al doilea studiu (n = 310), in care s-a utilizat o doza ajustata in functie de greutate (100 μg/kg), durata medie a neutropeniei de grad 4 in grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,7 zile in comparatie cu 1,8 zile in grupul tratat cu filgrastim (diferenta 0,03 zile, Ii 95 % -0,36, 0,30). in general, rata neutropeniei febrile a fost de 9 % la pacientii tratati cu pegfilgrastim si 18 % la pacientii tratati cu filgrastim (diferenta 9 %, Ii 95 % -16,8 %, -1,1 %).

intr-un studiu placebo-controlat, in regim dublu-orb, la pacienti cu cancer de san, efectul pegfilgrastimului asupra incidentei neutropeniei febrile a fost evaluat in urma administrarii unui regim chimioterapic asociat unei incidente a neutropeniei febrile de 10-20 % (docetaxel 100 mg/m2 la intervale de 3 saptamani pentru 4 cicluri). Noua sute douazeci si opt de pacienti au fost randomizati pentru a li se administra fie o doza unica de pegfilgrastim, fie placebo la aproximativ 24 ore (ziua 2) dupa chimioterapie, in fiecare ciclu. Incidenta neutropeniei febrile a fost mai mica la pacientii randomizati pentru a li se administra pegfilgrastim in comparatie cu cei carora li s-a administrat placebo (1 % comparativ cu 17 %, p mai putin de 0,001). Incidenta spitalizarilor si a utilizarii terapiei antiinfectioase i.v. asociate cu un diagnostic clinic de neutropenie febrila a fost mai mica in grupul tratat cu pegfilgrastim in comparatie cu placebo (1 % comparativ cu 14 %, p mai putin de 0,001 si 2 % comparativ cu 10 %, p mai putin de 0,001).

Un studiu restrans (n = 83), de faza II, randomizat, in regim dublu-orb, la pacienti carora li s-a administrat chimioterapie pentru leucemie mieloida acuta de novo, a comparat pegfilgrastimul (doza unica de 6 mg) cu filgrastimul, administrat in timpul chimioterapiei de inducere. Timpul median pana la recuperarea in urma neutropeniei severe a fost estimat la 22 zile in ambele grupuri de tratament.

Rezultatul pe termen lung nu a fost studiat (vezi pct. 4.4).

intr-un studiu (n = 37) de faza II, multicentric, randomizat, deschis, la pacientii copii si adolescenti cu sarcom carora li s-a administrat pegfilgrastim 100 μg/kg dupa ciclul 1 de chimioterapie cu vincristina, doxorubicina si ciclofosfamida (VAdriaC/IE), a fost observata o durata mai mare a neutropeniei severe (neutrofile mai putin de 0,5 x 109/L) la copiii mai mici cu varsta cuprinsa intre 0-5 ani (8,9 zile), comparativ cu copiii mai mari cu varsta cuprinsa intre 6-11 ani si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12-21 ani (6 zile, respectiv 3,7 zile) si adulti. in plus, o incidenta mai mare a neutropeniei febrile a fost observata la copiii mai mici cu varsta cuprinsa intre 0-5 ani (75 %), comparativ cu copiii mai mari cu varsta cuprinsa intre 6-11 ani si intre 12-21 ani (70 %, respectiv 33 %) si adulti (vezi pct. 4.8 si 5.2).
Proprietati farmacocinetice
Dupa o singura doza subcutanata de pegfilgrastim, concentratia serica maxima de pegfilgrastim apare la 16-120 ore dupa administrare si concentratiile serice de pegfilgrastim sunt mentinute in timpul perioadei de neutropenie de dupa chimioterapia mielosupresiva. Eliminarea pegfilgrastimului este neliniara fata de doza; clearance-ul seric al pegfilgrastimului scade odata cu cresterea dozei.

Pegfilgrastimul pare a fi eliminat in mod principal prin clearance mediat de neutrofile, care se satureaza la doze mai mari. Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentratia serica de pegfilgrastim scade rapid la debutul revenirii neutrofilelor la valorile normale (vezi figura 1).

Figura 1: Profilul valorilor mediane ale concentratiei serice a pegfilgrastimului si numarului absolut de neutrofile (NAN) la pacienti tratati prin chimioterapie, dupa o injectie unica de 6 mgDatorita mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se asteapta ca farmacocinetica pegfilgrastimului sa fie afectata de insuficienta renala sau hepatica. intr-un studiu deschis, cu doza unica (n = 31) s-a constatat ca insuficienta renala in diferite stadii, inclusiv boala renala in stadiu terminal, nu au avut impact asupra farmacocineticii pegfilgrastimului.

Varstnici

Date limitate arata ca farmacocinetica pegfilgrastimului la subiectii varstnici (> 65 ani) este similara cu cea de la adulti.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica pegfilgrastimului a fost studiata la 37 pacienti copii si adolescenti cu sarcom, carora li s-a administrat pegfilgrastim 100 μg/kg dupa efectuarea chimioterapiei cu VAdriaC/IE. Cea mai tanara grupa de varsta (0-5 ani) a avut o expunere medie mai mare la pegfilgrastim (ASC) (± abaterea standard) (47,9 ± 22,5 μg ora/ml) decat copiii mai mari cu varsta cuprinsa intre 6-11 ani si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12-21 ani (22,0 ± 13,1 μg ora/ml, respectiv, 29,3 ± 23,2 μg ora/ml) (vezi pct. 5.1). Cu exceptia celei mai tinere grupe de varsta (0-5 ani), media ASC la pacientii copii si adolescenti a parut similara cu cea a pacientilor adulti cu cancer de san de stadiul II-IV cu risc crescut, carora li s-a administrat pegfilgrastim 100 μg/kg dupa efectuarea tratamentului cu doxorubicina/docetaxel (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Date preclinice de sigurantaDatele preclinice din studiile conventionale privind toxicitatea dupa doze repetate au evidentiat efectele farmacologice asteptate, care includ cresterea numarului de leucocite, hiperplazie mieloida in maduva osoasa, hematopoieza extramedulara si splenomegalie.

Nu au fost observate reactii adverse la puii femelelor de sobolan carora li s-a administrat pegfilgrastim subcutanat, dar la iepuri, pegfilgrastimul a determinat toxicitate embriofetala (avort embrionar) la doze cumulative de aproximativ 4 ori mai mari decat doza recomandata la om, care nu s-au observat atunci cand iepuroaicele gestante au fost expuse la doza recomandata la om. in studiile la sobolani, s-a evidentiat ca pegfilgrastimul poate traversa bariera placentara. Studiile la sobolani au indicat ca performanta de reproducere, fertilitatea, ciclul estral, numarul de zile dintre imperechere si coitus si supravietuirea intrauterina nu au fost afectate de pegfilgrastimul administrat subcutanat. Relevanta acestor date la om nu este cunoscuta.