Indicatii
Perindopril/Amlodipina Zentiva este indicat ca terapie de substitutie in hipertensiunea arteriala esentiala si/sau boala coronariana stabila, la pacienti a caror afectiune este deja controlata cu perindopril si amlodipina, administrate separat, in doze similare.
Dozaj
Doze
Un comprimat pe zi, administrat in doza unica, de preferat dimineata si inainte de masa. Combinatia fixa nu este indicata ca terapie de initiere.
Daca este necesara o schimbare a dozelor, doza de Perindopril/Amlodipina Zentiva poate fi modificata sau trebuie avuta in vedere stabilirea treptata individuala a dozei fiecarei componente a combinatiei medicamentoase.
Insuficienta renala si varstnici (vezi pct. 4.4 si 5.2)
Eliminarea perindoprilatului este redusa la varstnici si la pacientii cu insuficienta renala. De aceea, urmarirea medicala obisnuita va include monitorizarea frecventa a concentratiilor plasmatice ale creatininei si potasiului.
Perindopril/Amlodipina Zentiva poate fi administrat la pacienti cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60 ml/min si nu se recomanda pacientilor cu Clcr mai putin de 60 ml/min. La acesti pacienti, se recomanda stabilirea treptata a dozei individuale pentru fiecare componenta in parte. Amlodipina utilizata in doze similare la pacienti varstnici sau mai tineri este la fel de bine tolerata. La varstnici sunt recomandate dozele normale, dar orice crestere a dozei trebuie realizata cu atentie. Modificarile concentratiei plasmatice de amlodipina nu sunt corelate cu gradul afectarii renale.
Amlodipina nu este dializabila.
Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2)
Nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata; prin urmare, stabilirea dozelor trebuie realizata cu prudenta si trebuie inceputa de la partea inferioara a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 si 5.2). Pentru a stabili doza optima de initiere si de intretinere pentru pacientii cu insuficienta hepatica, trebuie efectuata o stabilire treptata pentru fiecare dintre componentelor combinatiei – amlodipina si perindopril. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata in insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu cea mai mica doza, care ulterior poate fi crescuta lent.
Copii si adolescenti
Perindopril/Amlodipina Zentiva nu trebuie utilizat la copii si adolescenti, deoarece eficacitatea si tolerabilitatea perindoprilului si amlodipinei, in monoterapie sau combinatie, nu au fost stabilite la copii si adolescenti.
Mod de administrare Administrare orala.
Contraindicatii
Legate de perindopril:
Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA.
Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioara cu inhibitor al ECA.
Angioedem ereditar sau idiopatic.
Utilizarea concomitenta in tratamentul cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Perindopril/Amlodipina Zentiva nu trebuie inceput mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi si pct. 4.4 si 4.5).
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Administrarea concomitenta a Perindopril/Amlodipina Zentiva cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai putin de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Legate de amlodipina:
Hipotensiune arteriala severa.
Hipersensibilitate la amlodipina sau la orice alte dihidropiridine.
soc, inclusiv soc cardiogen.
Obstructie a tractului de ejectie al ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica de grad mare).
Insuficienta cardiaca instabila hemodinamic dupa infarct miocardic acut.
Legate de Perindopril/Amlodipina Zentiva:
Toate contraindicatiile legate de fiecare componenta in parte, asa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate in considerare si pentru combinatia fixa Perindopril/Amlodipina Zentiva.
Hipersensibilitate la oricare dintre excipientii listati la punctul 6.1.
Atentionari
Toate atentionarile legate de fiecare componenta in parte, prezentate mai jos, trebuie luate in considerare si pentru combinatia fixa Perindopril/Amlodipina Zentiva.
Legate de perindopril
Atentionari speciale Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedemul localizat la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui a fost raportat, rar, la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate sa apara in orice moment pe parcursul tratamentului. in astfel de cazuri, tratamentul cu Perindopril/Amlodipina Zentiva trebuie intrerupt imediat si monitorizarea corespunzatoare trebuie initiata si continuata pana la remiterea completa a simptomelor. in situatiile in care edemul a fost limitat la fata si buze, afectiunea a fost rezolvata in general fara tratament, desi antihistaminicele au fost utile in ameliorarea simptomelor.
