Plavix 75mg, 28 comprimate, Sanofi

Indicatii
Prevenirea secundara a accidentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:

Pacienti adulti cu infarct miocardic (anterior cu cateva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita.
Pacienti adulti cu sindrom coronarian acut:

Sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienti supusi implantarii de stent dupa interventie coronariana percutanata, In asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, In asociere cu AAS, la pacientii tratati medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

La pacienti cu accident vascular cerebral ischemic tranzitor (AIT) cu risc moderat pana la crescut sau cu accident vascular cerebral ischemic (AVC ischemic) minor

Clopidogrelul este indicat In asociere cu AAS la:
Pacienti adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut (scor ABCD21 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS2 ≤3), In decurs de 24 ore fie de la evenimentul de AIT, fie de la evenimentul de AVC ischemic.

Prevenirea accidentelor aterotrombotice si tromboembolice In fibrilatia atriala

La pacientii adulti cu fibrilatie atriala, care au cel putin un factor de risc pentru accidente vasculare, care nu pot fi tratati cu un antagonist al vitaminei K (AVK) si care au risc scazut de sangerare, clopidogrelul este indicat In asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice si tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.

Pentru informatii suplimentare, va rugam sa cititi pct. 5.1.
 
Dozaj
Doze

Adulti si varstnici

Plavix 75 mg comprimate filmate

Clopidogrelul trebuie administrat In doza de 75 mg pe zi, In priza unica.

Plavix 300 mg comprimate filmate

Acest comprimat de clopidogrel 300 mg este destinat utilizarii ca doza de Incarcare.

La pacientii cu sindrom coronarian acut:

Sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat cu o doza de Incarcare unica, de 300 mg sau 600 mg. La pacientii cu varsta sub 75 ani, atunci cand se intentioneaza efectuarea interventiei coronariane percutanate, poate fi avuta In vedere o doza de Incarcare de 600 mg (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doza de 75 mg o data pe zi (In asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 - 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sangerare, se recomanda ca dozele de AAS sa nu depaseasca 100 mg. Durata optima a tratamentului nu a fost stabilita cu exactitate.

Datele din studiile clinice sustin utilizarea sa pana la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat In doza unica de 75 mg pe zi, pentru Inceput sub forma de doza de Incarcare de 300 mg, In asociere cu AAS si cu sau fara trombolitice. La pacientii cu varsta peste 75 de ani tratati medical, tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat fara doza de Incarcare. Tratamentul asociat trebuie Inceput cat de curand posibil dupa debutul simptomelor si continuat pentru cel putin patru saptamani. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru saptamani nu a fost studiat In acest context (vezi pct. 5.1).

Pacienti adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut sau cu AVC ischemic minor:

La pacientii adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrata o doza de Incarcare de 300 mg clopidogrel, urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrata o data pe zi, si AAS (75 mg – 100 mg o data pe zi).

1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis - varsta, tensiune arteriala, caracteristici clinice, durata si diagnostic de diabet zaharat

2 scala pentru accidentul vascular cerebral National Institutes of Health Stroke Scale

Tratamentul cu clopidogrel si AAS trebuie initiat In decurs de 24 ore de la eveniment si continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara.

La pacientii cu fibrilatie atriala, clopidogrelul trebuie administrat In doza zilnica unica de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75 - 100 mg pe zi) trebuie Inceput si continuat In asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1)

Daca este omisa o doza:
In termen de mai putin de 12 ore dupa ora stabilita: pacientii trebuie sa ia doza imediat si apoi

sa ia urmatoarea doza la ora stabilita.
Pentru mai mult de 12 ore: pacientii trebuie sa ia doza urmatoare la ora stabilita, iar doza nu trebuie dublata.
Copii si adolescenti

Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate

(vezi pct. 5.1).
Insuficienta renala

Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta renala este limitata (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica

Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot avea diateza hemoragica, este limitata (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare pe cale orala

Medicamentul poate fi administrat cu sau fara alimente.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 2 sau la pct. 6.1.
Insuficienta hepatica severa.
Leziune hemoragica evolutiva, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniana.
 
