Perindopril Tosilat 5mg, 30 comprimate, Teva

Indicatii

• Hipertensiune arteriala: Tratamentul hipertensiunii arteriale. [5 mg]
• Insuficienta cardiaca: Tratamentul insuficientei cardiace simptomatice.
• Boala coronariana stabila: Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare.

Dozaj
Doze

Doza trebuie individualizata in functie de starea clinica a pacientului (vezi pct. 4.4) si de raspunsul valorilor tensiunii arteriale la tratament.

Hipertensiune arteriala:

Perindoprilul tosilat Teva poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Doza initiala recomandata este de 5 mg administrata o singura data pe zi, dimineata.

Pacientii cu activitate crescuta a sistemului renina – angiotensina – aldosteron (in special, cei cu hipertensiune renovasculara, depletie de sare si/sau volum, decompensare cardiaca sau hipertensiune arteriala severa) pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa administrarea dozei initiale. La acesti pacienti, este recomandata o doza initiala de 2,5 mg si inceperea tratamentului trebuie sa se desfasoare sub supraveghere medicala.

Doza poate fi crescuta la 10 mg o data pe zi, dupa o luna de tratament.

Hipotensiunea arteriala simptomatica poate sa apara dupa initierea tratamentului cu perindopril; aceasta este mai frecventa la pacienti care sunt tratati concomitent cu diuretice. Prin urmare, se recomanda precautie, deoarece acesti pacienti pot prezenta depletie volemica si/sau electrolitica.

Daca este posibil, diureticul trebuie intrerupt cu 2–3 zile inainte de inceperea tratamentului cu perindopril tosilat (vezi pct. 4.4).

La pacientii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi intrerupta, tratamentul cu perindopril tosilat trebuie inceput cu o doza de 2,5 mg. Trebuie monitorizate functia renala si kaliemia. Urmatoarele doze de perindopril tosilat trebuie ajustate in functie de modificarile valorilor tensiunii arteriale ca raspuns la tratament. Daca este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat.

La persoanele varstnice, tratamentul trebuie initiat cu o doza de 2,5 mg care poate fi crescuta progresiv la 5 mg dupa o luna de tratament, ulterior, daca este necesar, la 10 mg, tinand cont de functia renala (vezi tabelul de mai jos).

[5 mg]

Insuficienta cardiaca simptomatica:

Se recomanda ca tratamentul cu perindopril, in general asociat cu un diuretic care nu economiseste potasiu si/sau digoxina si/sau beta-blocant, sa fie initiat sub stricta supraveghere medicala cu o doza initiala recomandata de 2,5 mg, administrata dimineata. Aceasta doza poate fi crescuta dupa 2 saptamani pana la 5 mg o data pe zi, daca este tolerata. Ajustarea dozei trebuie bazata pe raspunsul clinic al fiecarui pacient.

In insuficienta cardiaca severa si la alti pacienti considerati a prezenta risc crescut (pacienti cu insuficienta renala si cu o tendinta de a prezenta tulburari electrolitice, pacienti care urmeaza concomitent tratament cu diuretice si/sau tratament cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie inceput sub supraveghere atenta (vezi pct. 4.4).

La pacientii cu risc mare de hipotensiune arteriala simptomatica, de exemplu pacienti cu depletie de sare cu sau fara hiponatriemie, pacienti cu hipovolemie sau pacienti carora li s-a administrat tratament diuretic sustinut, trebuie corectate aceste tulburari, daca este posibil, inainte de initierea terapiei cu Perindopril tosilat Teva. Tensiunea arteriala, functia renala si kaliemia trebuie strict monitorizate, atat inaintea, cat si in timpul tratamentului cu perindopril tosilat (vezi pct. 4.4).

Boala coronariana stabila:

Tratamentul cu Perindopril tosilat Teva trebuie initiat cu o doza de 5 mg, o data pe zi, timp de 2 saptamani si apoi doza trebuie crescuta la 10 mg o data pe zi, corespunzator functiei renale, cu conditia ca doza de 5 mg sa fie bine tolerata.