Angioedemul care implica edem laringian poate fi letal. Cand exista edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natura sa determine obstructia cailor respiratorii, trebuie administrata imediat terapia de urgenta. Aceasta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii. Pacientul trebuie atent monitorizat, pana la aparitia remisiunii complete si sustinute a simptomelor.
Pacientii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de aparitie a angioedemului in timpul administrarii de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat, rar, la pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi); in unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior si valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus CT abdominal sau ecografia abdominala sau abordarea chirurgicala si simptomele au disparut odata cu intreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential al pacientilor tratati cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inceput mai devreme de 36 de ore dupa administrarea ultimei doze de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct 4.3 si 4.5).
Administrarea concomitenta a altor inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) si inhibitori ai ECA poate, de asemenea, sa creasca riscul de angioedem. Prin urmare, este necesara o evaluare atenta a raportului risc-beneficiu inainte de inceperea tratamentului cu inhibitori ai NEP la pacientii in tratament cu perindopril.
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptina poate duce la risc crescut pentru angioedem (de exemplu, edem al cailor respiratorii sau al limbii, cu sau fara afectare a respiratiei) (vezi pct. 4.5). Se recomanda precautie la initierea tratamentului cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everlimus, temsirolimus) si vildaglipin la un pacient care este deja in tratament cu inhibitori ai ECA.
Reactii anafilactoide in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL)
Rar, pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA in timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au avut reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA inaintea fiecarei afereze.
Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii:
Pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenoptera) au prezentat reactii anafilactoide. La aceeasi pacienti, aceste reactii au fost evitate cand tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar intrerupt, dar acestea au reaparut dupa o readministrare inadecvata.
Neutropenie/agranulocitoza/trombocitopenie/anemie
Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia si anemia au fost raportate la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atentie la pacientii cu boala vasculara de colagen care urmeaza tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamida sau la care exista o combinatie a acestor factori de risc, in special daca in prealabil a fost diagnosticata disfunctia renala. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care in cateva cazuri nu au raspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Daca perindoprilul este utilizat la acesti pacienti, este recomandata monitorizarea periodica a numarului de leucocite si pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie (cum ar fi dureri in gat, febra).
Blocare dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie inceput in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. in momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Precautii pentru utilizare Hipotensiune arteriala
Inhibitorii ECA pot determina o scadere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala simptomatica este rara la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata si apare mai ales la pacientii cu depletie volemica, de exemplu, in urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau varsaturilor sau la pacientii cu hipertensiune arteriala renin-dependenta severa (vezi pct. 4.5 si 4.8). La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica, tensiunea arteriala, functia renala si kaliemia trebuie atent monitorizate in timpul tratamentului cu Perindopril/Amlodipina Zentiva.
Aceleasi atentionari sunt valabile la pacientii cu ischemie coronariana sau boala cerebrovasculara, la care scaderea excesiva a tensiunii arteriale poate induce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.
Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si, daca este necesar, trebuie sa i se administreze perfuzie intravenoasa cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un raspuns hipotensiv tranzitor nu reprezinta o contraindicatie pentru dozele urmatoare, care pot fi administrate, de obicei, fara dificultate de indata ce valorile tensiunii arteriale au crescut dupa expansiunea volemica.
Stenoza aortica si mitrala/cardiomiopatie hipertrofica
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza de valva mitrala si obstructie la nivelul tractului de ejectie al ventriculului stang, de exemplu stenoza aortica sau cardiomiopatie hipertrofica.
Insuficienta renala
in caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai putin de 60 ml/min), se recomanda stabilirea treptata a dozei individuale a fiecarei componente (vezi pct. 4.2).
Monitorizarea de rutina a potasiului si creatininei reprezinta o parte a practicii medicale normale pentru pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.8).
