Pioglitazone 45mg, 30 comprimate, Accord

Pioglitazona este indicata ca tratament de a doua sau a treia intentie in diabetul zaharat tip 2, dupa cum este descris mai jos:

in monoterapie

la pacienti adulti (in special pacientii supraponderali) controlati inadecvat prin dieta si exercitiu fizic, la care metforminul este inadecvat datorita contraindicatiilor sau intolerantei.

ca terapie orala dubla in asociere cu

metformin, la pacienti adulti (in special pacientii supraponderali) cu control glicemic insuficient

in pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu metformin

o sulfoniluree, numai la pacientii adulti care manifesta intoleranta la metformin sau la care metforminul este contraindicat, cu control glicemic insuficient in pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu o sulfoniluree.

ca terapie orala tripla in asociere cu

metformin si o sulfoniluree, la pacienti adulti (in special pacientii supraponderali) cu control

glicemic insuficient in pofida terapiei orale duble.

- Pioglitazona este de asemenea indicata in asociere cu insulina la pacienti adulti cu diabet tip 2 la care insulina nu asigura un control glicemic suficient si la care metforminul este inadecvat datorita contraindicatiilor sau intolerantei (vezi pct. 4.4).

Raspunsul pacientilor la tratament trebuie evaluat dupa 3 pana la 6 luni de la initierea tratamentului cu pioglitazona (de exemplu scaderea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie intrerupta la pacientii care nu raspund corespunzator la acest tratament. In contextul riscului posibil existent in cazul tratamentului indelungat, la vizitele de rutina ulterioare medicii trebuie sa analizeze daca tratamentul si-a pastrat beneficiile (vezi pct. 4.4).

Dozaj
Doze

Tratamentul cu pioglitazona poate fi initiat cu doza de 15 mg sau 30 mg o data pe zi. Doza poate fi crescuta in trepte pana la 45 mg o data pe zi.

In asocierea cu insulina, doza curenta de insulina poate fi pastrata dupa initierea tratamentului cu

pioglitazona. Daca pacientii raporteaza hipoglicemie, doza de insulina trebuie scazuta. Grupe speciale de pacienti

Varstnici

La pacientii varstnici nu este necesara modificarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie sa initieze tratamentul cu cea mai mica doza disponibila si sa creasca doza treptat, in special in cazul in care pioglitazona este asociata cu insulina (vezi pct. 4.4, Retentia hidrica si insuficienta cardiaca).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (clearance al creatininei mai mult de 4 ml/min) (vezi pct. 5.2) nu este necesara modificarea dozei. Nu sunt disponibile informatii referitoare la pacienti dializati, in consecinta pioglitazona nu trebuie utilizata la acesti pacienti.

Insuficienta hepatica

Pioglitazona nu trebuie utilizata la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3 si 4.4). Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Pioglitazone Accord la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele de pioglitazona se administreaza oral o data pe zi, cu sau fara alimente. Comprimatele trebuie inghitite cu un pahar cu apa.

Contraindicatii
Pioglitazona este contraindicata la pacientii cu:

hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

insuficienta cardiaca sau istoric de insuficienta cardiaca (stadiile NYHA I pana la IV)

insuficienta hepatica

cetoacidoza diabetica

neoplasm de vezica urinara confirmat in prezent sau antecedente de neoplasm de vezica urinara

hematurie macroscopica neinvestigata

Atentionari
Retentia hidrica si insuficienta cardiaca

Pioglitazona poate determina retentie hidrica, care poate exacerba sau precipita insuficienta cardiaca. Cand sunt tratati pacienti care au cel putin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficientei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic in antecedente sau boala arteriala coronariana simptomatica sau pacienti varstnici), medicii trebuie sa inceapa cu cea mai mica doza disponibila si sa creasca doza gradat. Pacientii trebuie urmariti pentru decelarea semnelor si simptomelor de insuficienta cardiaca, crestere in greutate sau aparitia edemelor, in special cei cu rezerva cardiaca scazuta. Pioglitazona trebuie intrerupta daca apare orice deteriorare a starii cardiace. Dupa punerea pe piata s-au raportat cazuri de insuficienta cardiaca atunci cand pioglitazona a fost utilizata in asociere cu insulina sau la pacienti cu istoric de insuficienta cardiaca. Atunci cand pioglitazona este utilizata in asociere cu insulina, pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de insuficienta cardiaca, crestere in greutate si edeme. Dat fiind ca insulina si pioglitazona se asociaza amandoua cu retentie hidrica, administrarea lor concomitenta poate creste riscul de edeme. De asemenea, dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de edeme periferice si insuficienta cardiaca la pacientii tratati concomitent cu pioglitazona si antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2. Pioglitazona trebuie intrerupta daca apare orice deteriorare a starii cardiace.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienti sub 75 ani cu diabet de tip II si boala majora macrovasculara preexistenta. Pioglitazona sau placebo au fost adaugate la medicatia antidiabetica si cardiovasculara pentru pana la 3,5 ani. Acest studiu a aratat o crestere a rapoartelor referitoare la insuficienta cardiaca, totusi aceasta nu a dus la o crestere a mortalitatii in acest studiu.