Grupe speciale de pacienti

Persoanelor varstnice trebuie sa li se administreze 2,5 mg o data pe zi, timp de o saptamana, iar in urmatoarea saptamana li se va administra o doza de 5 mg, o data pe zi, inainte de a creste doza pana la 10 mg o data pe zi, corespunzator functiei renale (vezi Tabelul 1 – „Ajustarea dozei in insuficienta renala”). Doza trebuie crescuta numai daca doza anterioara, mai mica, este bine tolerata.

Insuficienta renala:

Dozele la pacientii cu insuficienta renala trebuie ajustate in functie de clearance–ul creatininei, asa cum este descris in tabelul 1, prezentat de mai jos:

Tabelul 1: Ajustarea dozei in insuficienta renala

*In conditii de dializa, clearance-ul peridoprilat-ului este de 70 ml/min

La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, doza trebuie administrata dupa sedinta de dializa. Insuficienta hepatica:

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2)

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea perindoprilului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandari in privinta dozelor.

Se recomanda ca Perindoprilul tosilat Teva sa fie administrat o data pe zi, dimineata, inaintea mesei.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa, la oricare dintre excipientii enumerti la pct. 6.1, sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioara cu inhibitori ai ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Trimestrele al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.4 si pct. 4.6)
• Administrarea concomitenta a Perindopril tosilat Teva cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1)
• Administrarea concomitenta cu terapia cu sacubitril/valsartan. Perindopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 ore de la ultima doza de sacrubil/valsartan (vezi si pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari
Boala coronariana stabila:

Daca in timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angina pectorala instabila (major sau nu), trebuie efectuata o evaluare atenta a raportului beneficiu/risc, inainte de continuarea tratamentului.

Hipotensiune arteriala:

Inhibitorii ECA pot determina o scadere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost rar semnalata la pacientii cu hipertensiune arteriala fara complicatii si este mult mai probabil sa apara la pacientii cu depletie volemica determinata, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar hiposodat, dializa, diareei sau varsaturi sau la cei cu hipertensiune arteriala severa dependenta de renina (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8). Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost observata la pacienti cu insuficienta cardiaca simptomatica, cu sau fara insuficienta renala asociata. Cel mai probabil, aceasta apare la acei pacientii cu grad mai sever de insuficienta cardiaca, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansa , hiponatremie sau insuficienta renala functionala. La pacientii cu risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale simptomatice, initierea tratamentului si ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate (vezi pct. 4.2 si pct. 4.8). Aceste recomandari sunt valabile si pentru pacientii cu ischemie miocardica sau cu boli vasculare cerebrale, la care o scadere excesiva a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.

Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si, daca este necesar, trebuie sa i se administreze o perfuzie intravenoasa cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un raspuns hipotensiv tranzitor nu reprezinta o contraindicatie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fara dificultate, odata ce tensiunea arteriala a crescut dupa expansiunea volemica.

La unii pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva, care au valori normale sau scazute ale tensiunii arteriale, poate sa apara o scadere suplimentara a tensiunii arteriale sistemice la administrarea perindopril. Acest efect este anticipat si, de obicei, nu este un motiv pentru intreruperea tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, poate fi necesara o reducere a dozei sau intreruperea tratamentului cu Perindopril tosilat Teva.

Stenoza aortica si mitrala/cardiomiopatie hipertrofica:

Similar altor inhibitori ai ECA, Perindoprilul tosilat Teva trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza mitrala si obstructie a caii de ejectie din ventriculul stang, cum sunt stenoza aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.

Insuficienta renala:

In cazurile de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 60 ml/min), doza initiala de perindopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2), si apoi, in functie de raspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea regulata a kaliemiei si creatininemiei reprezinta o parte din conduita terapeutica pentru acesti pacienti (vezi pct. 4.8).

La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, hipotensiunea arteriala aparuta dupa initierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentara a functiei renale. In aceasta situatie, a fost raportata insuficienta renala acuta, de obicei reversibila.

La unii pacienti cu stenoza bilaterala a arterei renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, au fost observate cresteri ale concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei, reversibile, de obicei, dupa intreruperea tratamentului. Acest efect apare in special la pacienti cu insuficienta renala. De asemenea, daca hipertensiunea renovasculara este prezenta, exista un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale severe si a insuficientei renale. La acesti pacienti, tratamentul trebuie inceput cu doze mici, care vor fi crescute cu atentie, sub

supraveghere medicala stricta. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant in inducerea celor mai sus mentionate, acesta trebuie intrerupt, iar functia renala monitorizata in timpul primelor saptamani de tratament cu perindopril tosilat.