Atentionari
Tulburari hemoragice si hematologice

Din cauza riscului de sangerare si de reactii adverse hematologice, trebuie luata In considerare efectuarea prompta a hemogramei si/sau a altor teste adecvate, ori de cate ori apar simptome clinice care sugereaza aparitia sangerarii In timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care pot prezenta un risc crescut de sangerare In caz de traumatism, interventii chirurgicale sau In cadrul altor conditii patologice si la pacientii tratati cu AAS, heparina, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2, sau cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), sau cu inductori puternici ai CYP2C19, sau cu alte medicamente asociate cu risc de sangerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5).

Din cauza riscului crescut de hemoragie, tripla terapie antiplachetara (clopidogrel + AAS + dipiridamol) pentru preventia secundara a accidentului vascular cerebral nu este recomandata la pacientii cu accident vascular cerebral ischemic non-cardioembolic acut sau AIT (vezi pct. 4.5 și pct. 4.8). Pacientii trebuie urmariti atent pentru orice semne de sangerare, inclusiv hemoragii oculte, In special In primele saptamani de tratament si/sau dupa proceduri cardiologice invazive sau interventii chirurgicale. Administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale nu este recomandata, deoarece aceasta asociere poate creste intensitatea sangerarilor (vezi pct. 4.5).

Daca pacientul urmeaza sa fie supus unei interventii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie Intrerupt cu 7 zile Inainte de interventie. Pacientii trebuie sa informeze medicii si stomatologii ca urmeaza tratament cu clopidogrel, Inaintea programarii oricarei interventii chirurgicale si Inainte de a lua orice medicament nou.

Clopidogrelul prelungeste timpul de sangerare si trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu leziuni susceptibile de a sangera (In special gastro-intestinale si intraoculare).

Pacientii trebuie informati ca tratamentul cu clopidogrel (In monoterapie sau In asociere cu AAS) poate sa prelungeasca timpul de sangerare si ca trebuie sa se adreseze medicului In cazul oricarei sangerari anormale (prin localizare sau durata).

Administrarea dozei de Incarcare cu clopidogrel 600 mg nu este recomandata la pacientii cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST și cu varsta ≥75 ani, din cauza unui risc crescut de sangerare la aceasta grupa de pacienti.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpura trombotica trombocitopenica (PTT) In timpul utilizarii de clopidogrel, uneori dupa o expunere de scurta durata. Aceasta se caracterizeaza prin trombocitopenie si anemie hemolitica microangiopatica, asociate cu tulburari neurologice, afectarea functiei renale sau febra. PTT este o afectiune cu evolutie potential letala, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereza.

Hemofilie dobandita

Dupa utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobandita. In cazurile de prelungire izolata, confirmata, a timpului de tromboplastina partial activata (aPTT), asociata sau nu cu sangerare, trebuie luata In considerare hemofilia dobandita. Pacientii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobandita trebuie luati In evidenta si tratati de catre specialisti, iar administrarea clopidogrelului trebuie Intrerupta.

Accident vascular cerebral ischemic recent

Initierea tratamentului

La pacientii cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat pana la crescut acute, dubla terapie antiagreganta plachetara (clopidogrel și AAS) trebuie initiata nu mai tarziu de 24 ore de la debutul evenimentului.
Nu sunt disponibile date cu privire la beneficiul-riscul terapiei antiagregante plachetare duble de scurta durata la pacientii cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat pana la crescut acute, cu antecedente de hemoragie intracraniana (netraumatica).
La pacientii cu AVC ischemic alt grad decat minor, monoterapia cu clopidogrel trebuie

initiata numai dupa primele 7 zile de la eveniment.
Pacienti cu AVC ischemic alt grad decat minor (NIHSS mai mare de 4)

Avand In vedere absenta datelor, nu se recomanda administrarea terapiei antiagregante plachetare

duble (vezi pct. 4.1).
AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la crescut recente la pacientii pentru care este indicata sau planificata interventia
Nu sunt disponibile date care sa sustina utilizarea dublei terapii antiagregante plachetare la pacientii pentru care este indicat tratamentul prin endarterectomie carotidiana sau trombectomie intravasculara sau la pacientii pentru care este planificata tromboliza sau terapia anticoagulanta. In aceste situatii, nu se recomanda terapia antiagreganta plachetara dubla.

Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetica: La pacientii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatica lenta pe calea CYP2C19, clopidogrelul, In dozele recomandate, se transforma In mai mica masura In metabolitul sau activ si are un efect mai slab asupra functiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 In metabolitul sau activ, este de asteptat ca utilizarea medicamentelor care inhiba activitatea acestei enzime sa determine concentratii scazute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanta clinica a acestei interactiuni nu este clara. Ca masura de precautie, trebuie descurajata utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici sau moderati ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Este de asteptat ca administrarea de medicamente cu efect inductor asupra activitatii CYP2C19 sa determine creșterea concentratiilor metabolitului activ al clopidogrelului și poate amplifica riscul de sangerare. Ca masura de precautie, trebuie descurajata administrarea concomitenta cu inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2C8

Este necesara prudenta la pacientii tratati concomitent cu clopidogrel si medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reactii Incrucisate Intre tienopiridine

Pacientii trebuie evaluati pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reactii Incrucisate Intre tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reactii alergice usoare pana la severe, cum sunt eruptiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reactii Incrucisate hematologice, cum sunt trombocitopenia si neutropenia. Pacientii care au dezvoltat anterior o reactie alergica si/sau o reactie hematologica la o tienopiridina, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeasi reactie sau o reactie diferita la o alta tienopiridina. Se recomanda supravegherea pacientilor cu alergie cunoscuta la tienopiridine, pentru aparitia semnelor de hipersensibilitate.

Insuficienta renala

Experienta terapeutica privind utilizarea clopidogrelului la pacientii cu insuficienta renala este limitata. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot avea diateza hemoragica, este limitata. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.2).

Excipienti

Plavix contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca disconfort la nivelul stomacului si diaree.
Interactiuni
Medicamente asociate cu risc de sangerare: exista un risc crescut de sangerare din cauza unui potential efect aditiv. Administrarea concomitenta cu medicamente asociate cu risc de sangerare trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale: administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale nu este recomandata, deoarece poate creste intensitatea sangerarilor (vezi pct. 4.4). Cu toate ca administrarea clopidogrelului In doza de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacientii la care s-a administrat tratament cu warfarina pe termen lung, administrarea concomitenta de clopidogrel si warfarina creste riscul de sangerare datorita efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregarii plachetare induse de ADP, In timp ce clopidogrelul a potentat efectul AAS asupra agregarii plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitenta a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sangerare determinata de administrarea de clopidogrel.

Este posibila o interactiune farmacodinamica Intre clopidogrel si acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sangerare. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul si AAS au fost administrate In asociere pe o durata de pana la un an (vezi pct. 5.1).

Heparina: Intr-un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparina si nu a influentat efectul heparinei asupra coagularii. Administrarea concomitenta cu heparina nu a modificat inhibarea agregarii plachetare produsa de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica Intre clopidogrel si heparina, care determina o crestere a riscului de sangerare. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranta administrarii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau fibrino-nespecifice si heparine a fost evaluata la pacientii cu infarct miocardic acut. Incidenta hemoragiilor semnificative clinic a fost similara cu cea observata In cazul administrarii concomitente de AAS cu medicamente trombolitice si heparina (vezi pct. 4.8).

AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi a aratat ca administrarea concomitenta de clopidogrel si naproxen creste frecventa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, In absenta unor studii privind interactiunile cu alte AINS, deocamdata nu este clar stabilit daca riscul hemoragiilor gastro- intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitenta de clopidogrel si AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

ISRS: deoarece ISRS influenteaza activarea plachetara si cresc riscul de sangerare, administrarea concomitenta a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuata cu prudenta.

Interactiuni cu alte medicamente:

Inductori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial prin intermediul CYP2C19 In metabolitul sau activ, este de asteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime sa determine concentratii crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului.

Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determina atat o creștere a concentratiei metabolitului activ al clopidogrelului, cat și a inhibarii agregarii plachetare, care poate amplifica, In special, riscul de sangerare. Ca masura de precautie, trebuie descurajata administrarea concomitenta a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 In metabolitul sau activ, este de asteptat ca utilizarea medicamentelor care inhiba activitatea acestei enzime sa determine concentratii scazute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanta clinica a acestei interactiuni nu este clara. Ca masura de precautie, trebuie descurajata utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici sau moderati ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderati ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul si esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina si efavirenzul.

Inhibitori de pompa de protoni (IPP):

Omeprazolul, In doza de 80 mg o data pe zi, administrat fie In acelasi timp cu clopidogrelul, fie Intr-un interval de 12 ore Intre administrarile celor doua medicamente, a scazut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de Incarcare) si 40% (pentru doza de Intretinere). Scaderea a fost asociata cu o reducere de 39% (pentru doza de Incarcare) si 21% (pentru doza de Intretinere) a inhibarii agregarii plachetare. Este de asteptat ca esomeprazolul sa aiba o interactiune similara cu clopidogrelul.