La unii pacienti cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, s-a observat o crestere a uremiei si creatininemiei, de obicei reversibila dupa intreruperea tratamentului. Aceasta este, in special, probabila la pacienti cu insuficienta renala. Daca hipertensiunea renovasculara este, de asemenea, prezenta, exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. Unii pacienti hipertensivi fara boala renovasculara preexistenta aparenta au dezvoltat o crestere a uremiei si creatininemiei, de obicei minora si tranzitorie, in special cand perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Aceasta situatie este mai posibil sa apara la pacienti cu insuficienta renala preexistenta.
Insuficienta hepatica
Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA si care dezvolta icter sau cresteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa administrarea inhibitorilor ECA si sa fie monitorizati corespunzator (vezi pct. 4.8).
Rasa
Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare a angioedemului la pacientii din rasa neagra decat la cei din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii din rasa neagra, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a hiporeninemiei la pacientii hipertensivi de rasa neagra.
Tuse
Tusea a fost raportata la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerata ca parte a diagnosticului diferential al tusei.
Chirurgie/Anestezie
La pacientii care urmeaza a fi supusi unei interventii chirurgicale importante sau in timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arteriala, combinatia perindopril/amlodipina poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Tratamentul trebuie intrerupt cu o zi inaintea interventiei chirurgicale. Daca apare hipotensiune arteriala si se considera ca este determinata de acest mecanism, aceasta poate fi corectata prin expansiune volemica.
Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot determina hiperkalemie deoarece inhiba eliberarea de aldosteron. Efectul este de obicei nesemnificativ la pacientii cu functie renala normala. Pacientii cu risc pentru dezvoltarea
hiperkaliemiei includ pacientii cu insuficienta renala, disfunctie renala, varstnici (mai mare de 70 ani), pacienti cu diabet zaharat, evenimente intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si pe cei care utilizeaza concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare cu continut de potasiu; sau acei pacienti care utilizeaza concomitent alte medicamente asociate cu cresteri ale potasemiei (de exemplu, heparina, trimetoprim, co-trimoxazol cunoscut si sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) si mai ales antagonisti ai aldosteronului sau blocanti ai receptorilor de angiotensina. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituentilor de sare cu continut de potasiu, in special de catre pacientii cu insuficienta renala, poate duce la o crestere semnificativa a potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul si blocantii receptorilor de angiotensina trebuie utilizati cu precautie la pacientii care primesc inhibitori ai ECA si trebuie monitorizate concentratiile serice ale potasiului si functia renala. Daca utilizarea concomitenta a perindoprilului si a medicamentelor mai sus mentionate este considerata adecvata, administrarea trebuie facuta cu precautie si kaliemia monitorizata frecvent (vezi pct. 4.5).
Diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atentie in cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Legate de amlodipina
Precautii pentru utilizare
Siguranta si eficacitatea amlodipinei in criza hipertensiva nu au fost stabilite.
Pacienti cu insuficienta cardiaca
Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie sa fie tratati cu precautie.
in cadrul unui studiu pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasele III si IV NYHA), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai mare in grupul tratat cu amlodipina, decat in grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestea pot creste riscul de evenimente cardiovasculare viitoare si mortalitatea.
Insuficienta hepatica
Timpul de injumatatire plasmatica al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat utilizand doze incepand de la partea inferioara a intervalului de doze si se recomanda prudenta, atat la initierea tratamentului, cat si la cresterea dozelor. La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara cresterea lenta a dozelor si monitorizarea atenta.
Varstnici
La varstnici se recomanda cresterea dozelor cu prudenta (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Insuficienta renala
La acesti pacienti, amlodipina poate fi utilizata in dozele uzuale. Modificarile concentratiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila.
Legate de Perindopril/Amlodipina Zentiva
Toate atentionarile legate de fiecare componenta in parte, asa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate in considerare si in cazul combinatiei fixe Perindopril/Amlodipina Zentiva.