Unii pacienti hipertensivi aparent fara afectiuni vasculare renale pre-existente au prezentat o crestere usoara si tranzitorie a concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei, in special cand perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Aceasta situatie este mai probabil sa apara la pacienti cu insuficienta renala pre-existenta. Pot fi necesare reducerea dozei si/sau intreruperea diureticului si/sau a administrarii de Perindopril tosilat Teva.

Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa:

La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, in cadrul carora se utilizeaza membrane cu flux mare si care sunt tratati concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reactii anafilactoide. La acesti pacienti, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana pentru dializa sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Transplantul renal:

Nu exista experienta privind administrarea de perindopril la pacienti cu transplant renal recent.

Hipersensibilitate/angioedem:

Angioedem la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui a fost raportat rar, la pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate sa apara in orice moment in timpul tratamentului. In astfel de cazuri, trebuie intrerupta imediat administrarea perindoprilului si trebuie instituita monitorizarea adecvata, pana la disparitia completa a simptomelor. In cazurile in care edemul a fost localizat doar la nivelul fetei si buzelor, afectiunea s-a remis, in general, fara tratament, cu toate ca antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Cand sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot determina obstructia cailor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenta. Acesta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii.

Pacientul trebuie sa se afle sub supraveghere medicala stricta pana la remisiunea completa si sustinuta a simptomelor aparute.

Pacientii cu antecedente de angioedem, fara legatura cu terapia cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un risc crescut de aparitie a angioedemului in timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (insotite sau nu de greata sau varsaturi); in unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior, iar concentratiile plasmatice ale esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominala, ecografie sau interventie chirurgicala, iar simptomele s-au remis dupa intreruperea administrarii inhibitorului ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential al pacientilor tratati cu inhibitori ai ECA, care prezinta dureri abdominale.

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitorilor ai mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu: umflarea cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara tulburari respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomanda prudenta la initierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

Reactii anafilactoide in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL):

Rar, pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) efectuata cu dextran sulfat, au prezentat reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA, inainte de fiecare afereza.

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii:

Pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenoptere) au prezentat reactii anafilactoide. La acesti pacienti, aceste reactii au fost evitate prin suspendarea temporara a administrarii inhibitorilor ECA, dar acestea au reaparut la reluarea neadecvata a administrarii.

Insuficienta hepatica:

Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza pana la necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA si care prezinta icter sau cresteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa administrarea inhibitorilor ECA si sa fie supravegheati medical in mod corespunzator (vezi pct. 4.8).

Neutropenie/Agranulocitoza/Trombocitopenie/Anemie:

La pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA, a fost raportata aparitia neutropeniei/ agranulocitozei, trombocitopeniei si anemiei. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori favorizanti, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precautie deosebita la pacientii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmeaza tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamida sau la cei care au o asociere a acestor factori, in special in cazul unei insuficiente renale pre-existente. Unii dintre acesti pacienti au prezentat infectii grave care, in cateva cazuri, nu au raspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Daca perindoprilul este administrat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului leucocitelor, iar pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie (cum sunt dureri in gat, febra).

Rasa:

Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare de aparitie a angioedemului la pacientii apartinand rasei negre comparativ cu celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a valorilor mici de renina la populatia hipertensiva de rasa neagra.

Tusea:

In timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportata tuse. In mod caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de inhibitori ai ECA trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential al tusei.

Interventie chirurgicala/Anestezie:

La pacientii la care urmeaza sa se efectueze interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente care determina hipotensiune arteriala, perindoprilul poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Tratamentul trebuie intrerupt cu o zi inaintea interventiei chirurgicale. Daca apare hipotensiune arteriala si se considera ca este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectata prin expansiune volemica.