Din studiile clinice si observationale au fost raportate date heterogene cu privire la implicatiile clinice ale acestei interactiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), In termeni de evenimente cardiovasculare majore. Ca masura de precautie, trebuie descurajata utilizarea concomitenta de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).

O scadere mai putin pronuntata a expunerii la metabolit a fost observata In cazul administrarii concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.

Concentratiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de Incarcare) si cu 14% (pentru doza de Intretinere) In timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o data pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scadere a valorii medii a inhibarii plachetare cu 15% si, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul ca clopidogrelul poate fi administrat Impreuna cu pantoprazol.

Nu exista dovezi ca alte medicamente care reduc aciditatea gastrica, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, influenteaza activitatea antiplachetara a clopidogrelului.

Terapii antiretrovirale (ART - anti-retroviral therapy) potentate: Pacientii infectati cu HIV, tratati cu o terapie antiretrovirala (ART) potentata, au risc crescut de aparitie a evenimentelor vasculare.

La pacientii infectati cu HIV, tratati cu ART potentate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrata o scadere semnificatica a inhibitiei agregarii plachetare. Cu toate ca este incerta relevanta clinica a acestor constatari, au existat raportari spontane provenite de la pacienti infectati cu HIV și tratati cu ART potentate cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive dupa dezobstructia vasculara sau care au prezentat evenimente trombotice In cursul unei scheme de tratament de Incarcare cu clopidogrel. Inhibitia medie a agregarii plachetare poate scadea In cazul administrarii concomitente a clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajata administrarea concomitenta a clopidogrelului cu ART potentate.

Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interactiuni farmacodinamice si farmacocinetice dintre clopidogrel si alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cand clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipina sau cu ambele, atenolol si nifedipina. In plus, activitatea farmacodinamica a clopidogrelului nu a fost influentata semnificativ de administrarea concomitenta cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitenta de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influentat gradul de absorbtie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arata ca administrarea concomitenta a clopidogrelului cu fenitoina si tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerata.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sanatosi, s-a evidentiat faptul ca clopidogrelul creste expunerea la repaglinida. In studii in vitro s-a demonstrat ca cresterea expunerii la repaglinida este determinata de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de catre metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de crestere a concentratiilor plasmatice, administrarea concomitenta a clopidogrelului cu medicamente eliminate, In principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinida, paclitaxel) trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

In afara informatiilor despre interactiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interactiunile dintre clopidogrel si alte medicamente utilizate In mod curent la pacientii cu boala aterotrombotica. Cu toate acestea, pacientilor inclusi In studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice si inhibitori ai GP IIb/IIIa, fara manifestarea unor interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrati pe cale orala, administrarea concomitenta a agoniștilor opioizi poate Intarzia și scadea absorbtia clopidogrelului, probabil din cauza Intarzierii golirii gastrice. Nu se cunoaște relevanta clinica. La pacientii cu sindrom coronarian acut care necesita administrarea concomitenta de morfina sau alti agoniști opioizi, trebuie luata In considerare utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterala.

Rosuvastatina: S-a evidentiat faptul ca, dupa administrarea unei doze de 300 mg clopidogrel, acesta crește de 2 ori (ASC) și 1,3 ori (Cmax) expunerea pacientilor la rosuvastatina, iar dupa administrarea repetata a unei doze de 75 mg clopidogrel, crește de 1,4 ori (ASC), fara efect asupra Cmax.
Sarcina
Sarcina

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel In timpul sarcinii, ca masura de precautie, este de preferat sa nu se utilizeze clopidogrel In timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca clopidogrelul se excreta In laptele uman. Studiile la animale au evidentiat excretia clopidogrelului In lapte. Ca masura de precautie, alaptarea nu trebuie continuata In timpul tratamentului cu Plavix.

Fertilitatea

In studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat ca afecteaza fertilitatea.
Condus auto
Clopidogrelul nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta clopidogrelului a fost evaluata la mai mult de 44000 de pacienti care au participat In studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienti au fost tratati timp de 1 an sau mai mult. In general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi In cadrul studiului CAPRIE, indiferent de varsta, sex si rasa. Reactiile adverse semnificative clinic observate In studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT si ACTIVE-A sunt prezentate In continuare. In plus fata de experienta din studiile clinice, au fost raportate spontan reactii adverse.

