Indicatii
La adulti
Tratamentul simptomatic in cadrul sindromului psiho-organic ale carui caracteristici, ameliorate prin tratament, sunt pierdere de memorie, tulburari de atentie si apatie.
Tratamentul miocloniilor de origine corticala, in monoterapie sau in tratament asociat.
Tratamentul simptomatic al vertijului si al bolilor insotite de tulburari vestibulare (cu exceptia celor asociate cu tulburari vasomotorii si boli psihice).
La copii si adolescenti
Tratament adjuvant in dislexie, la copii cu greutate mai mare de 30 kg (incepand cu varsta de 8 ani), in asociere cu logoterapia.
Dozaj
Doze
Doza trebuie stabilita individual in functie de severitatea afectiunii si de raspunsul la tratament.
Adulti
Tratamentul simptomatic in cadrul sindromului psiho-organic
In tratamentul simptomatic in sindromul psiho-organic, doza zilnica recomandata este cuprinsa intre 2,4 g–4,8 g piracetam, administrata in doua sau trei prize.
Tratamentul miocloniilor de origine corticala
In miocloniile de origine corticala tratamentul se incepe cu o doza initiala de 7,2 g piracetam pe zi, care poate fi crescuta cu cate 4,8 g piracetam la intervale de 3-4 zile, pana la o doza maxima zilnica de 24 g piracetam, administrata in doua sau trei prize. Terapia concomitenta cu alte medicamente avand aceeasi indicatie, trebuie mentinuta la doza zilnica deja stabilita. In functie de efectul terapeutic obtinut, se va reduce, daca este posibil, doza zilnica a medicamentelor cu aceeasi indicatie. Dupa initiere, tratamentul cu piracetam trebuie continuat atat timp cat persista afectiunea cerebrala initiala. La pacientii care prezinta un episod acut, ameliorarea spontana poate aparea in timp si la fiecare 6 luni trebuie sa se incerce scaderea dozei sau intreruperea tratamentului. Se recomanda scaderea treptata a dozei la intervale de 2 zile cu cate 1,2 g piracetam (3-4 zile in caz de sindrom Lance&Adams) pentru a preveni reaparitia convulsiilor determinate de intreruperea brusca a tratamentului.
Tratamentul vertijului
Doza zilnica recomandata este cuprinsa intre 2,4 g si 4,8 g piracetam, administrata in doua sau trei prize.
Copii si adolescenti
In dislexie la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 8 si 13 ani, doza este de 50 mg piracetam/kg si zi, administrata in 2 prize.
Doza maxima recomandata este de 3,2 g piracetam pe zi, administrata in 2 prize.
Varstnici
La pacientii varstnici cu insuficienta renala se recomanda ajustarea dozei (vezi mai jos la „Pacienti cu insuficienta renala”). Pentru tratamentul de lunga durata, este necesara evaluarea periodica a clearance-ului creatininei pentru ajustarea la nevoie a dozei.
Pacienti cu insuficienta renala
Doza zilnica trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei exprimat in ml/min:
Valoarea Clcr in ml/min poate fi estimata pe baza valorii creatininei serice (mg/dl) folosind formula urmatoare:
CLcr = [140 – varsta(ani)]x greutate (kg) x 0,85 pentru 72 x creatinina serica (mg / dl)
Doza si frecventa administrarii:
- Normala mai mare de 80 doza zilnica uzuala, divizata in 2-4 prize
- Usoara 50–79 2/3 din doza zilnica obisnuita, divizata in 2-3 prize
- Moderata 30–49 1/3 din doza zilnica uzuala, divizata in 2 prize
- Severa mai mica 30 1/6 din doza zilnica uzuala, intr-o priza unica
- Boala renala in stadiu terminal - Contraindicat
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica izolata.
In cazul prezentei concomitente a insuficientei hepatice si renale este necesara ajustarea dozelor; vezi recomandarile de dozaj de mai sus.
Mod de administrare
Comprimatele se administreaza intregi, cu suficient lichid, cu sau fara alimente. Se recomanda ca doza zilnica sa fie administrata in 2-4 prize.
Durata tratamentului va fi stabilita in functie de starea clinica a fiecarui pacient.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la piracetam, la alti derivati de pirolidona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Hemoragie cerebrala.
Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min). Coree Huntington.