Potasiu seric:

La unii pacienti carora li se administreaza inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observata cresterea kaliemiei. Factorii de risc pentru aparitia hiperkaliemiei includ pacienti cu insuficienta renala, degradare a functiei renale, varsta (mai mare de 70 ani), diabet zaharat, hipoaldosteronism, evenimente intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica.

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhiba eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacientii cu functie renala normala. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala si/sau la pacientii tratati cu suplimente de potasiu (inclusiv inlocuitori de sare),

diuretice care economisesc potasiul (ex.: spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid) dar si pacienti carora li se administreaza alte medicamente asociate cu cresterea potasiului seric (ex.: heparina, trimetoprim sau co-trimoxazol, cunoscut si sub numele de trimetoprim / sulfametoxazol) si in special antagonisti ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensina, poate aparea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul si blocantele receptorilor pentru angiotensina ar trebui utilizate cu prudenta la pacientii carora li se administreaza ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu si functia renala serica (vezi pct. 4.5)

Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Daca este necesara administrarea concomitenta a perindoprilului si a medicamentelor mentionate mai sus, administrarea trebuie efectuata cu precautie si cu monitorizarea frecventa a kaliemiei (vezi pct.4.5).

Pacienti cu diabet zaharat:

La pacientii cu diabet zaharat carora li se administreaza antidiabetice orale sau insulina, valoarea glicemiei trebuie monitorizata strict in prima luna de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Litiu:

In general, nu se recomanda administrarea concomitenta a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).

Sarcina:

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerata esentiala, pacientele care doresc sa ramana gravide trebuie trecute la alt tratament antihipertensiv, al carui profil de siguranta pentru utilizare in cursul sarcinii este bine stabilit. Cand sarcina este confirmata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este necesar, trebuie initiata o terapie alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Excipienti:

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adica practic “nu contine sodiu”.

Interactiuni
Medicamente care cresc riscul de angioedem

Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata deoarece creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Diuretice:

La pacientii carora li se administreaza diuretice si in special la cei cu depletie volemica si/sau electrolitica, dupa initierea terapiei cu un inhibitor ECA, poate sa apara o scadere marcata a tensiunii arteriale. Posibilitatea aparitiei efectelor hipotensive poate fi redusa prin intreruperea administrarii diureticului, prin cresterea aportului de lichide sau de sare, inainte de initierea terapiei cu doze mici si crescute progresiv de perindopril.

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu: Desi potasiul seric ramane de obicei in limite normale, la anumiti pacienti tratati cu perindopril poate aparea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactona, triamterena sau amilorida), suplimente de potasiu sau substituienti de sare care contin potasiu pot duce la cresteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grija cand perindoprilul este administrat concomitent cu alti agenti care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul si cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut ca actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomanda combinarea perindoprilului cu medicamentele mentionate mai sus. Daca este indicata utilizarea concomitenta, acestea trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizare frecventa a potasiului seric.

Ciclosporina:

in timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.

Heparina:

In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de poatsiu.

Litiu:

In timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice si toxicitatii litiului. Administrarea concomitenta de diuretice tiazidice poate creste riscul de toxicitate a litiului si sa amplifice suplimentar riscul de toxicitate al litiului determinat de asocierea cu inhibitori ai ECA. Nu se recomanda administrarea concomitenta a perindoprilului cu litiu, dar daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, trebuie efectuata monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:

La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic in doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 si AINS neselective), poate sa apara scaderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a functiei renale, inclusiv posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si cresterea kaliemiei, in special la pacientii cu functia renala afectata.

Asocierea trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod corespunzator, iar functia renala trebuie monitorizata dupa initierea terapiei asociate si ulterior, in mod periodic.

Medicamente antihipertensive si vasodilatatoare:

Administrarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitenta cu nitroglicerina, alti nitrati sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arteriala.

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv

insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Medicamente antidiabetice:

Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a medicamentelor antidiabetice (insulina, antidiabetice orale) poate sa determine un efect mai puternic de scadere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil sa apara in primele saptamani de tratament asociat si in special la pacienti cu insuficienta renala.

Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice:

Utilizarea concomitenta a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Simpatomimetice:

Simpatomimeticele pot sa reduca efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Acid acetilsalicilic, medicamente trombolitice, beta-blocante, nitrati:

Perindoprilul poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (cand este utilizat ca trombolitic), trombolitice, beta-blocante si/sau nitrati.