Varstnici

Asocierea pioglitazonei cu insulina trebuie facuta cu precautie la varstnici din cauza riscului crescut de insuficienta cardiaca grava.

Avand in vedere riscurile specifice varstei (in special neoplasmul de vezica urinara, fracturile si insuficienta cardiaca), raportul dintre beneficii si riscuri trebuie evaluat cu atentie atat inainte cat si in timpul tratamentului la varstnici.

Neoplasm de vezica urinara

Intr-o analiza a unui grup de studii clinice randomizate (o meta-analiza) s-au raportat mai multe cazuri de neoplasm de vezica urinara (19 cazuri din cei 12506 pacienti carora li se administra pioglitazona; 0,15%), in comparatie cu grupul de control (7 cazuri din cei 10212 pacienti carora nu li se administra pioglitazona; 0,07%) RR= 2,64 (II 95% 1,11-6,31, p=0,029). In urma excluderii din studiu a pacientilor care fusesera tratati timp de mai putin de un an cu medicatia de studiu la momentul

diagnosticarii neoplasmului de vezica urinara, au ramas 7 cazuri (0,06%) in grupul cu pioglitazona si 2 cazuri (0,02%) in grupul de control. Studiile epidemiologice au sugerat, de asemenea, existenta unui risc usor crescut de neoplasm de vezica urinara la pacienti diabetici tratati cu pioglitazona, desi nu toate studiile au identificat o crestere cu semnificatie statistica a riscului.

Factorii de risc pentru neoplasmul de vezica urinara trebuie evaluati inaintea initierii tratamentului cu pioglitazona (factorii de risc includ varsta, antecedente legate de statutul de fumator, expunerea la anumiti factori ocupationali sau la chimioterapie, de exemplu ciclofosfamida sau radioterapie anterioara in zona pelviana). Orice hematurie macroscopica trebuie investigata inaintea initierii tratamentului cu pioglitazona.

Pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze medicului curant daca in timpul tratamentului apar hematuria macroscopica sau alte simptome cum ar fi disuria sau nevoia imperioasa de a urina.

Monitorizarea functiei hepatice

In cadrul experientei dupa punerea pe piata au existat rare raportari de disfunctie hepatocelulara (vezi pct. 4.8). In consecinta, se recomanda monitorizarea periodica a valorilor concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice la pacientii tratati cu pioglitazona. Inainte de instituirea terapiei cu pioglitazona, la toti pacientii trebuie verificate valorile concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice. Tratamentul cu pioglitazona nu trebuie instituit la pacientii cu valori initiale crescute ale concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT mai mult de 2,5 ori limita superioara a normalului) sau cu orice alte semne de hepatopatie.

Dupa instituirea tratamentului cu pioglitazona se recomanda ca valorile concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice sa fie monitorizate periodic, in functie de evaluarea clinica. Daca in cursul tratamentului cu pioglitazona valorile ALAT cresc de pana la 3 ori limita superioara a normalului, concentratia plasmatica a enzimelor hepatice trebuie reevaluata cat mai curand posibil. Daca valorile ALAT raman mai mult de 3 ori limita superioara a normalului, tratamentul trebuie intrerupt. Daca pacientul dezvolta simptome care sugereaza disfunctie hepatica, ce pot include greata, varsaturi, dureri abdominale, oboseala, anorexie si/sau urine hipercrome inexplicabile, trebuie verificate valorile concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice. Pana la obtinerea datelor de laborator, decizia de continuare a tratamentului cu pioglitazona trebuie luata pe baza evaluarii clinice. Daca se constata icter, administrarea medicamentului trebuie intrerupta.