Copii si adolescenti cu varsta sub 8 ani (cu greutate mai mica de 30 kg).
Atentionari
Efecte asupra agregarii plachetare
Datorita efectului de inhibare a agregarii plachetare (vezi pct. 5.1), se recomanda precautie in cazul administrarii la pacientii cu hemoragie severa, pacientii cu risc de sangerare cum sunt cei cu ulcer gastro-duodenal, la pacientii cu tulburari de hemostaza asociate, pacientii cu antecedente de AVC hemoragic, pacientii la care urmeaza sa se efectueze interventii chirurgicale majore, incluzand interventii chirurgicale stomatologice si la pacientii carora li se administreaza medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare, incluzand acid acetilsalicilic in doza mica.
Insuficienta renala
Piracetam este excretat pe cale renala si se recomanda precautie la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).
Varstnici
Pentru tratamentul de lunga durata, este necesara evaluarea periodica a clearance-ului creatininei pentru ajustarea la nevoie a dozei (vezi pct. 4.2).
Intreruperea tratamentului
La bolnavii cu mioclonii tratamentul nu trebuie intrerupt brusc, deoarece poate declansa mioclonii sau convulsii generalizate, ca simptome ale sindromului de intrerupere.
La pacientii cu epilepsie sau alte tulburari insotite de spasmofilie, piracetamul poate reduce suplimentar pragul convulsivant. Modificarea dozelor in cadrul schemei terapeutice recomandate la
pacientii cu epilepsie necesita precautie deosebita, chiar daca piracetamul imbunatateste starea clinica a pacientilor.
La pacientii cu hipertiroidie, utilizarea piracetamului necesita precautii speciale din cauza riscului de crestere a efectelor centrale (tremor, neliniste, tulburari ale somnului, confuzie).
Piracetam-Richter contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Interactiuni farmacocinetice
Posibilele interactiuni medicamentoase care sa modifice farmacocinetica piracetamului sunt reduse, deoarece aproximativ 90% din piracetam este excretat in urina sub forma nemetabolizata.
In vitro piracetamul in concentratii de 142, 426 si 1422 µg/ml nu inhiba sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11). Ca urmare,
interactiunile intre piracetam si alte medicamente sunt putin probabile.
La concentratia de 1422 µg/ml, s-a observat efecte inhibitorii minime asupra CYP 2A6 (21%) si 3A4/5 (11%). Cu toate acestea, valorile Ki necesare pentru inhibarea acestor doua izoforme CYP par a fi mai mari de 1422 µg/ml. Prin urmare, sunt putin probabile interactiunile dintre piracetam si alte medicamente.
Hormoni tiroidieni
Administrarea concomitenta cu hormoni tiroidieni (T3 + T4) poate sa potenteze efectele la nivel SNC: confuzie, iritabilitate, neliniste si tulburari ale somnului.
Acenocumarol
Intr-un studiu orb, publicat, la pacienti cu tromboza venoasa severa, administrarea de piracetam in doza de 9,6 g pe zi nu a modificat dozele de acenocumarol necesare pentru a atinge INR de 2,5 - 3,5, dar comparativ cu efectele acenocumarolului in monoterapie, administrarea suplimentara de piracetam in doza de 9,6 g pe zi a scazut semnificativ agregarea plachetara, eliberarea beta-tromboglobulinei, fibrinogenemia, factorul von Willebrand (VIII C; VIII R:Ag, VIII :vW), vascozitatea plasmatica si sanguina.
Administrarea concomitenta cu medicamente care stimuleaza SNC poate creste efectele acestora. Administrarea concomitenta cu neuroleptice poate duce la cresterea riscului de dischinezie.
Medicamente antiepileptice
O doza zilnica de 20 g piracetam administrata timp de 4 saptamani nu a modificat valorile maxime si minime ale concentratiei plasmatice a medicamentelor antiepileptice (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitona, valproat) la pacientii cu epilepsie tratati cu doze fixe.
Alcool etilic
Administrarea concomitenta de alcool etilic nu a avut niciun efect asupra concentratiilor plasmatice ale piracetamului si concentratiile alcoolului etilic nu au fost modificate de administrarea unei doze de 1,6 g piracetam.
Sarcina
Sarcina
Datele privind administrarea piracetamului la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3).