Interactiuni
Nu este recomandata utilizarea concomitenta de Perindopril/Amlodipina Zentiva cu litiu, diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu sau dantrolen (vezi pct. 4.5).
Atentionare cu privire la excipienti
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, prin urmare practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Legate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Administrari concomitente contraindicate Sacubitril/valsartan
Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA impreuna cu sacubitril/valsartan este contraindicata, deoarece aceasta creste riscul de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inceput mai devreme de 36 de ore dupa administrarea ultimei doze de perindopril. Daca tratamentul cu sacubitril/valsartan este intrerupt, tratamentul cu perindopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct 4.3 si 4.4).
Administrari concomitente care nu sunt recomandate
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenti de sare cu continut de potasiu
Desi concentratia plasmatica a potasiului se mentine, de obicei, in limita valorilor normale, hiperkaliemia poate aparea la unii pacienti tratati cu perindopril. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituentii de sare cu continut de potasiu pot duce la cresteri semnificative ale concentratiei plasmatice a potasiului. Prin urmare, administrarea perindoprilului in asociere cu medicamentele mai sus-mentionate nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca administrarea in asociere este recomandata pe baza hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu precautie si cu monitorizarea frecventa a concentratiei plasmatice a potasiului.
Litiu
Cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice de litiu si toxicitate (neurotoxicitate severa) au fost raportate in timpul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai ECA. Administrarea concomitenta de perindopril si litiu nu este recomandata. Daca aceasta administrare concomitenta se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Estramustina
Risc de crestere a incidentei reactiilor adverse, cum este angioedemul.
Administrari concomitente care necesita prudenta deosebita
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:
Cand inhibitorii ECA sunt administrati concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic in doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 si AINS neselective), poate aparea o scadere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a AINS poate duce la cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, incluzand insuficienta renala acuta si cresterea kaliemiei, in special la pacientii cu functie renala deja diminuata. Administrarea concomitenta trebuie efectuata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod corespunzator, iar functia renala trebuie monitorizata dupa initierea terapiei concomitente si, in continuare, in mod periodic.
Medicamente antidiabetice (insulina, sulfonamide hipoglicemiante)
Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate duce la cresterea efectului hipoglicemiant la pacientii cu diabet zaharat tratati cu insulina sau sulfonamide hipoglicemiante. Aparitia episoadelor hipoglicemice este foarte rara (se produce probabil o imbunatatire a tolerantei la glucoza, cu o reducere consecutiva a necesarului de insulina).
Racecadotril, inhibitori ai mTor (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus), vildagliptin Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu racecadotril si inhibitori ai mTor (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate sa duca la cresterea riscului de angioedem (vezi pct. 4.4).
Ciclosporina
Hiperkalemia poate sa apara in timpul administrarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina. Se recomanda monitorizarea concentratiilor potasiului seric.
Heparina
Hiperkalemia poate sa apara in timpul administrarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina. Se recomanda monitorizarea concentratiilor potasiului seric.
Trimetoprim, co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Se recomanda precautie atunci cand perindopril este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc concentratiile serice ale potasiului cum sunt trimetoprim si co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece se cunoaste ca trimetoprimul actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiul cum este amiloridul (vezi pct. 4.4). Daca utilizarea concomitenta este indicata, administrarea trebuie facuta cu precautie si kaliemia monitorizata frecvent.
Administrari concomitente care trebuie luate in considerare Diuretice
Pacientii care utilizeaza diuretice si, in special cei cu depletie volemica si/sau salina, pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale la initierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea aparitiei efectului hipotensor poate fi redusa prin intreruperea administrarii diureticului, cresterea aportului de lichide sau sare, inaintea initierii terapiei cu doze mici si crescute progresiv de perindopril.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot sa scada efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reactii nitritoide (simptomele includ hiperemie faciala, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala) au fost raportate, rar, la pacientii tratati cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Legate de amlodipina
Administrari concomitente care nu sunt recomandate Dantrolen (perfuzie)
La animale, fibrilatia ventriculara letala si colapsul cardiovascular s-au observat in asociere cu hiperkaliemia indusa de administrarea de verapamil si dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, precum amlodipina, la pacienti susceptibili la hipertermie maligna, precum si in cadrul abordarii terapeutice a hipertermiei maligne.