Cresterea in greutate

In studiile clinice cu pioglitazona au existat dovezi de crestere in greutate dependenta de doza, care poate fi datorata acumularii de tesut adipos si in unele cazuri asociata cu retentia de fluide. In unele cazuri cresterea in greutate poate fi un simptom al insuficientei cardiace, in consecinta, greutatea trebuie atent monitorizata. O parte a tratamentului diabetului este controlul dietei. Pacientii trebuie sfatuiti sa respecte strict o dieta cu control al caloriilor.

Hematologie

In cursul tratamentului cu pioglitazona a aparut o usoara reducere a valorii medii a hemoglobinei (4% scadere relativa) si hematocritului (4,1% scadere relativa), compatibila cu hemodilutia. In studii controlate, comparative, ale pioglitazonei s–au observat modificari similare la pacientii tratati cu metformin (hemoglobina 3-4% si hematocrit 3,6-4,1% scaderi relative) si, in mai mica masura, cu sulfoniluree si insulina (hemoglobina 1-2% si hematocrit 1-3,2% scaderi relative).

Hipoglicemia

Ca o consecinta a sensibilitatii crescute la insulina, pacientii carora li se administreaza pioglitazona in dubla sau tripla asociere cu o sulfoniluree sau in dubla asociere cu insulina pot prezenta risc de hipogligemie dependenta de doza si, o scadere a dozei de sulfoniluree sau insulina poate fi necesara.

Tulburari oculare

In perioada dupa punerea pe piata au fost semnalate pentru tiazolidindione, inclusiv pioglitazona, rapoarte despre aparitia sau agravarea edemului macular diabetic cu scaderea acuitatii vizuale. Multi dintre acesti pacienti au raportat edeme periferice concomitente. Nu este clar daca exista sau nu o asociere directa intre pioglitazona si edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament trebuie sa aiba in vedere posibilitatea aparitiei edemului macular daca pacientii raporteaza afectari ale acuitatii vizuale; trebuie avuta in vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzator.

Altele

Intr-o analiza globala a reactiilor adverse referitoare la fractura osoasa din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienti tratati cu pioglitazona si 7400 de pacienti tratati cu un comparator pe o perioada de pana la 3,5 ani, s-a observat o incidenta crescuta a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile carora li s-a administrat pioglitazona fata de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o crestere a frecventei fracturilor la barbatii tratati cu pioglitazona (1,3%), fata de comparator (1,5%).

Incidenta calculata a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazona si de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, cresterea riscului observata pentru femeile tratate cu pioglitazona este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

In studiul PROactive, desfasurat pe durata a 3,5 ani, in vederea evaluarii riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazona au prezentat fracturi, fata de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o crestere a frecventei fracturilor la barbatii tratati cu pioglitazona (1,7%), fata de comparator (2,1%).

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atat la barbati cat si la femei.

Riscul de fractura trebuie avut in vedere in cazul pacientilor carora li se administreaza pioglitazona in cadrul unui tratament pe perioada indelungata (vezi pct. 4.8).

Ca o consecinta a accentuarii efectului insulinei, tratamentul cu pioglitazona al pacientelor cu sindrom ovarian polichistic poate determina reluarea ovulatiei. La aceste paciente poate apare riscul de sarcina. Pacientele trebuie sa cunoasca acest risc iar daca o pacienta doreste sa ramana gravida sau daca ramane gravida, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.6).

Pioglitazona trebuie utilizata cu precautie in cazul administrarii concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicina) ai citocromului P450 2C8. Trebuie urmarit indeaproape controlul glicemiei. Trebuie luata in considerare ajustarea dozelor de pioglitazona in intervalul de dozaj recomandat sau modificari ale tratamentului diabetului (vezi pct. 4.5).

Comprimatele Pioglitazone Accord contin lactoza monohidrat si, in consecinta, nu trebuie administrate la pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-galactoza.

Interactiuni
Studiile privind interactiunile medicamentoase au aratat ca pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei si metforminului.

Administrarea asociata a pioglitazonei cu sulfoniluree nu afecteaza farmacocinetica sulfonilureei. Studiile la om sugereaza absenta inducerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului P450, 1A, 2C8/9 si 3A4. Studiile in vitro nu au evidentiat inhibarea nici unei izoenzime a citocromului P450. Nu sunt de asteptat interactiuni cu substantele metabolizate de aceste enzime, de exemplu anticonceptionale orale, ciclosporina, blocante ale canalului de calciu si inhibitorii HMGCoA reductazei.

