Indicatii
Piperacilina/tazobactam este indicat pentru tratamentul urmatoarelor infectii la adulti, adolescenti si copii cu varsta peste 2 ani (vezi pct. 4.2 si 5.1):
Adulti si adolescenti
Pneumonie severa, incluzand pneumonie nosocomiala si pneumonie asociata ventilatiei mecanice
Infectii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrita)
Infectii intra-abdominale complicate
Infectii cutanate si ale tesuturilor moi complicate (incluzand infectiile piciorului diabetic)
Tratamentul pacientilor cu bacteriemie aparuta in asociere cu sau presupusa a fi asociata cu oricare dintre infectiile enumerate mai sus.
Piperacilina/tazobactam poate fi utilizat pentru tratamentul pacientilor cu neutropenie insotita de febra presupusa a fi cauzata de infectii bacteriene.
Copii cu varsta de la 2 pana la 12 ani
Infectii intra-abdominale complicate
Piperacilina/tazobactam poate fi utilizat in tratamentul copiilor cu neutropenie insotita de febra presupusa a fi cauzata de o infectie bacteriana.
Trebuie avute in vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzatoare a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Doze
Doza si frecventa administrarii Piperacillin/Tazobactam Kabi depind de severitatea si localizarea infectiei si de agentii patogeni prezumptivi.
Pacienti adulti si adolescenti Infectii
Doza uzuala este piperacilina 4 g / tazobactam 0,5 g, administrata la interval de 8 ore.
Pentru pneumonia nosocomiala si infectiile bacteriene la pacientii cu neutropenie, doza recomandata este de piperacilina 4 g / tazobactam 0,5 g, administrata la interval de 6 ore. Aceasta schema de tratament poate fi aplicata si in tratamentul pacientilor cu alte infectii, cand acestea sunt deosebit de severe.
Tabelul urmator rezuma frecventa de administrare a tratamentului si doza recomandata la pacienti adulti si adolescenti, in functie de indicatie sau afectiune:
| Frecveta de administrare a tratamentului | Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g |
| La interval de 6 ore | Pneumonie severa |
| Adulti cu neutropenie însotita de febra presupusa a fi cauzata de infectii bacteriene | |
| La interval de 8 ore | Infectii ale tractului urinar complicate (incluzand pielonefrita) |
| Infectii intra-abdominale complicate | |
| Infectii cutanate si ale tesuturilor moi (incluzand infectiile piciorului diabetic) |
Pacienti cu insuficienta renala
Doza intravenoasa trebuie ajustata în functie de gradul real al insuficientei renale, dupa cum urmeaza (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru evidentierea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament si intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzator):
| Clearance-ul creatininei (ml/min) | Piperacillin/Tazobactam Kabi (doza recomandata) | |
| mai mare 40 | Nu este necesara ajustarea dozei | |
| 20-40 | Doza maxima recomandata: 4 g/0,5 g la intervale de 8 ore | |
| mai mic 20 | Doza maxima recomandata: 4 g/0,5 g la intervale de 12 ore | |
La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, trebuie administrata o doza suplimentara de piperacilina/tazobactam 2 g/0,25 g dupa fiecare sedinta de dializa, deoarece hemodializa elimina 30%- 50% din piperacilina in decurs de 4 ore.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienti varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici cu functie renala normala sau cu valori ale clearance-ului creatininei peste 40 ml/min.
Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 2-12 ani) Infectii
Tabelul urmator rezuma frecventa de administrare si doza in functie de greutatea corporala la pacientii copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 12 ani, in functie de indicatie sau afectiune:
| Doza in functie de greutatea corporala si frecventa de administrare | Indicatie/afectiune |
| Piperacilina 80 mg/tazobactam 10 mg pe kilogram corp, la interval de 6 ore | Copii cu neutropenie si febra presupuse a fi datorate unor infectii bacteriene* |
| Piperacilina 100 mg/tazobactam 12,5 mg pe kilogram corp, la interval de 8 ore | Infectii intra-abdominale complicate* |
* A nu se depasi maxim 4 g / 0,5 g pe doza in decurs de 30 de minute.
