Indicatii
Adulti
Afectiuni reumatismale si dermatologice:
- poliartrita reumatoida;
- lupus eritematos sistemic;
- lupus eritematos discoid;
- afectiuni dermatologice produse sau agravate de lumina solara.
Malarie:
- tratamentul atacurilor acute si profilaxia malariei produsa de Plasmodium vivax, Plasmodium ovale si
- Plasmodium malariae si de tulpini sensibile de Plasmodium falciparum.
- tratamentul radical al malariei produsa de tulpini sensibile de Plasmodium falciparum.
Copii si adolescenti
- tratamentul artritei juvenile idiopatice (in asociere cu alte terapii)
- tratamentul lupusului eritematos sistemic si lupusului eritematos discoid.
Malarie:
- tratamentul atacurilor acute si profilaxia malariei produsa de Plasmodium vivax, Plasmodium ovale si
- Plasmodium malariae si de tulpini sensibile de Plasmodium falciparum.
- tratamentul radical al malariei produsa de tulpini sensibile de Plasmodium falciparum.
Dozaj
Numai pentru administrare orala. Fiecare doza trebuie luata in timpul mesei sau cu un pahar cu lapte.
Adulti
Afectiuni reumatismale: hidroxiclorochina are actiune cumulativa si va necesita cateva saptamani pentru a-si exercita efectele terapeutice benefice, timp in care pot sa apara relativ precoce reactii adverse minore. Daca nu se produce o ameliorare obiectiva in primele 6 luni, tratamentul trebuie intrerupt.
- Poliartrita reumatoida: se recomanda o doza initiala de 400 - 600 mg sulfat de hidroxiclorochina pe zi. Pentru tratamentul de intretinere, doza este de 200 - 400 mg sulfat de hidroxiclorochina pe zi.
Lupus eritematos sistemic sau discoid: se recomanda o doza initiala de 400 - 600 mg sulfat de hidroxiclorochina pe zi. Pentru tratamentul de intretinere, doza este de 200 - 400 mg sulfat de hidroxiclorochina pe zi.
Afectiuni dermatologice prin expunere la soare: tratamentul se va restrange la perioadele de maxima expunere la soare. Pot fi suficiente doze de 400 mg sulfat de hidroxiclorochina pe zi.
Malarie:
- Profilaxia malariei:
- 400 mg sulfat de hidroxiclorochina o data pe saptamana, intotdeauna in aceeasi zi.
- Daca circumstantele permit, tratamentul profilactic trebuie initiat cu 2 saptamani inaintea expunerii.
- Totusi, in caz contrar, se poate administra o doza initiala dubla (de incarcare) de 800 mg sulfat de hidroxiclorochina, fractionata in 2 prize, administrate la interval de 6 ore.
- Tratamentul profilactic trebuie continuat inca 8 saptamani dupa parasirea zonei endemice.
- Tratamentul atacului acut de malarie:
- O doza initiala de 800 mg sulfat de hidroxiclorochina, urmata de 400 mg sulfat de hidroxiclorochina, dupa 6–8 ore, in prima zi, se continua cu 400 mg sulfat de hidroxiclorochina pe zi, inca 2 zile (in total 2 g sulfat de hidroxiclorochina). De asemenea, s-a dovedit eficace o schema alternativa, utilizand o doza unica de 800 mg sulfat de hidroxiclorochina. Dozele pentru adulti pot fi calculate si in functie de masa corporala, asemanator dozelor pentru copii (vezi mai jos).
Copii si adolescenti
- In tratamentul artritei juvenile idiopatice (in asociere cu alte terapii), lupusului eritematos sistemic si lupusului eritematos discoid trebuie sa fie folosita doza minima efectiva si aceasta nu trebuie sa depaseasca 6,5 mg/kg/zi, luandu-se in considerare greutatea corporala ideala. De aceea, comprimatul de 200 mg nu este adecvat pentru copiii cu greutatea corporala ideala sub 31 kg.
Malarie
Profilaxia malariei:
- Doza profilactica saptamanala este de 6,5 mg sulfat de hidroxiclorochina/kg, dar nu trebuie sa depaseasca doza recomandata pentru adult, indiferent de greutate.