Asocierea pioglitazonei cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat o crestere de 3 ori a ASC pentru pioglitazona. Deoarece in cazul administrarii concomitente de gemfibrozil exista un potential de crestere dependenta de doza a evenimentelor adverse, poate fi necesara scaderea dozei de pioglitazona (vezi pct. 4.4). Asocierea pioglitazonei cu rifampicina (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat o scadere cu 54% a ASC pentru pioglitazona. Atunci cand se administreaza concomitent cu rifampicina poate fi necesara cresterea dozei de pioglitazona. Trebuie luata in considerare o monitorizare atenta a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate la om pentru a se determina siguranta pioglitazonei in cursul sarcinii. In studiile cu pioglitazona la animale s-a observat restrictia cresterii fetale. Aceasta poate fi atribuita actiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne si a rezistentei crescute la insulina care apar in timpul sarcinii, reducand astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru cresterea fetala. Relevanta la om a unui astfel de mecanism este neclara iar pioglitazona nu trebuie utilizata in cursul sarcinii.

Alaptarea

S-a demonstrat ca pioglitazona este prezenta in laptele femelelor de sobolan. Nu se cunoaste daca pioglitazona se excreta in laptele uman. In consecinta, pioglitazona nu trebuie administrata la femeile care alapteaza..

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidentiat efecte asupra indicilor copulatiei, fecundatiei sau fertilitatii.

Condus auto
Pioglitazone Accord nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, pacientii care prezinta tulburari vizuale trebuie sa fie precauti atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Reactii adverse
Tabel cu lista reactiilor adverse

Reactiile adverse raportate mai frecvent (mai mult de 0,5 %) decat cu placebo si ca mai mult decat un caz izolat la pacientii care au primit pioglitazona in studiile dublu-orb sunt enumerate mai jos sub forma clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe si ca frecventa absoluta. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei categorii de aparate, sisteme si organe,

reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a incidentei, urmata de ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea reactiilor adverse selectate

1Dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de reactii de hipersensibilitate la pacientii tratati cu pioglitazona. Aceste reactii includ anafilaxie, angioedem si urticarie.

2 Tulburarile vizuale au fost raportate in principal la inceputul tratamentului, sunt legate de modificarile valorilor glicemiei si apar ca urmare a afectarii temporare a turgiditatii si a indicelui de refractie al cristalinului, asa cum se constata si cu alte medicamente hipoglicemiante.

3 In studiile clinice controlate incidenta raportarilor de insuficienta cardiaca sub tratament cu pioglitazona a fost aceeasi ca in grupurile de tratament cu placebo, metformin si sulfoniluree, dar a fost crescuta in cazul asocierii cu insulina. Intr-un studiu de evaluare a efectelor la pacienti cu boala majora macrovasculara preexistenta, incidenta insuficientei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare cu pioglitazona decat cu placebo atunci cand pioglitazona a fost adaugata la terapie ce includea insulina. Totusi, aceasta nu a dus la o crestere a mortalitatii in acest studiu. In acest studiu la pacienti tratati cu pioglitazona si insulina, a fost observat un procentaj mai mare de pacienti cu insuficienta cardiaca printre pacientii cu varsta ≥ 65 ani comparativ cu pacientii cu varsta sub 65 de ani (9,7% fata de 4,0%). La pacientii tratati cu insulina neasociata cu pioglitazona, incidenta insuficientei cardiace a fost de 8,2% la cei cu varsta ≥ 65 de ani fata de 4,0% la pacientii cu varsta sub 65 de ani. In cadrul utilizarii dupa punerea pe piata a pioglitazonei a fost raportata insuficienta cardiaca mai frecvent atunci cand pioglitazona a fost utilizata in asociere cu insulina sau la pacienti cu un istoric de insuficienta cardiaca.

4S-a efectuat o analiza globala a reactiilor adverse referitoare la fractura osoasa, din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienti tratati cu pioglitazona si 7400 de pacienti tratati cu un comparator, pe o perioada de pana la 3,5 ani. S-a observat o frecventa mai mare a fracturilor la femeile carora li s-a administrat pioglitazona (2,6%) fata de comparator (1,7%). Nu a existat o crestere a frecventei fracturilor la barbatii tratati cu pioglitazona (1,3%), fata de comparator (1,5%).