Aur:

Reactiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al fetei si gatului, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala) au fost raportate rar la pacientii carora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Sarcina
Sarcina

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicata in timpul trimestrului al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Confirmarea epidemiologica privind riscul de teratogenitate, dupa expunerea la inhibitori ai ECA in timpul primului trimestru de sarcina, nu a fost convingatoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusa o crestere usoara a riscului. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerata esentiala, pacientele care planifica sa ramana gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizare in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este necesar, se initiaza terapia alternativa.

Este cunoscut faptul ca expunerea la inhibitori ai ECA in timpul trimestrului al doilea si al treilea de sarcina induce fetotoxicitate la om (functie renala redusa, oligohidramnios, intarzierea osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct.5.3). Daca a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea prin ecografie a functiei renale si a craniului. Sugarii ai caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizati strict pentru hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului in timpul alaptarii, nu este recomandata administrarea perindoprilului si sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranta mai bine stabilite pentru utilizare in timpul alaptarii, in special in cazul alaptarii unui nou- nascut sau a unui sugar nascut prematur.

Fertilitatea

La doze mari, perindoprilul poate reduce fertilitatea la masculii de sobolan. Efectele perindoprilului asupra fertilitatii la om nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Perindoprilul nu are sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje dar, la unii pacienti, pot sa apara reactii individuale legate de scaderea tensiunii arteriale, in special la inceputul tratamentului sau in asociere cu alte tratamente antihipertensive.

In consecinta, capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje poate fi afectata.

Reactii adverse
In timpul tratamentului cu perindopril au fost observate urmatoarele reactii adverse si clasificate dupa frecventa astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, mai mic de 1/10); mai putin frecvente(≥1/1000, mai mic de 1/100); rare (≥1/10000, mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice:

Foarte rar, au fost raportate scaderea valorilor hemoglobinei si hematocritului, trombocitopenie, leucopenie/neutropenie si cazuri de agranulocitoza sau pancitopenie. La pacientii cu deficit congenital de G-6PDH, au fost raportate cazuri de anemie hemolitica. (vezi pct. 4.4).

Tulburari metabolice si de nutritie:

Cu frecventa necunoscuta: hipoglicemie (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Tulburari psihice:

Mai putin frecvente: tulburari de dispozitie sau ale somnului.

Tulburari ale sistemului nervos:

Frecvente: cefalee, ameteli, vertij, parestezii. Foarte rare: confuzie.

Tulburari oculare:

Frecvente: tulburari de vedere.

Tulburari acustice si vestibulare:

Frecvente: tinitus.

Tulburari cardiace:

Foarte rare: aritmie, angina pectorala si infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacientii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).

Tulburari vasculare:

Frecvente: hipotensiune arteriala si simptome asociate hipotensiunii arteriale.

Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacientii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).

Cu frecventa necunoscuta: vasculita, fenomen Raynaud.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: Frecvente: tuse, dispnee.

Mai putin frecvente: bronhospasm.

Foarte rare: pneumonie eozinofilica, rinita. Tulburari gastro-intestinale:

Frecvente: greata, varsaturi, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipatie. Mai putin frecvente: xerostomie.

Foarte rare: pancreatita.

Tulburari hepatobiliare:

Foarte rare: hepatita atat citolitica, cat si colestatica (vezi pct. 4.4).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Frecvente: eruptie cutanata tranzitorie, prurit.

Mai putin frecvente: angioedem al fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4).

Rare: Agravare a psoriazisului. Foarte rare: eritem polimorf.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

Frecvente: crampe musculare.

Tulburari renale si ale cailor urinare:

Mai putin frecvente: insuficienta renala. Foarte rare: insuficienta renala acuta.

Tulburari ale aparatului genital si sanului:

Mai putin frecvente: impotenta.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Frecvente: astenie.

Mai putin frecvente: hiperhidroza.

Investigatii diagnostice:

Pot sa apara cresteri ale uremiei si creatininemiei, hiperkaliemie reversibila la intreruperea tratamentului, in special in prezenta insuficientei renale, insuficientei cardiace severe si hipertensiunii renovasculare.