- Daca circumstantele permit, tratamentul profilactic trebuie initiat cu 2 saptamani inaintea expunerii. Totusi, in caz contrar, la copii, se poate administra o doza de 12,9 mg sulfat de hidroxiclorochina/kg (dar fara a depasi 800 mg sulfat de hidroxiclorochina), fractionata in 2 prize, administrate la interval de 6 ore. Tratamentul profilactic trebuie continuat inca 8 saptamani dupa parasirea zonei endemice.
Tratamentul atacului acut de malarie:
O doza totala de 32 mg sulfat de hidroxiclorochina/kg (dar fara a depasi 2 g sulfat de hidroxiclorochina) se fractioneaza si se administreaza pe parcursul a 3 zile, dupa cum urmeaza:
- prima doza: 12,9 mg sulfat de hidroxiclorochina/kg (dar fara a depasi 800 mg sulfat de hidroxiclorochina);
- a doua doza: 6,5 mg sulfat de hidroxiclorochina/kg (dar fara a depasi 400 mg sulfat de hidroxiclorochina), la 6 ore dupa prima doza;
- a treia doza: 6,5 mg sulfat de hidroxiclorochina/kg (dar fara a depasi 400 mg sulfat de hidroxiclorochina), la 18 ore dupa a doua doza;
- a patra doza: 6,5 mg sulfat de hidroxiclorochina/kg (dar fara a depasi 400 mg sulfat de hidroxiclorochina), la 24 ore dupa a treia doza.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la sulfat de hidroxiclorochina, la derivati de 4-aminochinolina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Retinopatie, inclusiv maculopatie, preexistente;
Copii cu varsta sub 6 ani (cu greutate sub 35 kg), deoarece pot sa apara accidente la inghitire;
Sarcina si alaptare.
Atentionari
Retinopatie
Inainte de inceperea unui tratament pe termen lung cu hidroxiclorochina, toti pacientii trebuie examinati oftalmologic. Examinarea trebuie sa includa testarea acuitatii vizuale, oftalmoscopie, examen de fund de ochi, masurarea campului vizual central si perceptia culorilor. Acest examen trebuie apoi repetat, cel putin o data pe an. Aparitia toxicitatii la nivelul retinei este legata de doza administrata. Riscul de afectiuni ale retinei este redus in cazul administrarii unor doze zilnice de pana la 6,5 mg/kg corp. Depasirea dozei zilnice recomandate creste riscul de aparitie a toxicitatii la nivelul retinei.
Examinarea trebuie facuta mai frecvent si adaptata fiecarui pacient, in urmatoarele situatii:
- doza zilnica depaseste 6,5 mg /kg (greutate corporala ideala); nu trebuie sa se utilizeze pentru calculul dozelor greutatea corporala absoluta, deoarece aceasta poate duce la supradozaj la pacientii obezi;
- insuficienta renala;
- doze cumulate de peste 200 g;
- varsta peste 65 ani;
- acuitate vizuala sub 6/8.
Tratamentul trebuie intrerupt imediat la orice pacient la care apar pigmentare anormala, defecte de camp vizual sau orice modificare inexplicabila prin dificultatea de acomodare sau prezenta opacifierilor corneene. Pacientii trebuie supravegheati in continuare cu atentie, deoarece modificarile la nivelul retinei (si tulburarile vizuale) pot progresa chiar dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa imediat administrarea medicamentului si sa se adreseze medicului in cazul aparitiei oricaror tulburari de vedere.
Nu este recomandata utilizarea concomitenta a hidroxiclorochinei cu medicamente despre care se cunoaste ca induc toxicitate retiniana, cum este tamoxifenul.
Hipoglicemie
S-a constatat ca hidroxiclorochina poate cauza hipoglicemie severa, inclusiv asociata cu pierderea constientei, care poate pune in pericol viata pacientilor, atat a celor tratati cu antidiabetice, cat si a celor care nu urmeaza un astfel de tratament (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8). Pacientii tratati cu hidroxiclorochina trebuie sa fie atentionati despre riscul de hipoglicemie si despre semnele si simptomele clinice asociate acesteia.
