Platrox 300mg, 50 capsule, Glenmark

Indicatii
Profilaxia secundara, dupa un prim eveniment coronarian sau cerebrovascular ischemic, a:

• infarctului miocardic
• anginei pectorale stabile sau anginei pectorale instabile
• accidentului vascular cerebral non-hemoragic sau accidentului vascular cerebral ischemic tranzitor.

Dozaj
Doze

Adulti si varstnici

Doza recomandata este de 600 mg triflusal pe zi, administrata ca doza unica sau in doua prize sau 900 mg pe zi, administrata divizat in trei prize.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani nu au fost stabilite.

Utilizarea la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Experienta clinica privind utilizarea la pacienti cu insuficienta renala sau hepatica este limitata, de aceea este recomandata prudenta atunci cand tratamentul este administrat la aceste categorii de pacienti.

La pacientii cu insuficienta renala in stadiul terminal carora li se efectueaza sedinte de hemodializa conventionala, concentratiile plasmatice ale principalului metabolit activ al triflusalului, HTB (acidul 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzoic), nu au inregistrat modificari semnificative inainte si dupa dializa si, ca urmare, nu este necesara ajustarea dozelor.

Mod de administrare

Capsulele se inghit intregi, cu o cantitate suficienta de apa.

Este recomandat ca triflusal sa fie administrat in timpul meselor.

Contraindicatii
Triflusal este contraindicat la pacientii cu:

• hipersensibilitate la triflusal, la alti salicilati sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
• ulcer gastro-duodenal activ sau antecedente de ulcer gastro-duodenal complicat;
• diateza hemoragica.

Atentionari
Insuficienta renala sau hepatica: experienta este limitata. La pacientii cu insuficienta renala in stadiul terminal carora li se efectueaza sedinte de hemodializa conventionala, concentratiile plasmatice ale principalului metabolit activ al triflusalului, HTB (acidul 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzoic) pre si post-dializa sunt similare (vezi pct. 4.2).

Riscul de sangerare: cu toate ca in studiile clinice triflusalul a determinat complicatii hemoragice cu o frecventa mica, trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care pot avea risc de sangerare ca urmare a unor traume sau a unor conditii patologice. Medicamentele care pot produce sangerari (acid acetilsalicilic (AAS) sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)) trebuie utilizate cu prudenta la pacientii care sunt tratati cu triflusal (vezi pct. 4.5).

Daca pacientului trebuie sa i se efectueze o procedura chirurgicala, riscul de sangerare trebuie evaluat si, daca este considerat necesar, tratamentul cu triflusal trebuie intrerupt cu 7 zile anterior interventiei chirurgicale.

Interactiuni
Studiile de legare de proteinele plasmatice efectuate in vitro au aratat ca fractiunea libera a HTB (principalul metabolit activ al triflusalului) creste in prezenta AINS. In plus, concentratiile plasmatice crescute ale HTB cresc fractiunile libere si, ca urmare, este posibil sa potenteze efectele AINS, glisentidei si warfarinei (vezi pct. 5.2). Poate fi necesara ajustarea dozelor acestor medicamente atunci cand sunt administrate concomitent cu triflusal.

Siguranta administrarii triflusal concomitent cu medicamente trombolitice (rt-PA si streptokinaza) a fost evaluata la pacientii cu infarct miocardic acut. Incidenta hemoragiei intracraniene a fost mai mica, comparativ cu pacientii tratati cu o asociere de AAS si medicamente trombolitice (0,1% comparativ cu 1,1%, p=0,04) (vezi pct. 5.1).

Triflusal poate potenta actiunea anti-diabeticelor orale. Poate fi necesara modificarea dozei medicamentelor anti-diabetice orale.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date clinice referitoare la expunerea la triflusal in timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte in ceea ce priveste sarcina, dezvoltarea embrionara/fetala, nasterea sau dezvoltarea postnatala. Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu atunci cand medicamentul este administrat femeilor gravide.

Alaptarea

Nu este cunoscut daca triflusal este eliminat in laptele matern. Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu atunci cand medicamentul este administrat femeilor care alapteaza.

Condus auto
Triflusal nu influenteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Reactiile adverse raportate cel mai frecvent afecteaza tractul gastro-intestinal si, de obicei, dispar dupa cateva zile, chiar daca tratamentul este continuat.

Reactiile adverse clasificate pe aparate, sisteme si organe, impreuna cu frecventa lor de aparitie, sunt urmatoarele:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Au fost raportate cazuri izolate de reactii de fotosensibilizare. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj.