Piracetamul traverseaza placenta. La nou-nascut, concentratia plasmatica este de aproximativ 70%- 90% din concentratia plasmatica la mama. Piracetamul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca starea clinica a femeii impune in mod absolut tratamentul cu piracetam, dupa evaluarea de catre medic a raportului risc fetal/beneficiu matern.
Alaptarea
La om, piracetamul se excreta in lapte. De aceea, piracetamul nu trebuie utilizat in timpul alaptarii sau in timpul tratamentului cu piracetam trebuie intrerupta alaptarea.
Condus auto
Prin reactiile adverse pe care le produce (hiperkinezie, somnolenta, nervozitate), piracetamul poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Studiile clinice sau de farmacologie clinica dublu-orb, controlate cu placebo, in care s-au determinat date privind siguranta in administrare (preluate din Baza de date a UCB in iunie 1997), au inclus peste 3000 de subiecti carora li s-a administrat piracetam, indiferent de indicatie, modul de administrare, doza zilnica sau caracteristicile grupului de pacienti tratati.
Reactiile adverse raportate din studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata sunt enumerate in urmatorul tabel pe aparate, sisteme, organe si in functie de frecventa. Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). Datele provenite din experienta dupa punerea pe piata nu sunt suficiente pentru a evalua frecventa acestora in cadrul grupului de pacienti.
Tulburari hematologice si limfatice
Cu frecventa necunoscuta: tulburari hemoragice.
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta: reactie anafilactoida, reactii de hipersensibilitate.
Tulburari psihice
Frecvente: nervozitate, comportament agresiv. Mai putin frecvente: depresie.
Cu frecventa necunoscuta: agitatie, anxietate, confuzie, halucinatii.
Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: hiperkinezie.
Mai putin frecvente: somnolenta. Rare: ameteli, tremor.
Cu frecventa necunoscuta: ataxie, tulburari ale echilibrului, agravarea epilepsiei, cefalee, insomnie.
Tulburari acustice si vestibulare Cu frecventa necunoscuta: vertij.
Tulburari gastrointestinale
Cu frecventa necunoscuta: dureri abdominale, dureri epigastrice, diaree, greata, varsaturi.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa necunoscuta: angioedem, dermatita, prurit, urticarie.
Tulburari ale aparatului genital si sanului Rare: cresterea libidoului.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Mai putin frecvente: astenie.
Investigatii diagnostice Frecvente: crestere in greutate.
Rare: scaderea sau cresterea tensiunii arteriale.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Nu s-au raportat evenimente adverse suplimentare asociate specific supradozajului cu piracetam.
Doza maxima de piracetam care a determinat supradozaj a fost administrarea orala a 75 g. Diareea sanguinolenta, cu dureri abdominale s-a asociat cel mai probabil cu doza mare de sorbitol continuta in formularea utilizata.
Tratamentul supradozajului
In cazul supradozajului acut, semnificativ, evacuarea continutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau prin inducerea varsaturilor. Nu exista antidot specific pentru supradozajul cu piracetam. Tratamentul in caz de supradozaj este simptomatic si poate include hemodializa. In cazul piracetamului, eficienta dializei este de 50 - 60%.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, psihostimulante, medicamente utilizate in ADHD si nootrope, alte psihostimulante si nootrope, codul ATC: N06BX03.
Substanta activa, piracetam, este o pirolidona (2-oxo-1-pirolidin-acetamida), un derivat ciclic al acidului gama-aminobutiric (GABA).
Datele disponibile sugereaza ca mecanismul de actiune al piracetamului nu are specificitate celulara sau de organ.
Piracetamul se leaga dependent de doza de capatul polar al membranelor fosfolipidice, determinand refacerea structurii lamelare membranare, caracterizata prin formarea complexelor medicament- fosfolipid mobile. Aceasta determina probabil stabilitate membranara imbunatatita, permitand proteinelor membranare si transmembranare sa-si mentina sau sa-si recupereze structura tri- dimensionala sau conformatia esentiale pentru exercitarea functiilor. Piracetam are efecte la nivel neuronal si vascular.