La pacientii care, in timpul tratamentului cu hidroxiclorochina prezinta simptome clinice care indica hipoglicemia, trebuie sa fie verificata valoarea glicemiei si, daca este necesar, sa se revizuiasca tratamentul.
Prelungirea intervalului QT
Hidroxiclorochina prezinta potential de prelungire a intervalului QTc la pacientii cu factori de risc specifici.
Hidroxiclorochina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu interval QTc prelungit congenital sau cu prelungire dobandita a intervalului QTc documentata si/sau cu factori de risc cunoscuti pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt:
- boli cardiace, de exemplu insuficienta cardiaca, infarct miocardic
- conditii proaritmice, de exemplu bradicardie (mai putin de 50 batai pe minut)
- istoric de tulburari de ritm ventriculare
- hipokaliemie si/sau hipomagneziemie necorectate
- in timpul unei administrari simultane cu medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5), deoarece aceasta poate duce la cresterea riscului de aritmie ventriculara.
Magnitudinea prelungirii intervalului QT poate sa creasca cu cresterea concentratiilor de medicament. In consecinta, nu trebuie depasita doza recomandata (vezi si pct. 4.5 si 4.8).
Toxicitate cardiaca cronica
La pacientii tratati cu Plaquenil, au fost raportate cazuri de cardiomiopatie care au condus la insuficienta cardiaca, in unele cazuri letala (vezi pct. 4.8 si pct. 4.9). Se recomanda monitorizare clinica, pentru semnele si simptomele de cardiomiopatie, si intreruperea tratamentului in cazul aparitiei cardiomiopatiei. Trebuie luata in considerare toxicitatea cronica, daca sunt diagnosticate tulburari de conducere (bloc de ramura/bloc atrio-ventricular) sau hipertrofie biventriculara (vezi pct. 4.8).
Supravegherea altor tratamente de lunga durata
La pacientii cu tratament de lunga durata, trebuie efectuata periodic hemograma completa, iar daca apar valori anormale, trebuie intrerupta administrarea hidroxiclorochinei (vezi pct. 4.8).
La toti pacientii cu tratament de lunga durata, trebuie controlate cu regularitate functiile musculaturii scheletice si reflexele tendinoase.
Daca apare slabiciune musculara, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.8). Risc carcinogen potential
Datele experimentale au pus in evidenta un risc potential de inducere a mutatiilor genetice. Sunt disponibile rezultatele studiilor experimentale de la o singura specie animala, cu compusul precursor, clorochina; aceste rezultate sunt negative (vezi pct. 5.3). La om, exista date insuficiente pentru a exclude cresterea riscului de cancer la pacientii care urmeaza tratament de lunga durata.
In cazuri foarte rare, a fost raportat comportament suicidar la pacientii tratati cu hidroxiclorochina (vezi pct. 4.8).
La pacientii tratati cu hidroxiclorochina, pot aparea tulburari extrapiramidale (vezi pct. 4.8).
Sulfatul de hidroxiclorochina trebuie administrat cu precautie la pacientii care utilizeaza medicamente ce pot determina reactii adverse oftalmologice sau cutanate.
Este necesara precautie daca se utilizeaza sulfatul de hidroxiclorochina in urmatoarele situatii:
la pacienti cu boala renala sau hepatica si la pacienti care utilizeaza medicamente care afecteaza aceste organe. La pacientii cu afectare grava a functiei renale si hepatice, trebuie avute in vedere masurarea concentratiilor plasmatice de hidroxiclorochina si ajustarea corespunzatoare a dozelor;
la pacienti cu afectiuni gastro-intestinale, neurologice sau hematologice.
De asemenea, se recomanda precautie la pacientii cu hipersensibilitate la chinina, deficit de glucozo-6- fosfat-dehidrogenaza, porfiria cutanea tarda, care pot fi exacerbate de hidroxiclorochina, ca si la pacientii cu psoriazis, deoarece pare sa creasca riscul de reactii cutanate.
Copiii mici sunt deosebit de sensibili la efectele toxice ale 4-aminochinolinelor; de aceea, pacientii trebuie avertizati sa nu lase Plaquenil la indemana copiilor.