In caz de supradozaj accidental, care poate sa apara doar dupa ingestia unor doze foarte mari, pot fi asteptate simptome ale intoxicatiei cu salicilati. In acest caz, este necesar sa fie intrerupta administrarea medicamentului si sa fie instituit atat tratamentul simptomatic, cat si un tratament adecvat de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori de agregare plachetara, exclusiv heparina, agenti antitrombotici, codul ATC: B01AC18.

Mecanism de actiune

Triflusalul este un inhibitor al biosintezei de tromboxan, care actioneaza prin inhibarea ireversibila a ciclooxigenazei plachetare, cu avantajul de a respecta biosinteza prostaciclinei, datorita efectului sau neglijabil asupra ciclooxigenazei vasculare, in cazul administrarii de doze terapeutice. Pe de alta parte, acidul 2-hidroxi-4-(trifluorometil) benzoic (HTB), metabolitul principal al triflusalului, este un inhibitor reversibil al ciclooxigenazei plachetare si, datorita timpului de injumatatire prelungit (aproximativ 34 de ore) contribuie favorabil la activitatea antiplachetara a triflusalului. Atat triflusalul cat si HTB pot creste concentratiile de adenozin 5-monofosfat ciclic (cAMP) in plachete prin inhibarea fosfodiesterazei plachetare. In plus s-a demonstrat ca, in vitro si ex vivo, triflusalul stimuleaza eliberarea de oxid nitric in neutrofilele umane, contribuind, de asemenea, la efectul antiplachetar.

Efect farmacodinamic

S-a demonstrat ca triflusalul inhiba agregarea plachetara atat la voluntari sanatosi cat si la pacienti. In studiile ex vivo, triflusalul a determinat o inhibare cu 65% a agregarii plachetare induse de acidul arahidonic in plasma bogata in plachete (PRP) a voluntarilor sanatosi, la 24 de ore de la administrarea unei singure doze de 600 de mg. Administrarea repetata de triflusal (600 mg zilnic timp de 7 zile) a determinat inhibarea cu 50%-75% a agregarii plachetare (PRP) indusa de acidul arahidonic, ADP (adenozin difosfat), epinefrina sau colagen.

Eficacitate si siguranta clinica

Intr-un studiu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 122 de pacienti de ambele sexe, cu varste cuprinse intre 40 si 75 de ani, diagnosticati cu arteriopatie periferica obliteranta cronica gradul II Lériche-Fontaine, dintre care 59 au fost tratati cu triflusal (600 mg pe zi) si 63 au utilizat placebo timp de 6 luni, procentajul de succes (definit ca o crestere cu 40% a distantei totale parcurse, comparativ cu distanta initiala) a fost de 63,6% pentru triflusal si de 22,5% pentru placebo (p=0,0001). Analiza distantei totale parcurse fara durere, comparativ cu distanta bazala a demonstrat ca triflusalul a fost superior placebo, dar diferenta nu a fost semnificativa statistic (p=0,05). Pe de alta parte, au fost observate diferente semnificative pentru triflusal in comparatie cu placebo (p=0,003) privind imbunatatirea simptomelor asociate cu vasculopatia (parestezii, senzatie de greutate, senzatie de raceala in membrele inferioare).

Intr-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, care a inclus 2270 de pacienti cu infarct miocardic acut, tratati timp de 35 de zile cu triflusal (600 mg o data pe zi) sau AAS (300 mg o data pe zi) (studiu TIM), incidenta hemoragiei gastro-intestinale a fost de 0,9% pentru triflusal, comparativ cu 1,5% pentru AAS, iar incidenta hemoragiilor intracraniene a fost de 0,3% pentru triflusal, comparativ cu 1% pentru AAS. In ambele grupuri, cele mai multe hemoragii au aparut la pacientii carora li s-a administrat concomitent tratament cu medicamente trombolitice si heparina. In alt studiu clinic dublu- orb, randomizat, efectuat la 2107 pacienti cu accident vascular cerebral ischemic tratati pe o perioada medie de 30 de luni cu triflusal (600 mg o data pe zi) sau cu AAS (325 mg o data pe zi) (studiu TACIP), incidenta hemoragiilor clinic relevante a fost semnificativ mai scazuta (p=0,004) la pacientii tratati cu triflusal (1,9% comparativ cu 4,0%).