Efecte neuronale
La nivelul neuronului, piracetamul actioneaza la nivelul membranei prin mai multe mecanisme. La animale, piracetamul stimuleaza diverse tipuri de neurotransmisie, in special prin modularea postsinaptica a densitatii si activitatii receptorilor. Atat la animal cat si la om, au fost stimulate functiile implicate in procesele cognitive precum invatarea, memoria, atentia si vigilenta, atat la subiectii normali cat si in deficitele cognitive, fara sa apara efecte sedative sau psihostimulante. La animale si la om, dupa diferite evenimente cu potential nociv la nivel cerebral, cum sunt hipoxie, intoxicatii si terapie electroconvulsivanta piracetamul protejeaza si reface capacitatile cognitive.
Protejeaza impotriva modificarilor functiei si performantelor cerebrale induse de hipoxie, conform evaluarii electroencefalografice (EEG) si psihometrice.
Efecte vasculare
Piracetamul isi exercita efectele reologice la nivelul trombocitelor, eritrocitelor si peretilor vaselor sanguine prin cresterea deformabilitatii eritrocitelor si scaderea agregabilitatii plachetare, a adeziunii eritrocitelor la peretii vaselor de sange si a vasospasmului capilar.
Efecte asupra trombocitelor
In studiile la voluntari sanatosi si la pacienti cu fenomen Raynaud, doze treptat crescute de piracetam de pana la 12 g au fost asociate cu o reducere dependenta de doza a functiilor trombocitelor comparativ cu valorile anterioare tratamentului (teste de agregare indusa de ADP, colagen, adrenalina si eliberarea βTG), fara modificarea semnificativa a numarului de trombocite. In aceste studii, piracetamul a determinat prelungirea timpului de sangerare.
Efecte asupra vaselor de sange
In studiile efectuate la animale, piracetamul a inhibat vasospasmul si a contracarat efectele unor medicamente care induc vasospasmul. Nu a prezentat actiune vasodilatatoare si nu a indus fenomen de
„furt”, flux redus sau no reflow si nici efect hipotensor. La voluntarii sanatosi, piracetamul a redus adeziunea eritrocitelor la endoteliul vascular si a prezentat de asemenea un efect direct de stimulare a sintezei prostaciclinei in endoteliul sanatos.
Efecte asupra factorilor de coagulare
La voluntari sanatosi, comparativ cu valorile anterioare tratamentului, piracetamul in doza de pana la 9,6 g a redus fibrinemia si factorii von Willebrand (VIII : C; VIII R : AG; VIII R : vW) cu 30-40% si a prelungit timpul de sangerare. La pacientii cu fenomen Raynaud primar si secundar, comparativ cu valorile anterioare tratamentului, administrarea de 8 g piracetam pe zi, timp de 6 luni a redus fibrinogenemia si factorii von Willebrand (VIII : C; VIII R : AG; VIII R : vW (RCF) cu 30-40 %, a redus vascozitatea plasmei si a prelungit timpul de sangerare.
Un alt studiu efectuat la voluntari sanatosi nu a demonstrat nicio diferenta semnificativa statistic intre piracetam (doza maxima de 12 g de doua ori pe zi) si placebo privitor la efectele asupra parametrilor hemostazei si timpul de sangerare.
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica piracetamului este lineara pentru intervalul de doze cuprins intre 0,8-12 g. Parametrii farmacocinetici, cum sunt timpul de injumatatire plasmatica si clearance-ul nu se modifica cu doza sau durata tratamentului, existand variabilitate redusa intre subiecti pentru un interval larg de doze. Aceste caracteristici sunt corelate cu gradul inalt de permeabilitate si solubilitate si cu metabolizarea minima ale piracetamului. Timpul de injumatatire plasmatica al piracetamului este de 5 ore, fara diferente intre voluntarii adulti si pacienti. Valorile timpului de injumatatire sunt mai mari la pacientii varstnici (in principal datorita reducerii clearance-ului renal) si la cei cu insuficienta renala. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru sunt obtinute in decurs de 3 zile de la administrare.
Absorbtie
Absorbtia piracetamului este rapida si aproape completa dupa administrarea orala. La subiectii in stare de repaus alimentar, concentratiile plasmatice maxime sunt obtinute la 1 ora dupa administrare.
Biodisponibilitatea absoluta a formulelor orale de piracetam este de aproximativ 100%. Alimentele nu afecteaza gradul de absorbtie a piracetamului, insa scad Cmax cu 17% si cresc tmax de la 1 la 1,5 ore.
Concentratiile maxime sunt, in general, de 84 μg/ml si 115 μg/ml dupa administrarea unei doze orale unice de 3,2 g si, respectiv, dupa doze repetate de 3,2 g, administrate de trei ori pe zi.