Malarie:
Hidroxiclorochina nu este eficace impotriva tulpinilor de P. falciparum rezistente la clorochina si nu este activa impotriva formelor exo-eritrocitare de P. vivax, P. ovale si P. malariae de aceea, hidroxiclorochina nu poate preveni nici infectia, nici recaderile infectiei datorate acestor protozoare.
Plaquenil contine lactoza
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice
Medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT / cu potential de a induce aritmie cardiaca: Hidroxiclorochina trebuie utilizata cu precautie la pacientii tratati cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu antiaritmicele de clasa IA sau III, antidepresivele triciclice, antipsihoticele, anumite medicamente antiinfectioase (antibacteriene, cum sunt fluorochinolonele, de exemplu moxifloxacin; macrolide, de exemplu azitromicina; antiretrovirale, cum este saquinavir; antifungice, cum este fluconazol; medicamente antiparazitare, cum este pentamidin), din cauza riscului crescut de aritmie ventriculara (vezi pct. 4.4, 4.8 si 4.9). Halofantrina nu trebuie administrata in asociere cu hidroxiclorochina.
Deoarece hidroxiclorochina poate creste efectele tratamentului hipoglicemiant, poate fi necesara scaderea dozelor de insulina sau de medicamente antidiabetice orale.
Hidroxiclorochina poate scadea pragul convulsivant. Administrarea hidroxiclorochinei in asociere cu alte medicamente antimalarice cu efect cunoscut de scadere a pragului convulsivant (de exemplu meflochina) poate creste riscul de aparitie a convulsiilor.
Activitatea medicamentelor antiepileptice poate fi afectata, daca sunt administrate in asociere cu hidroxiclorochina.
Exista un risc teoretic de inhibare a activitatii intracelulare a α-galactozidazei, daca hidroxiclorochina este administrata in asociere cu agalzidaza.
De asemenea, se poate considera ca hidroxiclorochina poate avea interactiunile cunoscute pentru clorochina, desi nu au fost raportate cazuri specifice. Acestea includ: potentarea actiunii sale directe de blocare a jonctiunii neuromusculare, de catre antibioticele aminoglicozidice; antagonizarea efectului neostigminei si piridostigminei; reducerea sintezei de anticorpi, ca raspuns la imunizarea primara cu vaccin rabic pe celule diploide umane.
Interactiuni farmacocinetice
Efectele altor medicamente asupra hidroxiclorochinei:
Antiacide si caolin
Administrarea concomitenta a medicamentelor anticiade care contin magneziu sau a caolinului poate reduce absorbtia clorochinei. Prin extrapolare, administrarea hidroxiclorochinei trebuie sa fie facuta la cel putin 2 ore distanta de mediamentele antiacide sau de caolin.
Inhibitori sau inductori ai CYP
Utilizarea concomitenta a cimetidinei, un inhibitor slab/moderat al catorva CYP inclusiv CYP2C8 si CYP3A4, a determinat o crestere de 2 ori a expunerii la clorochina. Prin extrapolare, datorita asemanarilor in structura si caile metabolice de eliminare dintre hidroxiclorochina si clorochina, o
interactiune similara s-a putut observa si pentru hidroxiclorochina. Se recomanda prudenta (de exemplu monitorizarea reactiilor adverse) atunci cand inhibitori puternici sau moderati ai CYP2C8 si CYP3A4 (cum sunt gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazol, claritromicina, suc de grepfrut) sunt administrati concomitent cu hidroxiclorochina.
A fost raportata lipsa eficacitatii hidroxiclolorochinei in cazul administrarii concomitente de rifampicina, un inductor puternic al CYP2C8 si CYP3A4. Se recomanda prudenta (de exemplu, monitorizarea eficacitatii) la administrarea concomitenta cu inductori puternici ai CYP2C8 si CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunatoarea, carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina).