Administrari concomitente care necesita prudenta deosebita
Inductorii CYP3A4
Dupa administrarea concomitenta de inductori cunoscuti ai CYP3A4, concentratiile plasmatice ale amlodipinei pot varia. De aceea, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si trebuie luata in considerare ajustarea atenta a dozelor atat in timpul, cat si dupa medicatia concomitenta, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, sunatoare).
Inhibitorii CYP3A4
Utilizarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitorii puternici sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, antifungice de tip azolic, macrolide precum eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate duce la o crestere importanta a expunerii la amlodipina. Manifestarea clinica a acestor variatii farmacocinetice poate fi mai pronuntata la varstnici. Se recomanda monitorizarea clinica atenta a pacientilor si poate fi necesara ajutarea dozelor.
Tacrolimus
Exista risc crescut de concentratii plasmatice crescute ale tacrolimusului atunci cand este administrat concomitent cu amlodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea concomitenta a amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor plasmatice ale tacrolimusului si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.
Ciclosporina
Nu au fost efectuate studii de interactiune medicamentoasa cu ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau alte grupe de pacienti, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, unde au fost observate cresteri variabile ale concentratiei plasmatice minime (in medie 0%-40%) ale ciclosporinei. Trebuie acordata atentie pentru monitorizarea concentratiei plasmatice a ciclosporinei la pacientii tratati concomitent cu amlodipina si dozele de ciclosporina trebuie scazute, dupa cum este necesar.
Simvastatina
Administrarea concomitenta de doze repetate de amlodipina 10 mg cu simvastatina 80 mg a dus la o crestere cu 77% a expunerii la simvastatina, in comparatie cu administrarea simvastatinei in monoterapie. La pacientii tratati concomitent cu amlodipina, doza de simvastatina trebuie limitata la 20 mg.
Administrari concomitente care trebuie luate in considerare
Efectele amlodipinei de scadere a tensiunii arteriale sunt aditive efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietati antihipertensive.
Alte tipuri de administrari concomitente:
in studiile clinice privind interactiunile, amlodipina nu a influentat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandata, deoarece biodisponibilitatea poate creste la unii pacienti, avand ca rezultat cresterea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.
Legate de Perindopril/Amlodipina Zentiva
Administrari concomitente care necesita prudenta deosebita:
Baclofen
Potentarea efectului antihipertensiv. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale si functiei renale si, daca este necesar, stabilirea treptata a dozei medicamentului antihipertensiv.
Administrari concomitente care trebuie luate in considerare:
Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) si vasodilatatoare
Asocierea acestor medicamente poate mari efectul hipotensiv al perindoprilului si amlodipinei. Asocierea cu nitroglicerina si alti nitrati sau alte medicamente vasodilatatoare poate scadea si mai mult tensiunea arteriala si, de aceea, trebuie abordata cu prudenta.
Corticosteroizi, tetracosactida
Scadere a efectului antihipertensiv (retentie de sare si apa indusa de corticosteroizi).
Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)
Crestere a efectului antihipertensiv si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica.
Amifostina
Poate mari efectul antihipertensiv al amlodipinei.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Efect antihipertensiv crescut si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica.
Sarcina
Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestei combinatii medicamentoase asupra sarcinii si alaptarii, Perindopril/Amlodipina Zentiva nu este recomandat in primul trimestru de sarcina.
Perindopril/Amlodipina Zentiva este contraindicat in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina. Perindopril/Amlodipina Zentiva nu este recomandat pe perioada alaptarii. in consecinta, trebuie luata decizia intreruperii alaptarii sau a intreruperii tratamentului cu Perindopril/Amlodipina Zentiva, luandu-se in considerare cat de importanta este aceasta terapie pentru mama.