Distributie
Piracetamul nu se leaga de proteinele plasmatice si volumul de distributie al acestuia este de aproximativ 0,6 l/kg. Piracetamul traverseaza bariera hematoencefalica dupa administrarea intravenoasa. In lichidul cefalorahidian, tmax a fost obtinut la aproximativ 5 ore dupa administrarea
dozei, iar timpul de injumatatire a fost de aproximativ 8,5 ore. La animale, concentratiile maxime ale piracetamului la nivel cerebral au fost observate in cortexul cerebral (lobul frontal, parietal si occipital), in cortexul cerebelos si in ganglionii bazali. Piracetamul difuzeaza in toate tesuturile cu exceptia celui adipos, traverseaza bariera feto-placentara si patrunde in membrana eritrocitelor.
Metabolizare
Din cate se stie, piracetam nu este metabolizat in organismul uman. Absenta metabolizarii este sustinuta de timpul prelungit de injumatatire plasmatica la pacientii anurici si de detectarea in proportie mare a substantei originale in urina.
Eliminare
La adulti, dupa administrarea intravenoasa sau orala, timpul de injumatatire plasmatica al piracetamului este de aproximativ 5 ore. Clearance-ul piracetamului este de 80-90 ml/min. Calea principala de excretie este cea urinara, prin care se elimina aproximativ 80-100% din doza.
Piracetamul este excretat prin filtrare glomerulara.
Caracteristicile pacientilor Sex
Intr-un studiu de bioechivalenta care a comparat formularile cu doza de 2,4 g, la femei (N=6) si barbati (N=6), valorile Cmax si ASC au fost cu aproximativ 30% mai mari la femei comparativ cu barbatii. Cu toate acestea, valorile clearance-ului ajustat in functie de greutate corporala au fost comparabile.
Rasa
Nu s-au efectuat studii de farmacocinetica cu privire la influenta rasei. Cu toate acestea, studii comparative efectuate la pacienti caucazieni si asiatici demonstreaza ca farmacocinetica piracetamului a fost asemanatoare la cele doua rase. Deoarece piracetamul este excretat in principal pe care renala si nu exista diferente importante dependente de rasa in ceea ce priveste clearance-ul creatininei, nu este de asteaptat sa existe diferente de farmacocinetica datorate rasei.
Varstnici
La pacientii varstnici, timpul de injumatatire al piracetamului este prelungit si se coreleaza cu reducerea functiei renale la acest grup de pacienti (vezi pct. 4.2).
Copii si adolescenti
La copii si adolescenti nu s-au efectuat studii de farmacocinetica.
Insuficienta renala
Clearance-ul piracetamului se coreleaza cu cel al creatininei. De aceea, la pacientii cu insuficienta renala se recomanda ajustarea dozei zilnice de piracetam pe baza clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.2). La pacientii anurici cu boala renala in stadiu terminal, timpul de injumatatire al piracetamului este prelungit cu pana la 59 de ore. Procentul de excretie al piracetamului in timpul unei sedinte obisnuite de dializa cu durata de 4 ore a fost cuprins intre 50-60%.
Insuficienta hepatica
Nu a fost evaluata influenta insuficientei hepatice asupra farmacocineticii piracetamului. Deoarece un procent de 80-100% din doza este excretata nemetabolizata in urina, nu se asteapta ca insuficienta hepatica izolata sa aiba un efect semnificativ asupra excretiei piracetamului.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice indica faptul ca piracetamul are un potential redus de a induce efecte toxice.
Studiile cu doza unica, dupa administrarea unor doze orale de 10 g/kg la soareci, sobolani si caini, nu au evidentiat efecte toxice ireversibile. In studii cu doze repetate, care au investigat toxicitatea cronica la soareci (pana la 4,8 g/kg si zi) si sobolani (pana la 2,4 g/kg si zi) nu s-au observat efecte toxice la nivelul organelor tinta. Efecte gastro-intestinale usoare (varsaturi, modificarea consistentei scaunelor, cresterea consumului de lichide) au fost observate la caini dupa administrarea orala a piracetamului timp de un an, in doza de la 1 la 10 g/kg si zi.
Studiile in vitro si in vivo nu au demonstrat potential genotoxic sau carcinogen.