Efectele hidroxiclorochinei asupra altor medicamente:
Substraturi ale glicoproteinei P
Potentialul inhibitor al hidroxiclorochinei asupra substraturilor de glicoproteina P nu a fost evaluat. Observatiile in vitro arata ca toate celelalte aminochinoline testate inhiba glicoproteina P. Prin urmare, exista un potential de concentratie crescuta de substraturi ale glicoproteinei P, atunci cand hidroxiclorochina este administrata concomitent. In cazul in care ciclosporina si hidroxiclorochina au fost administrate in asociere a fost raportat un nivel seric crescut de ciclosporina. Se recomanda prudenta (de exemplu monitorizarea reactiilor adverse sau a concentratiilor plasmatice, dupa caz) la asocierea cu substraturi ale glicoproteinei P cu indice terapeutic ingust (cum sunt digoxina, ciclosporina, dabigatran).
Substraturi CYP2D6
La pacientii carora li s-a administrat hidroxiclorochina si o singura doza de metoprolol, o proba CYP2D6, Cmax si ASC de metoprolol au fost crescute de 1,7 ori, ceea ce sugereaza ca hidroxiclorochina este un inhibitor usor al CYP2D6. Se recomanda prudenta (de exemplu, monitorizarea reactiilor adverse sau a concentratiilor plasmatice, dupa caz) atunci cand se administreaza concomitent substraturi CYP2D6 cu indice terapeutic ingust (cum ar fi flecainida, propafenona).
Intr-un studiu privind interactiunile dupa administrarea unei doze unice, s-a raportat ca clorochina scade biodisponibilitatea praziquantelului.
Nu se cunoaste daca exista un efect similar atunci cand hidroxiclorochina si praziquantelul sunt administrate in tratament asociat. Prin extrapolare, pe baza similaritatilor structurii si parametrilor farmacocinetici ai hidroxiclorochinei si clorochinei, se poate astepta un efect similar de la hidroxiclorochina.
Sarcina
Sarcina
Datele cu privire la utilizarea hidroxiclorochinei in timpul sarcinii sunt limitate, de aceea sunt luate in considerare datele existente pentru clorochina, avand in vedere similaritatea structurii chimice si a proprietatilor farmacologice ale celor doi compusi.
In studiile cu clorochina, efectuate la animale, s-au pus in evidenta efecte toxice asupra dezvoltarii embrio-fetale, la doze foarte mari, supra-terapeutice (cuprinse intre 250 si 1500 mg/kg corp). Rezultatele preclinice obtinute cu clorochina au indicat un risc potential de genotoxicitate, in anumite modele de testare (vezi pct. 5.3).
Pentru hidroxiclorochina utilizata in tratament de lunga durata, la doze mari, pentru bolile auto-imune: studiile observationale si o meta-analiza care a inclus studii prospective pentru utilizarea pe termen lung, la expunere mare, nu au evidentiat o crestere statistica semnificativa a riscului de malformatii congenitale sau alte efecte asupra produsului de conceptie.
Cu toate acestea, hidroxiclorochina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii.
Alaptarea
Hidroxiclorochina se excreta in laptele uman (mai putin de 2% din doza administrata la mama, dupa corectia efectuata in functie de greutatea corporala).
Valabil numai in indicatia pentru malarie:
Alaptarea este posibila in cazul tratamentului curativ pentru malarie. Cu toate ca hidroxiclorochina se excreta in laptele uman, cantitatea este insuficienta pentru a conferi protectie sugarului impotriva malariei. Pentru sugar este necesara chemoprofilaxie separata.
Datele disponibile privind siguranta in cazul sugarilor alaptati de catre mame tratate cu hidroxiclorochina pe termen lung sunt limitate; medicul prescriptor trebuie sa evalueze riscurile potentiale si beneficiile utilizarii hidroxiclorochinei in timpul alaptarii, in functie de indicatia terapeutica si de durata tratamentului.
Hidroxiclorochina nu trebuie utilizata in timpul alaptarii. Fertilitatea
Studiile efectuate la animale cu clorochina au evidentiat afectarea fertilitatii la masculi (vezi pct. 5.3). Nu exista date disponibile la om.