Sarcina
Legate de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
in ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. in momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu inhibitor al ECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scadere a functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la inhibitor al ECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Legate de amlodipina
Siguranta amlodipinei in cursul sarcinii la om nu a fost stabilita. in studiile la animale, toxicitatea asupra functiei de reproducere a fost observata la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea in timpul sarcinii este recomandata numai atunci cand nu exista o alternativa mai sigura si atunci cand boala insasi prezinta un risc mai mare pentru mama si fat.
Alaptarea
Legate de perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului in timpul alaptarii, nu se recomanda perindoprilul si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.
Legate de amlodipina
Amlodipina se excreta in laptele uman. Proportia dozei materne primite de catre sugari a fost estimata cu un interval interquartilic de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei la sugari nu este cunoscut. Decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe tratamentul cu amlodipina trebuie luata avand in vedere importanta alaptarii pentru copil si importanta tratamentului cu amlodipina pentru mama.
Fertilitatea
La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potential al amlodipinei
asupra fertilitatii nu sunt suficiente. intr-un studiu efectuat la sobolan s-au observat reactii adverse asupra fertilitatii la masculi (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele combinatiei perindopril/amlodipina asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Amlodipina poate avea efecte mici sau moderate asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilzaje. Daca pacientii prezinta ameteala, cefalee, oboseala, epuizare sau greata, capacitatea de a reactiona poate fi afectata. Se recomanda precautie, in special la inceputul tratamentului.
Reactii adverse
Lista tabelara a reactiilor adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate in timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipina, administrate separat si sunt prezentate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe si in functie de urmatoarele categorii de frecventa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Clasificarea MedDRApe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | Frecventa | |
| Amlodipina | Perindopril | ||
| Tulburari hematologice si limfatice | Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | Foarte rare |
| Agranulocitoza sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) | – | Foarte rare | |
| Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | Foarte rare | |
| Anemie hemolitica la pacienti cu deficit congenital de G-6-PDH (vezi pct. 4.4) | – | Foarte rare | |
| Scadere a hemoglobinei si a hematocritului | – | Foarte rare | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii alergice | Foarte rare | Mai putin frecvente |
| Tulburari endocrine | Sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) | – | Rare |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hiperglicemie | Foarte rare | – |
| Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 si 4.5) | – | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari psihice | Insomnie | Mai putin frecvente | – |
| Tulburari de dispozitie (inclusiv anxietate) | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Depresie | Mai putinfrecvente | – | |
| Tulburari de somn | – | Mai putin frecvente | |
| Confuzie | Rare | Foarte rare | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Somnolenta (mai ales la inceputul tratamentului) | Frecvente | – |
| Ameteli (mai ales la inceputul tratamentului) | Frecvente | Frecvente | |
| Cefalee (mai ales la inceputul tratamentului) | Frecvente | Frecvente | |
| Disgeuzie | Mai putinfrecvente | Frecvente | |
| Tremor | Mai putin frecvente | – | |
| Hipoestezie | Mai putin frecvente | – | |
| Parestezie | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Sincopa | Mai putinfrecvente | – | |
| Hipertonie | Foarte rare | – | |
| Neuropatie periferica | Foarte rare | – | |
| Vertij | – | Frecvente | |
| Tulburari extrapiramidale | Cu frecventa necunoscuta | – | |
| Tulburari oculare | Tulburari de vedere (inclusiv diplopie) | Mai putin frecvente | Frecvente |
| Tulburari acustice si vestibulare | Tinitus | Mai putin frecvente | Frecvente |
| Tulburari cardiace | Palpitatii | Frecvente | – |
| Angina pectorala | – | Foarte rare | |
| Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacientii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | Foarte rare | |
| Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculara si fibrilatie atriala) | Foarte rare | Foarte rare | |
| Tulburari vasculare | Eritem facial tranzitoriu | Frecvente | Rare |
| Hipotensiune arteriala (si efecte aflate in raport cu hipotensiunea arteriala) | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacientii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) | – | Foarte rare | |
| Vasculita | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta | |
| Fenomen Raynaud | - | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Dispnee | Mai putin frecvente | Frecvente |
| Rinita | Mai putin frecvente | Foarte rare | |
| Tuse | Foarte rare | Frecvente | |
| Bronhospasm | – | Foarte rare | |
| Pneumonie eozinofilica | – | Foarte rare | |
| Tulburari gastro- intestinale | Hiperplazie gingivala | Foarte rare | – |
| Dureri abdominale, greata | Frecvente | Frecvente | |
| Varsaturi | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Dispepsie | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Tulburari de tranzit intestinal | Mai putin frecvente | – | |
| Xerostomie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Diaree, constipatie | Mai putin frecvente | Frecvente |
| Pancreatita | Foarte rare | Foarte rare | |
| Gastrita | Foarte rare | – | |
| Tulburari hepatobiliare | Hepatita, icter | Foarte rare | – |
| Hepatita citolitica sau colestatica (vezi pct. 4.4) | – | Foarte rare | |
| Crestere a concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice (cel mai adeseareprezentata de colestaza) | Foarte rare | – | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Edem Quincke | Foarte rare | – |
| Angioedem localizat la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | Mai putin frecvente | |
| Eritem polimorf | Foarte rare | Foarte rare | |
| Alopecie | Mai putin frecvente | – | |
| Purpura | Mai putin frecvente | – | |
| Modificari de culoare ale pielii | Mai putin frecvente | – | |
| Hiperhidroza | Mai putinfrecvente | Mai putinfrecvente | |
| Prurit | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Eruptie cutanata tranzitorie, exantem | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Urticarie | Foarte rare | Mai putin frecvente | |
| Sindrom Stevens-Johnson | Foarte rare | – | |
| Dermatita exfoliativa | Foarte rare | – | |
| Fotosensibilitate | Foarte rare | – | |
| Agravare a psoriazisului | – | Rare | |
| Necroliza toxica epidermica | Cu frecventa necunoscuta | ||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Edem la nivelul gleznelor | Frecvente | – |
| Artralgie, mialgie | Mai putin frecvente | – | |
| Crampe musculare | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Dorsalgii | Mai putin frecvente | – | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Tulburari de mictiune, nicturie, crestere a frecventei urinare | Mai putin frecvente | – |
| Insuficienta renala | – | Mai putin frecvente | |
| Anurie/oligurie | – | Rare | |
| Insuficienta renala acuta | – | Foarte rare | |
| Tulburari ale aparatului genital si sanului | Impotenta | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente |
| Ginecomastie | Mai putin frecvente | – | |
| Edem | Frecvente | – | |
| Fatigabilitate | Frecvente | – |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Durere toracica | Mai putin frecvente | – |
| Astenie | Mai putin frecvente | Frecvente | |
| Durere | Mai putin frecvente | – | |
| Stare generala de rau | Mai putinfrecvente | – | |
| Investigatii diagnostice | Crestere in greutate, scadere in greutate | Mai putin frecvente | – |
| Crestere a concentratiei serice a bilirubinei si enzimelor hepatice | – | Rare | |
| Crestere a concentratiilor serice ale ureei si creatininei, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) | – | Cu frecventa necunoscuta |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania: Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro
Supradozaj
Nu exista informatii in ceea ce priveste supradozajul cu combinatia perindopril/amlodipina la om. in cazul amlodipinei, experienta privind supradozajul intentional la om este limitata.
Simptome
Datele disponibile sugereaza ca supradozajul masiv poate determina vasodilatatie periferica excesiva si, posibil, tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiune arteriala sistemica marcata si probabil prelungita, cu evolutie pana la soc si deces.
Management
Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic determinata de supradozajul cu amlodipina necesita masuri de sustinere activa cardiovasculara, incluzand monitorizarea frecventa a functiilor cardiace si respiratorii, pozitionarea pacientului in decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate si monitorizarea volumului circulator si a diurezei.