Proprietati farmacocinetice
Triflusalul se absoarbe rapid (t1/2 Ka = 0,44 ore), demonstrand o biodisponibilitate absoluta de 83%- 100%. Triflusalul este metabolizat rapid de catre esteraze in principalul sau metabolit, HTB, care este, de asemenea, activ. In urina a fost identificat un metabolit secundar, sub forma de conjugat HTB- glicina. Timpul de injumatatire plamatica (t1/2) a fost de 0,53 ± 0,12 ore pentru triflusal si de 34,3 ± 5,3 ore pentru HTB. Eliminarea a avut loc predominant prin excretie renala (clearance-ul renal mai mare de 60% dupa 48 de ore). Urme de triflusal nemetabolizat, HTB si conjugat HTB-glicina au fost gasite in urina.

Dupa administrarea orala a unei doze unice de 300 mg sau de 900 mg triflusal la voluntari sanatosi, media concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) pentru triflusal a fost de 3,2 ± 1,9 μg/ml si, respectiv, 11,6 ± 1,7 μg/ml iar Cmax pentru HTB a atins 36,4 ± 6,1 μg/ml si 92,7 ± 17,1 μg/ml. Timpul pana la atingerea Cmax (tmax) a fost de 0,88 ± 0,26 ore pentru triflusal si de 4,96 ± 1,37 ore pentru HTB in cazul administrarii unei doze de 900 mg. Parametrii farmacocinetici pentru HTB dupa administrarea de doze repetate (triflusal 300 mg de trei ori pe zi sau 600 mg o data pe zi, timp de 13 zile) au demonstrat concentratii plasmatice maxime la starea de echilibru de HTB (Cmax se) de 178 ± 42 μg/ml respectiv de 153 ± 37 μg/ml.

La concentratii terapeutice, HTB are un procent de legare de albumina plasmatica de 98%-99%. Aceasta legare nu a fost influentata semnificativ de prezenta cofeinei, teofilinei, glisentidei, enalaprilului, cimetidinei sau warfarinei. Totusi, fractia libera a HTB a crescut semnificativ in prezenta antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) cum sunt diclofenacul, ibuprofenul, indometacina, naproxenul, piroxicamul sau acidul salicilic. La concentratii mari, HTB a dislocat AINS, glisentida si warfarina de la nivelul locurilor lor de legare de proteine. Aceste substante au afinitate pentru aceleasi locuri de legare de albumina si se pot disloca unul pe altul in functie de afinitatea lor pentru proteina si de concentratia totala a substantei dislocante.

Grupe speciale de pacienti

La voluntarii varstnici, concentratiile plasmatice la starea de echilibru de triflusal si HTB au fost atinse dupa 3 pana la 5 zile de la administrarea unei doze de 300 mg triflusal de doua ori pe zi. Valorile ASCse, Cmax si tmax la voluntarii varstnici nu au fost semnificativ diferite de cele raportate la voluntarii tineri. Timpul de injumatatire plasmatica t1/2 a fost de 0,92 ± 0,16 ore pentru triflusal si de 64,6 ± 6,6 ore pentru HTB. Cu toate acestea, cresterea nu are o relevanta clinica care sa justifice o ajustare a dozei la pacientii varstnici.

La pacientii cu insuficienta renala cronica in stadiul terminal carora li se efectueaza sedinte de hemodializa conventionala, concentratiile plasmatice de HTB au fost similare inainte si dupa dializa.

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au relevat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale de siguranta farmacologica, toxicitate dupa administrare repetata, genotoxicitate si toxicitate a reproducerii.

Doar in cazul administrarii pe termen lung a celei mai mari doze de triflusal (10, 25 si 50 mg/kg zilnic timp de 12 luni) au fost constatate modificari biochimice, morfologice si histopatologice la sobolani si caini. Cele mai relevante semne patologice au fost intoleranta gastro-intestinala, incluzand ulcere gastrice, anemie moderata, varsaturi (la caini), usoare modificari ale greutatii organelor (ficat, rinichi, inima, splina) si nefroscleroza usoara pana la moderata. Majoritatea acestor efecte, cu exceptia nefrosclerozei, au fost reversibile la 13 saptamani dupa oprirea administrarii.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pentru a evalua potentialul carcinogen al triflusalului. Cu toate acestea, nici structura chimica sau toxicitatea triflusalului, care rezulta din utilizarea prelungita a acestei substante, nici studiile de mutagenicitate nu sugereaza nicio suspiciune de carcinogenitate pentru acest compus. In plus, triflusal a fost administrat, de asemenea, pentru o perioada lunga de timp la mii de pacienti, iar in timpul acestei perioade nu a existat nicio inregistrare care sa sugereze faptul ca tratamentul cu triflusal ar putea produce un risc crescut de a dezvolta tumori.