Rar, a fost raportata cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice si a bilirubinemiei.

Studii clinice:

In timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA, au fost inregistrate numai evenimentele adverse grave. Cativa pacienti au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienti la care s-a administrat perindopril si 12 (0,2%) din 6107 pacienti la care s-a administrat placebo. In cazul pacientilor la care s-a administrat perindopril, la 6 pacienti a fost observata hipotensiune arteriala, la 3 pacienti a fost observat angioedem si la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo, mai multi pacienti din grupul de tratament cu perindopril au intrerupt tratamentul din cauza aparitiei tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intolerante, 6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arteriala, soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse.

Tratamentul recomandat in caz de supradozaj consta in administrarea unei perfuzii intravenoase de solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate. Daca este posibil, poate fi luata in considerare si administrarea angiotensinei II in perfuzie si/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi eliminat din circulatia sistemica prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este indicata in cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, valorile serice ale electrolitilor si creatininemia.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09A A04 Mecanism de actiune

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transforma angiotensina I in angiotensina II (enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidaza care determina conversia angiotensinei I in angiotensina vasoconstrictoare II, dar produce si degradarea bradikininei, cu proprietati vasodilatatoare, la o heptapeptida inactiva. Inhibarea ECA determina o reducere a concentratiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina cresterea activitatii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberarii de renina) si scaderea secretiei de aldosteron. Deoarece ECA inactiveaza bradikinina, inhibarea ECA determina, de asemenea, o crestere a activitatii sistemelor kalikreina-kinina tisulare si plasmatice (si astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism sa contribuie la efectul de scadere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA si sa fie partial responsabil pentru aparitia anumitor reactii adverse (de exemplu: tuse).

Perindoprilul actioneaza prin intermediul metabolitului sau activ, perindoprilat. In vitro, ceilalti metaboliti nu prezinta inhibarea activitatii ECA.

Eficacitate si siguranta clinica Hipertensiunea arteriala:

Perindoprilul este eficace in tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: usoara, moderata sau severa; se observa o reducere a tensiunii arteriale sistolice si diastolice, atat in clinostatism, cat si in ortostatism.

Perindoprilul reduce rezistenta vasculara periferica, determinand scaderea tensiunii arteriale. In consecinta, creste fluxul sanguin periferic, fara efect asupra frecventei cardiace.

De regula, fluxul sanguin renal creste, in timp ce rata de filtrare glomerulara (RFG) ramane, de obicei, nemodificata.

Efectul antihipertensiv este maxim intre 4 si 6 ore dupa administrarea unei doze unice si este mentinut pentru cel putin 24 ore: efectele terapeutice remanente reprezinta aproximativ 87-100% din efectul maxim.

Scaderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacientii care raspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este obtinuta in decurs de o luna si se mentine fara aparitia tahifilaxiei.

Intreruperea tratamentului nu determina efect de rebound. Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stang.

La om, s-a demonstrat existenta proprietatilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta imbunatateste elasticitatea arterelor mari si scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.

Terapia asociata cu un diuretic tiazidic determina un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un inhibitor al ECA si un diuretic de tip tiazida scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.

Insuficienta cardiaca:

Perindoprilul reduce efortul cardiac prin reducerea pre-sarcinii si post-sarcinii.

Studiile efectuate la pacienti cu insuficienta cardiaca au demonstrat:

• reducerea presiunii de umplere a ventriculului stang si drept,
• reducerea rezistentei vasculare periferice totale,
• cresterea fractiei cardiace de ejectie si imbunatatirea indexului cardiac.

In studii comparative, la pacienti cu insuficienta cardiaca usoara pana la moderata, administrarea primei doze de perindopril arginina 2,5 mg nu a fost asociata cu o scadere semnificativa a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo.

Pacienti cu boala coronariana stabila:

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, international, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 4 ani.

In studiu au fost inclusi douasprezece mii doua sute optsprezece (12218) pacienti, cu varsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril tert-butilamina 8 mg (echivalent cu perindopril tosilat 10 mg) ( n= 6110) sau placebo (n=6108).