Insuficienta renala
Doza intravenoasa trebuie ajustata in functie de gradul real al insuficientei renale, dupa cum urmeaza (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru evidentierea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament si intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzator):
| Clearance-ul creatininei (ml/min) | Piperacillin/Tazobactam Kabi (doza recomandata) |
| mai mare 50 | Nu este necesara ajustarea dozei |
| ≤ 50 | Piperacilina 70 mg / tazobactam 8,75 mg pe kg, la interval de 8 ore |
La copiii care efectueaza sedinte de hemodializa trebuie administrata o doza suplimentara de piperacilina 40 mg / tazobactam 5 mg pe kg, dupa fiecare sedinta de dializa.
Copii cu varsta sub 2 ani
Siguranta si eficacitatea piperacilina/tazobactam la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si 2 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate.
Durata tratamentului
Pentru majoritatea indicatiilor terapeutice, durata uzuala a tratamentului este cuprinsa in intervalul zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilita in functie de severitatea infectiei, de agentul(tii) patogen(i) si de evolutia clinica si bacteriologica a pacientului.
Mod de administrare
Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g se administreaza in perfuzie intravenoasa (in decurs de 30 de minute).
Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g se administreaza in perfuzie intravenoasa (in decurs de 30 de minute).
Pentru instructiuni privind reconstituirea/diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, la oricare dintre medicamentele antibacteriene din clasa penicilinelor sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Antecedente de reactii alergice severe acute la orice alte substante active beta-lactamice (de exemplu, cefalosporina, monobactam sau carbapenem).
Atentionari
La alegerea combinatiei piperacilina/tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie sa se ia in considerare oportunitatea utilizarii unei peniciline semisintetice cu spectru larg, tinand cont de factori precum severitatea infectiei si prevalenta rezistentei la alte medicamente antibacteriene adecvate.
Inaintea initierii tratamentului cu Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie facuta o anamneza atenta privind reactiile precedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu cefalosporina, monobactam sau carbapenem) si la alti alergeni. La pacientii carora li s-a administrat tratament cu peniciline, incluzand piperacilina/tazobactam, s-au raportat reactii de hipersensibilitate grave si ocazional letale (anafilactice/anafilactoide [incluzand soc]). Aceste reactii apar cu mai mare probabilitate la persoane cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli.
Reactiile grave de hipersensibilitate impun intreruperea tratamentului antibiotic si pot necesita administrarea de epinefrina sau alte masuri de urgenta.
La pacientii tratati cu piperacilina/tazobactam au fost raportate reactii cutanate grave, cum sunt sindromul Stevens- Johnson si necroliza epidermica toxica (vezi pct. 4.8). Daca apare o eruptie cutanata, pacientii trebuie supravegheati cu atentie, iar administrarea de piperacilina/tazobactam trebuie intrerupta daca leziunile progreseaza.
Colita pseudomembranoasa indusa de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistenta, severa, care poate pune viata in pericol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta in timpul sau dupa tratamentul antibacterian. In aceste cazuri, tratamentul cu Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie intrerupt.
Tratamentul cu Piperacillin/Tazobactam Kabi poate determina aparitia unor microorganisme rezistente, care pot cauza suprainfectii.
La unii pacienti tratati cu antibiotice beta-lactamice, au aparut manifestari hemoragice. Aceste reactii au fost asociate uneori cu modificari alte testelor de coagulare, precum timpul de coagulare, agregarea plachetara si timpul de protrombina si apar cu mai mare probabilitate la pacientii cu insuficienta renala. Daca apar manifestari hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie intrerupt si trebuie initiata terapia adecvata.
Pot sa apara leucopenie si neutropenie, in special in timpul tratamentului de lunga durata; prin urmare, trebuie efectuata evaluarea periodica a functiei hematopoietice.
Similar tratamentului cu alte peniciline, cand se administreaza doze crescute pot sa apara complicatii neurologice sub forma convulsiilor, in special la pacienti cu insuficienta renala.
Fiecare flacon de Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g contine sodiu 4,9 mmol (112 mg). Fiecare flacon de Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g contine sodiu 9,7 mmol (224 mg). Acest aspect trebuie luat in considerare la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.
Hipokaliemia poate sa apara la pacientii cu rezerve scazute de potasiu sau la cei carora li se administreaza concomitent medicamente care pot sa scada concentratiile serice de potasiu; la acesti pacienti poate fi necesara determinarea periodica a concentratiilor serice de electroliti.