In studiul PROactive, desfasurat pe durata a 3,5 ani, in vederea evaluarii riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazona au prezentat fracturi, fata de 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o crestere a frecventei fracturilor la barbatii tratati cu pioglitazona (1,7%), fata de comparator (2,1%). Dupa punerea pe piata, fracturile osoase au fost raportate atat la pacientii barbati, cat si la femei (vezi pct. 4.4).

5 Edemul a fost raportat la 6-9% dintre pacientii tratati cu pioglitazona timp de peste un an in studii clinice controlate. Ratele de aparitie a edemului in grupurile tratate cu comparator (sulfoniluree, metformin) au fost de 2-5%. Cazurile de edem raportate au fost in general usoare pana la moderate, si de obicei nu au necesitat intreruperea tratamentului.

6 In studiile controlate cu comparator activ, cresterea medie in greutate in cazul pioglitazonei administrata in monoterapie a fost 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similara cu cea observata in cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. In studiile cu asocieri medicamentoase, pioglitazona in asociere cu metformin a determinat o crestere medie in greutate de 1,5 kg pe parcursul unui an, iar in asociere cu sulfoniluree cresterea a fost de 2,8 kg. In grupurile de comparatie asocierea sulfonilureei la metformin a determinat o crestere medie in greutate de 1,3 kg iar asocierea metforminului la sulfoniluree a determinat o scadere medie a greutatii de 1,0 kg.

7 In studiile clinice cu pioglitazona incidenta cresterii valorilor concentratiei plasmatice a ALAT mai mare de trei ori decat limita superioara a normalului a fost egala cu incidenta in grupul placebo dar mai mica decat cea observata in grupurile de comparatie cu sulfoniluree sau metformin. Valorile medii ale concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice au scazut sub tratamentul cu pioglitazona. In experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului au aparut cazuri rare de cresteri ale valorilor concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice si disfunctie hepatocelulara. Cu toate ca, in cazuri foarte rare, s-a raportat decesul, nu a fost stabilita o relatie cauzala.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V*.

Supradozaj
In cadrul studiilor clinice, pacientii au luat pioglitazona in doza mai mare decat cea mai mare doza recomandata, de 45 mg/zi. Doza maxima raportata, de 120 mg/zi timp de patru zile, apoi 180 mg/zi timp de sapte zile, nu s-a asociat cu nici un simptom.

In asociere cu sulfoniluree sau cu insulina poate sa survina hipoglicemie. In caz de supradozaj trebuie instituite masuri simptomatice si suportive generale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antidiabetice, medicamente hipoglicemiante, exclusiv insulina; codul ATC: A10BG03.

Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistentei la insulina. Pioglitazona pare sa actioneze prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducand la cresterea sensibilitatii la insulina a celulelor hepatice, adipocitelor si celulelor musculare striate la animale. S-a aratat ca tratamentul cu pioglitazona reduce productia hepatica de glucoza si creste consumul periferic de glucoza in cazul rezistentei la insulina.

Controlul glicemic in conditii de repaus alimentar si postprandial la pacientii cu diabet zaharat tip 2 se imbunatateste. Controlul glicemic imbunatatit se asociaza cu reducerea concentratiilor plasmatice ale insulinei atat in conditii de repaus alimentar cat si postprandial. Un studiu clinic cu pioglitazona versus. gliclazida in monoterapie a fost extins la doi ani pentru a evalua timpul pana la esecul tratamentului (definit prin valori ale HbA1c ≥ 8,0% dupa primele sase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a evidentiat un timp mai scurt pana la esecul tratamentului la pacientii tratati cu gliclazida in comparatie cu pioglitazona. La doi ani, controlul glicemic (definit prin valori ale HbA1c

mai mic de  8,0%) s-a mentinut la 69% dintre pacientii tratati cu pioglitazona, in comparatie cu 50% dintre cei tratati cu gliclazida. Intr-un studiu cu durata de doi ani, cu terapie asociata, comparand pioglitazona cu gliclazida atunci cand a fost adaugata la metformin, controlul glicemic, masurat ca modificarea medie a HbA1c fata de valoarea initiala, a fost similar in cele doua grupuri de tratament dupa un an. Rata deteriorarii HbA1c in cel de-al doilea an a fost mai mica cu pioglitazona decat cu gliclazida.