Pacientii inclusi in studiu prezentau boala coronariana, fara semne clinice de insuficienta cardiaca. Global, 90% dintre pacienti au avut in antecedente un infarct miocardic si/sau revascularizare coronariana. La majoritatea pacientilor s-a administrat pe langa medicamentul aflat in studiu, tratamentul standard, inclusiv antiagregante plachetare, hipolipemiante si beta-blocante.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost compus din mortalitatea cardiovasculara, infarctul miocardic non-letal si/sau stopul cardiac cu resuscitare reusita. Tratamentul cu perindopril tert- butilamina 8 mg (echivalent cu perindopril tosilat 10 mg), o data pe zi, a determinat o reducere absoluta semnificativa a criteriului principal de evaluare de 1,9% (echivalenta cu o reducere din punct de vedere al riscului relativ cu 20%, (II 95% [ 9,4; 28,6] - p mai mic de 0,001).

La pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare coronariana, s-a observat o reducere absoluta de 2,2% a criteriului principal de evaluare, corespunzatoare unei reduceri a riscului relativ (RRR) cu 22,4% (II 95% [12,0; 31,6] – p mai mic de 0,001), comparativ cu placebo.

Doua studii extinse, randomizate, controlate [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)] au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea perindoprilului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Intr-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 de copii cu varste intre 2 si 15 ani, cu hipertensiune arteriala si rata de filtrare glomerulara mai mare de 30 ml/min/1,73 m2, pacientilor li s-a administrat perindopril in doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizata in functie de profilul pacientului si raspunsul tensiunii arteriale, pana la o doza maxima de 0,135 mg /kg/zi.

59 de pacienti au incheiat perioada de trei luni, iar 36 de pacienti au incheiat perioada de prelungire a studiului, adica au fost urmariti cel putin 24 de luni (durata medie a studiului: 44 de luni).

Tensiunea arteriala sistolica si cea diastolica au ramas stabile de la includere pana la ultima evaluare, la pacientii tratati anterior cu alte tratamente antihipertensive si au scazut la pacientii fara tratament anterior.

Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arteriala sistolica si cea diastolica sub a 95-a percentila la ultima evaluare.

Siguranta a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al perindoprilului.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, absorbtia perindoprilului este rapida si concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de 1 ora. Pentru perindopril, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 1 ora.

Perindoprilul este un promedicament. Douazeci si sapte de procente din cantitatea totala de perindopril administrata ajung in fluxul sanguin sub forma de metabolit activ, perindoprilat. In afara de perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliti, toti inactivi. Concentratia plasmatica maxima a perindoprilatului este atinsa in decurs de 3 pana la 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat si, prin urmare, biodisponibilitatea, perindoprilul arginina trebuie administrat oral, in doza unica zilnica, dimineata, inainte de masa.

S-a demonstrat o relatie liniara intre doza de perindopril si expunerea sa plasmatica.

Distributie

Volumul de distributie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, in principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependenta de concentratie.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinara, iar timpul terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare a fractiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingand starea de echilibru in decurs de 4 zile.

Excretia perindoprilatului este scazuta la varstnici, dar si la pacientii cu insuficienta cardiaca sau renala. In caz de insuficienta renala, se recomanda ajustarea dozelor in functie de severitatea insuficientei renale (clearance-ul creatininei).

In conditii de dializa, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.

Farmacocinetica perindoprilului este modificata la pacientii cu ciroza hepatica: clearance-ul hepatic al substantei nemodificate este redus la jumatate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultata din metabolizare nu este redusa si, ca urmare, nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Date preclinice de siguranta
In studiile de toxicitate dupa administrarea orala de doze repetate (efectuate la sobolan si maimuta), organul tinta a fost rinichiul, care prezinta leziuni reversibile.

Studiile in vitro sau in vivo nu au evidentiat potential mutagen.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere (efectuate la sobolan, soarece, iepure si maimuta) nu au evidentiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca si clasa terapeutica, au demonstrat ca determina reactii adverse in timpul ultimului stadiu de dezvoltare fetala, determinand deces fetal si anomalii congenitale la rozatoare si iepuri: au fost observate leziuni renale si cresterea mortalitatii peri- si postnatale.

La sobolan si soarece, in studiile de lunga durata, nu s-a observat efect carcinogen.