Interactiuni
Relaxante musculare non-depolarizante
Piperacilina administrata concomitent cu vecuroniu a fost implicata in prelungirea efectului blocant neuromuscular al vecuroniului. Avand in vedere mecanismele de actiune similare, se anticipeaza ca efectul blocant neuromuscular, produs de oricare dintre relaxantele musculare non-depolarizante, sa fie prelungit in prezenta piperacilinei.
Anticoagulante orale
In timpul administrarii concomitente de heparina, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot influenta sistemul de coagulare a sangelui, incluzand functia plachetara, testele de coagulare corespunzatoare trebuie efectuate mai frecvent si monitorizate periodic.
Metotrexat
Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentratiile plasmatice de metotrexat trebuie monitorizate la pacientii tratati, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasa.
Probenecid
Similar altor peniciline, administrarea concomitenta de probenecid si piperacilina/tazobactam determina un timp de injumatatire plasmatica mai mare si un clearance renal mai scazut atat pentru piperacilina, cat si pentru tazobactam; cu toate acestea, concentratiile plasmatice maxime pentru ambele medicamente raman nemodificate.
Aminoglicozide
Piperacilina, administrata fie in monoterapie, fie in asociere cu tazobactam, nu a modificat semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiectii cu functie renala normala si cu insuficienta renala usoara sau moderata. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului si a metabolitului M1 nu a fost modificata semnificativ prin administrarea tobramicinei.
Inactivarea tobramicinei si gentamicinei de catre piperacilina a fost demonstrata la pacienti cu insuficienta renala severa.
Pentru informatii privind administrarea piperacilinei / tazobactamului in asociere cu aminoglicozide, va rugam sa consultati pct. 6.2.
Vancomicina
Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre piperacilina/tazobactam si vancomicina.
Cu toate acestea, intr-un numar limitat de studii retrospective s-a inregistrat o crestere a incidentei leziunilor renale acute la pacientii carora li s-a administrat simultan piperacilina/tazobactam si vancomicina, comparativ cu vancomicina administrata in monoterapie.
Efecte asupra analizelor de laborator
Similar altor peniciline, metodele non-enzimatice de masurare a concentratiilor urinare de glucoza pot furniza rezultate fals-pozitive. Prin urmare, in timpul tratamentului cu Piperacillin/Tazobactam Kabi este necesara masurarea glicozuriei prin metode enzimatice.
Unele metode chimice de masurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals-pozitive. Masurarea proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectata.
Testul Coombs direct poate fi pozitiv.
Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratoires pot furniza rezultate fals pozitive la pacientii carora li se administreaza Piperacillin/Tazobactam Kabi. In cazul utilizarii testului Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratoires, s-au raportat reactii incrucisate cu polizaharide si polifuranoze non-Aspergillus.
Rezultatele pozitive ale testelor mentionate mai sus la pacientii carora li se administreaza Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie confirmate prin alte metode diagnostice.
Sarcina
Sarcina
Datele provenite din utilizarea piperacilinei / tazobactamului la gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidentiat toxicitatea asupra dezvoltarii, dar nu au existat dovezi de teratogenitate la doze toxice materne (vezi pct. 5.3).
Piperacilina si tazobactamul traverseaza placenta. Piperacilina/tazobactamul trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca exista indicatii clare, adica numai daca beneficiul terapeutic anticipat depaseste riscurile posibile pentru gravida si fat.
Alaptarea
Piperacilina se excreta in concentratii scazute in laptele uman; nu s-au studiat concentratiile de tazobactam in laptele uman. Femeile care alapteaza trebuie tratate numai daca beneficiile terapeutice anticipate depasesc riscurile posibile pentru femeie si sugar.
Fertilitatea
Un studiu privind fertilitatea la sobolani nu a pus in evidenta niciun efect asupra fertilitatii si capacitatii de imperechere dupa administrarea intraperitoneala a tazobactamului sau a combinatiei piperacilina/tazobactam (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Reactia adversa cel mai frecvent raportata este diareea (care apare la 1 din 10 pacienti).
Printre cele mai grave reactii adverse, colita pseudomembranoasa si necroliza epidermica toxica apar la 1 pana la 10 pacienti din 10000. Frecventele de aparitie a pancitopeniei, socului anafilactic si sindromului Stevens-Johnson nu pot fi estimate din datele disponibile.