Condus auto
Pacientii trebuie avertizati asupra posibilitatii de alterare a capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece hidroxiclorochina poate afecta capacitatea de acomodare si poate cauza tulburari de vedere, imediat dupa inceperea tratamentului. Daca aceste tulburari nu dispar in timp, se va recurge la reducerea dozelor sau la intreruperea tratamentului.
Reactii adverse
Frecventa reactiilor adverse este definita utilizand urmatoarea conventie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tulburari hematologice si limfatice
Cu frecventa necunoscuta: deprimare medulara, anemie, anemie aplastica, agranulocitoza, leucopenie, trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar
Cu frecventa necunoscuta: urticarie, angioedem, bronhospasm.
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: anorexie.
Cu frecventa necunoscuta: hipoglicemie (vezi pct. 4.4). Hidroxiclorochina poate agrava porfiria.
Tulburari psihice
Frecvente: labilitate emotionala. Mai putin frecvente: nervozitate.
Cu frecventa necunoscuta: psihoze, comportament suicidar.
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai putin frecvente: ameteli.
Cu frecventa necunoscuta: cu aceasta clasa de medicamente s-au raportat convulsii. Tulburari extrapiramidale, cum sunt distonie, dischinezie, tremor (vezi pct. 4.4).
Tulburari oculare
Frecvente:
Vedere neclara, din cauza unei tulburari de acomodare.
Acest fenomen este dependent de doza si reversibil. Mai putin frecvente:
Retinopatie, cu modificari de pigmentare si defecte ale campului vizual.
In formele incipiente, aceasta retinopatie pare a fi reversibila la intreruperea tratamentului cu hidroxiclorochina. Daca este lasata sa evolueze, exista riscul sa progreseze, chiar si dupa intreruperea tratamentului.
Pacientii cu modificari retiniene pot fi initial asimptomatici sau pot avea scotoame (scotoame paracentrale si pericentrale de tip inelar, scotoame temporale si perceptie anormala a culorilor).
Au fost semnalate modificari ale corneei, cum sunt edemul si opacifierile. Acestea pot fi asimptomatice sau pot provoca tulburari cum sunt halouri, vedere incetosata sau fotofobie. Aceste tulburari pot fi tranzitorii si sunt reversibile la intreruperea tratamentului.
Cu frecventa necunoscuta:
Cazuri de maculopatie si degenerare maculopapulara, posibil ireversibile, au fost raportate.
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente: vertij, tinitus.
Cu frecventa necunoscuta: pierderea auzului.
Tulburari cardiace
Cu frecventa necunoscuta:
Prelungirea intervalului QT la pacientii cu factori de risc specifici, care poate duce la aritmie (torsada varfurilor, tahicardie ventriculara) (vezi pct. 4.4 si 4.5)
Cardiomiopatie, care poate duce la insuficienta cardiaca si, in unele cazuri, la deces (vezi pct. 4.4 si pct. 4.9, Simptomatologie).
Daca se constata tulburari de conducere (bloc de ramura, bloc atrio-ventricular), ca si hipertrofie ventriculara bilaterala, trebuie suspectata toxicitatea cronica. Intreruperea tratamentului poate duce la remitere.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente: dureri abdominale, greata. Frecvente: diaree, varsaturi.
Aceste simptome dispar, in general imediat, la reducerea dozei sau la intreruperea tratamentului.
Tulburari hepatobiliare
Mai putin frecvente: anomalii ale testelor functionale hepatice. Cu frecventa necunoscuta: insuficienta hepatica fulminanta.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Frecvente: eruptii cutanate, prurit.
Mai putin frecvente: modificari ale pigmentarii tegumentelor si mucoaselor, decolorarea parului, alopecie.
Aceste modificari dispar, in general rapid, dupa intreruperea tratamentului.
Cu frecventa necunoscuta: eruptii buloase, inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica, eruptie cutanata la medicamente, cu eozinofilie si simptome sistemice (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, sindrom DRESS), fotosensibilizare, dermatita exfoliativa, exantem pustulos generalizat acut (EPGA).
EPGA trebuie diferentiat clar de psoriazis, cu toate ca hidroxiclorochina poate precipita puseele de psoriazis. Poate fi asociate cu febra si leucocitoza marcata.