Intr-un studiu controlat cu placebo, pacienti cu control glicemic neadecvat chiar dupa o perioada de trei luni de optimizare a dozei de insulina au fost randomizati pe pioglitazona sau placebo pentru

12 luni. Pacientii carora li s-a administrat pioglitazona au avut o scadere medie a HbA1c de 0,45% fata de cei care au continuat tratamentul cu insulina in monoterapie si o scadere a dozei de insulina in cadrul grupului tratat cu pioglitazona.

Analiza HOMA arata ca pioglitazona imbunatateste functia celulelor beta, pe langa cresterea sensibilitatii la insulina. Studii clinice cu durata de doi ani au aratat mentinerea acestui efect.

In studiile clinice de un an, pioglitazona s-a asociat constant cu o reducere semnificativa statistic a raportului albumina/creatinina in comparatie cu raportul initial.

Efectul pioglitazonei (45 mg in monoterapie vs. placebo) a fost studiat intr-un studiu restrans cu durata de 18 saptamani la pacienti cu diabet tip 2. Pioglitazona s-a asociat cu crestere semnificativa in greutate. Tesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatandu-se in acelasi timp o crestere a masei tesutului adipos extraabdominal. Modificari similare ale distributiei tesutului adipos in organism s-au insotit de cresterea sensibilitatii la insulina. In majoritatea studiilor clinice s-a observat, in comparatie cu placebo, reducerea concentratiei trigliceridelor plasmatice totale si a acizilor grasi liberi si cresterea valorilor concentratiei plasmatice a colesterolului HDL, cu cresteri mici, fara semnificatie clinica, ale valorilor colesterolului LDL. In studiile clinice cu durata pana la doi

ani, pioglitazona a redus valorile concentratiei trigliceridelor plasmatice totale si acizilor grasi liberi si a crescut valorile concentratiei plasmatice a colesterolului HDL in comparatie cu placebo, metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a produs cresteri semnificative statistic ale valorilor concentratiei plasmatice a colesterolului LDL in comparatie cu placebo, in timp ce cu metformin si gliclazida s-au observat reduceri. Intr-un studiu de 20 saptamani, pe langa reducerea valorilor concentratiei plasmatice a trigliceridelor in conditii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandiala printr-un efect atat asupra trigliceridelor absorbite, cat si asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei si au fost semnificativ diferite statistic de glibenclamida.

In studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienti cu diabet tip 2 si boala majora macrovasculara preexistenta au fost randomizati pe pioglitazona sau placebo ca supliment al medicatiei existente antidiabetice si cardiovasculare pentru o perioada de pana la 3,5 ani. Pacientii inclusi in studiu au avut o varsta medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani.

Aproximativ o treime din pacienti urmau tratament cu insulina in asociere cu metformin si/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili pacientii trebuiau sa fi avut una sau mai multe din urmatoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, interventie cardiaca percutanata sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boala arteriala coronariana sau boala arteriala obstructiva periferica. Aproape jumatate dintre pacienti au avut in antecedente un infarct miocardic si aproximativ 20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumatate dintre pacientii inclusi in studiu au avut cel putin doua dintre criteriile de istoric cardiovascular necesare intrarii in studiu. Aproape toti subiectii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ECA, antagonisti ai angiotensinei II, blocanti ai canalelor de calciu, nitrati, diuretice, acid acetilsalicilic, statine, fibrati).

Desi studiul a esuat in demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinatie a mortalitatilor de orice cauza, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputatie majora de membru inferior, revascularizare coronariana si revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugereaza ca nu exista motive de ingrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totusi, incidenta edemelor, a cresterii in greutate si a insuficientei cardiace au fost crescute. Nu a fost observata o crestere a mortalitatii datorate insuficientei cardiace.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pioglitazone Accord la toate subgrupele de copii si adolescenti in diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala pioglitazona este absorbita rapid iar concentratiile plasmatice maxime ale pioglitazonei nemodificate se realizeaza de obicei la 2 ore dupa administrare. Pentru doze intre 2- 60 mg s-au observat cresteri proportionale ale concentratiei plasmatice. Concentratia la starea de echilibru se realizeaza dupa 4-7 zile de administrare. Administrarea repetata nu duce la acumularea compusului sau a metabolitilor sai. Absorbtia nu este influentata de ingestia de alimente.

Biodisponibilitatea absoluta este mai mare de 80%. Distributie

Volumul de distributie estimat la om este 0,25 l/kg.