Daca nu exista contraindicatii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefica pentru inlaturarea efectelor blocarii canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util in unele cazuri. La voluntari sanatosi, utilizarea carbunelui pana la 2 ore dupa administrarea de amlodipina 10 mg a aratat reducerea ratei de absorbtie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leaga puternic de proteinele plasmatice, dializa nu este probabil utila. in cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la om sunt limitate.
Simptome
Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arteriala, soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse.
Management
Tratamentul recomandat in caz de supradozaj consta in administrarea intravenoasa de solutie de clorura de sodiu. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal, cu membrele inferioare ridicate. Atunci cand este posibil, poate fi luata in considerare si administrarea unei perfuzii cu angiotensina II si/sau administrarea intravenoasa de catecolamine. Perindoprilul poate fi eliminat din circulatia sistemica prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicata pentru bradicardia rezistenta la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale electrolitilor si creatininemia trebuie monitorizate continuu.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA si blocanti ai canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04. Legate de perindopril
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transforma angiotensina I in angiotensina II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidaza care permite conversia angiotensinei I in angiotensina vasoconstrictoare II, determinand si degradarea bradikininei, o substanta vasodilatatoare, in heptapeptida inactiva. Inhibarea ECA determina o reducere a cantitatii de angiotensina II din plasma, care duce la cresterea activitatii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberarii de renina) si scade secretia de aldosteron. Deoarece ECA inactiveaza bradikinina, inhibarea ECA determina, de asemenea, cresterea activitatii sistemului kalicreina-kinina circulant si local (si astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism sa contribuie la actiunea inhibitorilor ECA de scadere a tensiunii arteriale si sa fie responsabil partial pentru anumite reactii adverse ale acestora (de exemplu, tuse).
Perindoprilul actioneaza prin metabolitul sau activ, perindoprilat. In vitro, ceilalti metaboliti nu prezinta inhibarea activitatii ECA.
Hipertensiune arteriala
Perindoprilul este activ in toate stadiile hipertensiunii arteriale: usoara, moderata, severa; se observa o scadere a tensiunii arteriale sistolice si diastolice, atat in clinostatism, cat si in ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenta vasculara periferica, determinand scaderea tensiunii arteriale. in consecinta, creste fluxul sanguin periferic, fara efect asupra frecventei cardiace.
De regula, fluxul sanguin renal creste, in timp ce rata de filtrare glomerulara (RFG) este de obicei neschimbata. Efectul antihipertensiv este maxim dupa 4-6 ore de la o doza unica si este sustinut pe o perioada de cel putin 24 ore: efectul antihipertensiv inainte de doza urmatoare este de 87-100% din efectul maxim. Scaderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacientii care raspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsa intr-o luna si este mentinuta fara aparitia tahifilaxiei.
intreruperea tratamentului nu determina efect de rebound. Perindopril reduce hipertrofia ventriculara stanga.
La om, s-a demonstrat ca perindoprilul are efect vasodilatator. Amelioreaza elasticitatea arterelor mari si scade raportul medie: lumen la nivelul arterelor mici.
Boala coronariana stabila
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, international, randomizat, dublu-orb, placebo- controlat, desfasurat pe o durata de 4 ani.
Doisprezece mii douasute optsprezece (12218) pacienti cu varsta peste 18 ani, au fost randomizati in grupul de tratament cu perindopril tert-butilamina 8 mg (echivalent cu perindopril arginina 10 mg) (n=6110) sau in grupul cu administrare de placebo (n=6108).
Populatia inclusa in studiu a prezentat dovezi de boala coronariana, fara niciun semn clinic de insuficienta cardiaca. in general, 90% dintre pacienti au avut in antecedente un infarct miocardic si/sau revascularizare coronariana. La majoritatea pacientilor s-a administrat medicatia de studiu concomitent cu terapia conventionala, incluzand antiagregante plachetare, hipolipemiante si beta- blocante.
Principalul criteriu de evaluare a eficacitatii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculara, infarctul miocardic non-letal si/sau stopul cardiac resuscitat cu succes.