Evolutia este, in general, favorabila, dupa intreruperea tratamentului.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: tulburari senzomotorii
Cu frecventa necunoscuta: miopatie sau neuromiopatie, care pot duce la slabiciune musculara progresiva si atrofie a grupelor musculare proximale.
Miopatia poate fi reversibila la intreruperea medicamentului, dar remiterea poate necesita mai multe luni. Deprimarea reflexelor tendinoase si modificari ale conducerii nervoase.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptomatologie
Supradozajul 4-aminochinolinelor este periculos, mai ales la sugari; intoxicatiile la doze de numai 1-2 g s-au dovedit letale.
Simptomele supradozajului pot include: cefalee, tulburari de vedere, colaps cardio-circulator, convulsii, hipokaliemie, tulburari de ritm si de conducere intracardiaca, inclusiv prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor, tahicardie ventriculara si fibrilatie ventriculara, complex QRS largit, bradiaritmie, ritm nodal, bloc atrioventricular, urmate de stop cardio-respirator, brusc si potential letal. Este necesara interventie medicala imediata, deoarece aceste efecte pot sa apara la scurt timp dupa supradozaj.
Abordare terapeutica
Continutul gastric trebuie imediat evacuat, fie prin varsaturi, fie prin lavaj gastric. Carbunele activat, in doza de cel putin 5 ori mai mare decat supradoza ingerata, poate sa inhibe continuarea absorbtiei, daca este introdus in stomac prin sonda, dupa lavaj si in primele 30 de minute de la administrarea supradozei. In cazuri de supradozaj, se va lua in considerare administrarea parenterala de diazepam, deoarece s-a observat ca ajuta la combaterea toxicitatii cardiace a clorochinei.
Daca sunt necesare, trebuie sa se instituie suport respirator si tratamentul socului.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antimalarice, aminochinoline, codul ATC: P01BA02
Hidroxiclorochina este un antimalaric din clasa 4-aminochinolinelor, cu actiune schizontocida sanguina rapida si cu actiune gametocida; totodata este un antireumatic cu actiune lenta.
Medicamentele antimalarice, cum sunt clorochina si hidroxiclorochina, au cateva efecte farmacologice care pot fi implicate in efectul terapeutic din bolile reumatice, dar rolul fiecaruia este necunoscut. Acestea includ interactiunea cu gruparile sulfhidril, modularea activitatii unor enzime (inclusiv fosfolipaza, NADH-citocrom-C-reductaza, colinesteraze, proteaze si hidrolaze), legarea de ADN, stabilizarea membranelor lizozomale, inhibarea sintezei prostaglandinelor, a functiei chemotactice a polimorfonuclearelor si a fagocitozei, posibila interferare a producerii de interleukina-1 de catre monocite si inhibarea eliberarii de ion superoxid de catre neutrofile.
Concentrarea in veziculele acide intracelulare si cresterea consecutiva a pH-ului din interiorul acestora pot explica atat actiunea antimalarica, cat si pe cea antireumatica a hidroxiclorochinei.
Proprietati farmacocinetice
Hidroxiclorochina are proprietati farmacodinamice, farmacocinetice si metabolizare asemanatoare clorochinei.Absorbtie
Dupa administrarea orala, concentratiile plasmatice sau sanguine maxime sunt atinse in aproximativ 3 pana la 4 ore. Biodisponibilitatea orala absoluta medie este de 79% (Deviatie Standard 12%).
Distributie
Hidroxiclorochina are un volum mare de distributie, ca urmare a acumularii extinse in tesuturi (5500 l, atunci cand se evalueaza din concentratiile sanguine, 44000 l atunci cand se evalueaza din concentratiile plasmatice) si s-a demonstrat ca se acumuleaza in celulele sanguine cu un raport sange/plasma de 7,2. Aproximativ 50% din hidroxiclorochina se leaga de proteinele plasmatice.