In tabelul urmator, reactiile adverse sunt prezentate in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si utilizand termenul MedDRA preferat. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe | Foarte frecvent e (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 simai mic 1/10) | Mai putin frecvente (≥ 1/1000 simai mic 1/100) | Rare(≥ 1/10000 simai mic 1/1000) | Frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata dindatele disponibile) |
| Infectii si infestari | candidoza | ||||
| Tulburari hematologic e si limfatice | trombocitopenie, anemie, test Coombs direct pozitiv, timp de tromboplastina partial activata prelungit | leucopenie, timp de protrombina prelungit | agranulocitoza, epistaxis | pancitopenie, neutropenie, purpura, timp de sângerare prelungit, anemie hemolitica, eozinofilie,trombocitoza | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | reactie anafilactoida, reactie anafilactica, soc anafilactoid, socanafilactic, hipersensibilitate | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | scaderea albuminemiei, scaderea proteinelor sericetotale | hipokaliemie, scaderea glicemiei | |||
| Tulburari ale sistemuluinervos | cefalee, insomnie | ||||
| Tulburari vasculare | hipotensiune arteriala, tromboflebita, flebita, hiperemiefaciala | ||||
| Tulburari gastro- intestinale | diaree | durere abdominala, varsaturi, greata, constipatie,dispepsie | colita pseudo- membranoasa, stomatita | ||
| Tulburari hepatobiliar e | cresterea alanin- aminotransferazei, cresterea aspartat- aminotransferazei, cresterea concentratieiplasmatice a fosfatazei alcaline | cresterea bilirubinemiei | hepatita, icter, cresterea concentratiei plasmatice a gamma- glutamil- transferazei | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutuluisubcutanat | eruptie cutanata tranzitorie, prurit | eritem polimorf, urticarie, eruptie | necroliza epidermica toxica | dermatita buloasa, sindrom Stevens-Johnson |
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe | Foarte frecvent e (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 simai mic 1/10) | Mai putin frecvente (≥ 1/1000 simai mic 1/100) | Rare(≥ 1/10000 simai mic 1/1000) | Frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata dindatele disponibile) |
| maculopapular a | |||||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutuluiconjunctiv | artralgie, mialgie | ||||
| Tulburari renale si alecailor urinare | cresterea creatininemiei, cresterea uremiei | insuficienta renala, nefrita tubulointerstitiala | |||
| Tulburari generale si la nivelul locului deadministrare | febra, reactie la locul injectarii | frisoane |
Tratamentul cu piperacilina a fost asociat cu o incidenta crescuta a febrei si eruptiilor cutanate tranzitorii la pacientii cu fibroza chistica.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro .
Supradozaj
Simptome
Au existat raportari dupa punerea pe piata a medicamentului privind supradozajul cu piperacilina/tazobactam. Majoritatea acestor evenimente, incluzand greata, varsaturi si diaree, au fost raportate, de asemenea, la doza uzuala recomandata. Pacientii pot prezenta excitabilitate neuromusculara sau convulsii la administrarea intravenoasa a unor doze mai mari decat dozele recomandate (in special, in prezenta insuficientei renale).
Tratament
In caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilina/tazobactam trebuie intrerupt. Nu se cunoaste un antidot specific.
Tratamentul trebuie sa fie de sustinere si simptomatic, in functie de starea clinica a pacientului.
Concentratiile plasmatice foarte mari ale piperacilinei sau tazobactamului pot fi reduse prin hemodializa (vezi pct. 4.4).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antibiotice de uz sistemic, peniciline in combinatii, incluzand inhibitori de beta-lactamaza; Codul ATC: J01CR05
Mecanism de actiune
Piperacilina, o penicilina semisintetica cu spectru larg, are activitate bactericida prin inhibarea sintezei septului si a peretelui celular.
Tazobactamul, un antibiotic beta-lactamic inrudit structural cu penicilinele, este un inhibitor al multor beta-lactamaze care determina frecvent rezistenta la peniciline si cefalosporine, dar nu inhiba enzimele AmpC sau metalo-beta-lactamazele. Tazobactamul mareste spectrul antibacterian al piperacilinei pentru a include numeroase bacterii producatoare de beta-lactamaze care au dobandit rezistenta la piperacilina administrata in monoterapie.
Relatia farmacocinetica/farmacodinamie
Timpul in care concentratia plasmatica a medicamentului depaseste concentratia minima inhibitorie (T mai mare CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacitatii piperacilinei.