Pioglitazona si toti metabolitii ei se leaga extensiv de proteinele plasmatice (> 99%).

Metabolizare

Pioglitazona sufera metabolizare hepatica extensiva prin hidroxilarea gruparilor metil alifatice. Aceasta se realizeaza predominant de catre izoenzima 2C8 a citocromului P450 cu toate ca si alte izoforme pot fi implicate intr-o masura mai mica. Trei din cei sase metaboliti identificati sunt activi. (M-II, M-III si M-IV). Atunci cand se iau in considerare activitatea, concentratiile si legarea de proteine, pioglitazona si metabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt, contributia la eficacitate a M-IV este aproximativ de trei ori cea a pioglitazonei, in timp ce eficacitatea relativa a lui M-II este minima.

Studiile in vitro nu au adus dovezi ca pioglitazona inhiba vreuna din izoenzimele citocromului P450. La om nu exista inductie a principalelor izoenzime P450 inductibil: 1A, 2C8/9 si 3A4.

Studiile privind interactiunile au aratat ca pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei si metforminului. Administrarea concomitenta de pioglitazona cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau cu rifampicina (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat cresterea, respectiv scaderea concentratiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Dupa administrarea orala la om a pioglitazonei marcate radioactiv, marcajul s-a regasit in principal in fecale (55%) si, in cantitate mai mica, in urina (45%). La animale, in urina sau fecale se pot detecta doar mici cantitati de pioglitazona nemodificata. Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica a pioglitazonei nemodificate la om este 5 pana la 6 ore iar pentru totalul metabolitilor activi este

16 pana la 23 ore.

Varstnici

Farmacocinetica la starea de echilibru este similara la pacientii de 65 ani sau mai mult si la subiectii

tineri.

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala concentratiile plasmatice ale pioglitazonei si metabolitilor ei sunt mai mici decat cele constatate la subiectii cu functie renala normala, dar clearance-ul oral al substantei de referinta este similar. Astfel, concentratia pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificata.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Concentratia plasmatica totala a pioglitazonei este nemodificata, dar cu un volum de distributie mai mare. Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fractiunii libere (nelegate) a pioglitazonei.

Date preclinice de siguranta

In studiile toxicologice, dupa administrarea de doze repetate la soareci, sobolani, caini si maimute au aparut constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodilutie, anemie si hipertrofie cardiaca excentrica, reversibila. Suplimentar, s-a observat cresterea depunerilor si infiltrarii de tesut adipos.

Aceste constatari s-au observat la toate speciile, la concentratii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinica. In studiile cu pioglitazona la animale a aparut restrictia cresterii fetale. Aceasta poate fi atribuita actiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne si a rezistentei crescute la insulina care au loc in cursul sarcinii, reducand astfel disponibilitatea substraturilor metabolice ale cresterii fetale.

Pioglitazona nu a avut potential genotoxic intr-o baterie comprehensiva de teste in vivo si in vitro de evaluare a genotoxicitatii. La sobolanii tratati cu pioglitazona timp de pana la 2 ani a aparut incidenta crescuta a hiperplaziei (la masculi si femele) si a tumorilor (la masculi) epiteliului vezicii urinare.

S-a emis ipoteza ca formarea si prezenta calculilor urinari, urmate de iritatie si hiperplazie stau la baza mecanismului de aparitie a raspunsului carcinogen observat la sobolanii masculi. Un studiu cu durata de 24 de luni efectuat la sobolani masculi, privind mecanismul de aparitie a tumorilor a demonstrat ca administrarea pioglitazonei a determinat cresterea incidentei modificarilor hiperplazice la nivelul vezicii urinare. Acidificarea alimentatiei a determinat scaderea semnificativa dar nu completa a incidentei de aparitie a tumorilor. Prezenta microcristalelor a crescut raspunsul hiperplazic dar nu a fost considerata ca fiind cauza principala a modificarilor hiperplazice. Relevanta la om a acestor constatari efectuate la sobolanii masculi nu poate fi exclusa.

La soarecii de ambele sexe nu a existat raspuns carcinogen. Hiperplazia epiteliului vezicii urinare nu s-

a constatat la cainii sau maimutele tratate cu pioglitazona timp de pana la 12 luni.

Intr-un model animal de polipoza adenomatoasa familiala (PAF), tratamentul cu doua alte tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanta acestei constatari nu este cunoscuta.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

In urma utilizarii clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun impact asupra mediului.