Biotransformare
Hidroxiclorochina este metabolizata, in principal, in N-dezetilhidroxiclorochina si alti doi metaboliti comuni cu clorochina, dezetilchlorochina si bidezetilchlorochina. Se poate extrapola de la clorochina faptul ca hidroxiclorochina poate fi metabolizata in vitro de catre aceleasi izoenzime CYP precum clorochina, adica CYP2C8 si CYP3A, si intr-o proportie mai mica de catre CYP2D6.
Dupa administrarea orala, in doze repetate, cronica, a 200 mg si 400 mg sulfat de hidroxiclorochina o data pe zi, la pacientii adulti cu lupus sau artrita reumatoida, valorile medii ale concentratiei sanguine la starea de echilibru au fost de aproximativ 450-490 ng/ml si, respectiv, de 870-970 ng/ml.
Predictiile pe baza studiilor de farmacocinetica cu administrare in doza unica indica faptul ca starea de echilibru a concentratiilor sanguine este atinsa in decurs de 4 luni de tratament.
Eliminare
Hidroxiclorochina prezinta un profil de eliminare multi-fazic, cu un timp de injumatatire plasmatica terminal lung, cuprins intre 30 si 60 zile. Aproximativ 20-25% din doza de hidroxiclorochina este eliminata sub forma nemodificata in urina.
Date preclinice de siguranta
Datele preclinice pentru hidroxiclorochina sunt limitate, de aceea sunt luate in considerare datele existente pentru clorochina, avand in vedere similaritatea structurii chimice si a proprietatilor farmacologice ale celor doi compusi.
Genotoxicitate
Sunt disponibile date limitate cu privire la genotoxicitatea hidroxiclorochinei.
Conform datelor din literatura, clorochina este un genotoxic slab, care poate favoriza atat mutatii genetice, cat si ruperea catenelor de ADN. Mecanismele pot include intercalari ADN sau inducerea stresului oxidativ. Sunt publicate atat rezultate pozitive, cat si negative la testul Ames (testul mutatiei genetice reversibile, la bacterie, in vitro) si la testele in vivo la rozatoare (testul schimbului de cromatide surori pe celule de maduva osoasa de la soarece, testul pentru anomalii cromozomale pe celule de maduva osoasa de la soarece si testul de rupere a catenelor de ADN la soarece, in organe multiple, dupa administrare intraperitoneala). La administrarea clorochinei pe cale orala, nu s-au observat aceste efecte cromozomale. Toate aceste date obtinute in teste celulare si la rozatoare pun in evidenta un potential genotoxic, dar sunt de notat discrepantele dintre datele publicate.
Carcinogenicitate
Nu sunt disponibile date cu privire la carcinogenitatea hidroxiclorochinei.
Nu au fost evidentiate modificari de natura neoplazica sau proliferativa intr-un studiu de 2 ani, efectuat cu clorochina, la sobolani. Nu au fost efectuate studii la soareci. In studiile de toxicitate subcronica nu au fost evidentiate modificari proliferative.
Toxicitate reproductiva
Sunt disponibile date limitate cu privire la teratogenitatea hidroxiclorochinei.
Pe baza datelor din literatura, obtinute din studii conduse in conditii diferite de cele de Buna Practica de Laborator (non-Good-Laboratory-Practice), clorochina este teratogena la sobolani, la administrarea unor doze foarte mari, supra-terapeutice, cuprinse, de exemplu, intre 250 si 1500 mg/kg, cu o rata a mortalitatii de 25% si a malformatiilor oculare de 45% la fetusi, in grupul de 1000 mg/kg. Studiile autoradiografice au evidentiat acumularea clorochinei in ochi si in urechi, atunci cand este administrata la inceputul si la sfarsitul perioadei de gestatie.
Nu sunt disponibile date cu privire la activitatea hidroxiclorochinei asupra fertilitatii.
Un studiu efectuat pe sobolani masculi, carora li s-a administrat un tratament de 5 mg/zi, pe cale orala, pe o durata de 30 zile, a aratat o scadere a nivelului de testosteron, greutatii testiculelor, epididimului, veziculelor seminale si a prostatei. Intr-un alt studiu efectuat la sobolan, rata fertilitatii a fost, de asemenea, scazuta in cazul administrarii intraperitoneale a unei doze de 10 mg/kg si zi, timp de 14 zile.