Mecanism de rezistenta
Cele doua mecanisme principale de rezistenta la piperacilina/tazobactam sunt:
Inactivarea piperacilinei de catre acele beta-lactamaze care nu sunt inhibate de catre tazobactam: beta-lactamazele din clasa moleculara B, C si D. In plus, tazobactamul nu ofera protectie impotriva beta-lactamazelor cu spectru extins (BLSE) din clasa moleculara A si din grupele enzimatice D.
Alterarea proteinelor care se leaga de peniciline (PBP), care determina scaderea afinitatii piperacilinei pentru tinta moleculara bacteriana.
In plus, modificarile permeabilitatii membranei bacteriene, ca si expresia pompelor de eflux pentru mai multe medicamente pot determina sau contribui la aparitia rezistentei bacteriene la piperacilina/tazobactam, in special in cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valori critice clinice EUCAST privind CMI pentru piperacilina/tazobactam (02.12.2009, v 1). In scopul testarii sensibilitatii, concentratia tazobactamului este fixata la 4 mg/l
| Patogen | Valori critice corelate cu specia (S≤/Rmai mare) |
| Enterobacteriaceae | 8/16 |
| Pseudomonas | 16/16 |
| Anaerobi Gram-negativ si Gram-pozitiv | 8/16 |
| Valori limita necorelate cu specia | 4/16 |
Sensibilitatea streptococilor este dedusa pe baza sensibilitatii la penicilina. Sensibilitatea stafilococilor este dedusa pe baza sensibilitatii la oxacilina.
Sensibilitate
Prevalenta rezistentei dobandite poate varia in functie de aria geografica si in timp pentru speciile selectate, fiind necesare informatii despre rezistenta locala, in special pentru tratamentul infectiilor
severe. Daca este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, cand prevalenta locala a rezistentei este de asa natura incat utilitatea antibioticului este discutabila, cel putin in anumite tipuri de infectii.
| Clasificarea speciilor relevante, in functie de sensibilitatea la piperacilina/tazobactam |
| SPECII FRECVENT SENSIBILE |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitivEnterococcus faecalis Listeria monocytogenesStaphylocuccus aureus, sensibil la meticilina£ Staphylococcus spp., coagulazo-negativ, meticilino-sensibil Streptococcus pyogenesStreptococi de grup B |
| Microorganisme aerobe Gram-negativ Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisProteus mirabilis |
| Microorganisme anaerobe Gram-pozitivClostridium spp.Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. |
| Microorganisme anaerobe Gram-negativ Grupul Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.Porphyromonas spp.Prevotella spp. |
| SPECII PENTRU CARE REZISTENtA DOBaNDITa POATE CONSTITUI O PROBLEMa |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Entrococcus faecium$,+ Streptococcus pneumoniae Grupul Streptococcus viridansMicroorganisme aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumannii$ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter spp.Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp.Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. |
| MICROORGANISME CU REZISTENta iNNaSCUTa |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitivCorynebacterium jeikeiumMicroorganisme aerobe Gram-negativLegionella spp. Stenotrophomonas maltophilia+,$ |
| Alte microorganismeChlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
| $ Specii care prezinta sensibilitate intermediara naturala.+ Specii pentru care incidenta rezistentei crescute (peste 50%) a fost observata in mai mult de o zona/tara/regiune din cadrul UE.£ Toti stafilococii rezistenti la meticilina sunt rezistenti la piperacilina/tazobactam. |
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea unei doze de 4 g/0,5 g piperacilina/tazobactam in decurs de 30 de minute in perfuzie intravenoasa, concentratiile plasmatice maxime ale piperacilinei si tazobactamului sunt de 298 μg/ml si, respectiv, 34 μg/ml.
Distributie
Atat piperacilina, cat si tazobactamul sunt legate in proportie de aproximativ 30% de proteinele plasmatice. Atat in cazul piperacilinei, cat si a tazobactamului, legarea de proteinele plasmatice nu este influentata de prezenta celuilalt compus. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului tazobactamului este neglijabila.
Piperacilina / tazobactamul se distribuie in proportie mare in tesuturile si lichidele din organism, incluzand mucoasa intestinala, vezicula biliara, plamanii, bila si oasele. Concentratiile tisulare medii sunt in general cuprinse intre 50% si 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distributia in lichidul cefalorahidian este redusa la subiectii cu meninge neinflamat.
Metabolizare
Piperacilina este metabolizata la metabolitul secundar deetil, putin activ din punct de vedere microbiologic. Tazobactamul este metabolizat la un singur metabolit, inactiv din punct de vedere microbiologic.
Eliminare
Piperacina si tazobactamul sunt eliminate renal, prin filtrare glomerulara si secretie tubulara.
Piperacilina este excretata rapid sub forma nemodificata, 68% din doza administrata aparand in urina. Tazobactamul si metabolitul sau sunt eliminati in principal prin excretie renala, 80% din doza administrata sub forma nemodificata si restul sub forma de metabolit unic. Piperacilina, tazobactamul si deetil-piperacilina sunt, de asemenea, secretate in bila.
Dupa administrarea de doze unice sau repetate de piperacilina/tazobactam la subiecti sanatosi, timpul de injumatatire plasmatica a piperacilinei si tazobactamului a fost cuprins intre 0,7 si 1,2 ore si nu a fost influentat de doza sau durata perfuziei. Timpii de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru piperacilina si tazobactam cresc pe masura scaderii clearance-ului renal.
Tazobactamul nu modifica semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Piperacilina pare sa reduca usor clearance-ul tazobactamului.
Grupe speciale de pacienti
Timpul de injumatatire plasmatica al piperacilinei si cel al tazobactamului cresc cu aproximativ 25% si, respectiv, 18 % la pacienti cu ciroza hepatica, comparativ cu subiectii sanatosi.
Timpul de injumatatire plasmatica al piperacilinei si cel al tazobactamului cresc odata cu scaderea clearance-ului creatininei. Comparativ cu pacientii cu functie renala normala, cresterea timpului de injumatatire plasmatica este de doua si, respectiv, de patru ori mai mare pentru piperacilina si tazobactam, la un clearance al creatininei sub 20 ml/min.
Prin hemodializa se elimina 30% pana la 50% din doza de piperacilina/tazobactam; in plus, 5% din doza de tazobactam este eliminata sub forma de metabolit al tazobactamului. Prin dializa peritoneala
se elimina aproximativ 6% si 21% din dozele de piperacilina si, respectiv tazobactam, cel mult 18% din doza de tazobactam fiind eliminata sub forma de metabolit al tazobactamului.
Copii si adolescenti
Intr-o analiza farmacocinetica populationala, clearance-ul estimat pentru pacientii cu varsta cuprinsa intre 9 luni si 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulti, cu valori medii (ES) populationale de 5,64 (0,34) ml/min si kg. Clearance-ul estimat al piperacilinei este de 80% din aceasta valoare pentru copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 9 luni. Valoarea medie populationala (ES) pentru volumul de distributie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg si este independenta de varsta.
Pacienti varstnici
Timpul mediu de injumatatire plasmatica pentru piperacilina si tazobactam a fost cu 32% si, respectiv, 55% mai mare la varstnici comparativ cu subiectii mai tineri. Aceasta diferenta se poate datora modificarilor clearance-ului creatininei legate de varsta.
Rasa
Nu s-au observat diferente privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului intre voluntarii sanatosi asiatici (n=9) si caucazieni (n=9) carora li s-au administrat doze unice de 4 g/0,5 g.
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind toxicitatea dupa doze repetate si genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea in cazul administrarii piperacilinei / tazobactamului.
La sobolani, un studiu privind efectele administrarii intraperitoneale a tazobactamului sau a asocierii piperacilina/tazobactam asupra fertilitatii si a functiei generale de reproducere a raportat scaderea dimensiunilor puilor nascuti si cresterea numarului de fetusi cu intarzieri de osificare si modificari ale coastelor si toxicitatea materna concomitenta. Fertilitatea generatiei F1 si dezvoltarea embrionara a generatiei F2 nu au fost afectate.
Studiile privind evaluarea teratogenitatii la soareci si sobolani dupa administrarea intravenoasa de tazobactam sau asocierea piperacilina/tazobactam au demonstrat scaderi usoare ale greutatii fetusilor la sobolani la doze toxice materne dar nu au evidentiat efecte teratogene.
Dezvoltarea peri/postnatala a fost afectata (scaderea greutatii puilor, cresterea numarului de pui nascuti morti, cresterea mortalitatii puilor) in acelasi timp cu toxicitatea materna, dupa administrarea intraperitoneala a tazobactamului sau a asocierii piperacilina/tazobactam la sobolan.