Sangerarea este cea mai frecventa reactie adversa raportata atat In studiile clinice, cat si dupa punerea pe piata, caz In care s-a raportat mai ales In decursul primei luni de tratament.

In studiul CAPRIE, la pacientii tratati, fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidenta globala a sangerarilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidenta cazurilor severe a fost similara pentru clopidogrel si AAS.

In studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sangerarilor majore In cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS In primele 7 zile dupa interventia chirurgicala de by-pass aorto-coronarian la pacientii la care s- a Intrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile Inaintea interventiei chirurgicale. La pacientii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul celor 5 zile dinaintea interventiei de by-pass coronarian, frecventa evenimentelor a fost 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS si 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS.

In studiul CLARITY, a existat o crestere globala a sangerarilor In grupul tratat cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenta sangerarilor majore a fost similara Intre cele doua grupuri. Aceasta a fost omogena In subgrupurile de pacienti definiti prin caracteristici initiale si tip de tratament fibrinolitic sau cu heparina.

In studiul COMMIT, frecventa globala a sangerarilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mica si similara In cele doua grupuri.

In studiul ACTIVE-A, frecventa sangerarilor majore a fost mai mare In grupul tratat cu clopidogrel + AAS fata de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fata de 4,3%). In ambele grupuri, majoritatea sangerarilor majore au avut origine extracraniana (5,3% In grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% In grupul tratat cu placebo + AAS), In principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% fata de 1,8%). A existat un exces al sangerarilor intracraniene In grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% fata de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenta semnificativa statistic Intre grupuri In ceea ce priveste frecventele sangerarii letale (1,1% In grupul tratat cu clopidogrel + AAS si 0,7% In grupul tratat cu placebo + AAS) si ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% si, respectiv, 0,6%).

In studiul TARDIS, pacientii cu accident vascular cerebral ischemic recent care au fost tratati cu terapie antiplachetara intensiva cu trei medicamente (AAS + clopidogrel + dipiridamol) au prezentat hemoragie mai intensa și de severitate mai mare In comparatie cu clopidogrel In monoterapie sau In combinatie cu AAS și dipiridamol (OR ajustat comun (cOR) 2,54, 95% II 2,05-3,16, p mai putin de 0,0001).

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse care fie au aparut In timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate In tabelul de mai jos. Frecventa este definita prin urmatoarea conventie: frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare ( mai putin de 1/10000), cu frecventa

necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate In ordinea descrescatoare a gravitatii.

* Informatii referitoare la clopidogrel, cu frecventa „necunoscuta”.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Supradozajul dupa administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sangerare si, consecutiv, la complicatii hemoragice. In caz de sangerare, trebuie sa se aiba in vedere instituirea unui tratament adecvat.

Nu exista antidot al activitatii farmacologice a clopidogrelului. Daca este necesara corectarea rapida a unui timp de sangerare prelungit, transfuzia de masa trombocitara poate corecta efectele clopidogrelului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Mecanism de actiune

Clopidogrelul este un pro-medicament al carui metabolit este un inhibitor al agregarii plachetare. Clopidogrelul trebuie sa fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhiba agregarea plachetara. Metabolitul activ al clopidogrelului inhiba selectiv legarea

adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul sau plachetar P2Y12 si activarea ulterioara mediata de catre ADP a complexului glicoproteina GPIIb/IIIa, inhiband astfel agregarea plachetara. Datorita legarii ireversibile, functionalitatea trombocitelor expuse este afectata pentru tot restul duratei lor de viata (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea functiei trombocitare normale are loc cu o viteza corespunzatoare duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetara indusa de alti agonisti decat ADP este, de asemenea, inhibata prin blocarea amplificarii activarii plachetare de catre ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezinta polimorfism sau sunt inhibate de catre alte medicamente, nu toti pacientii vor avea un nivel adecvat al inhibarii plachetare.

Efecte farmacodinamice

Administrarea repetata a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importanta inhibare a agregarii plachetare induse de ADP, incepand din prima zi de tratament aceasta inhibare a crescut apoi progresiv si a atins starea de echilibru intre a 3-a si a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnica de 75 mg a permis obtinerea unui nivel mediu de inhibare a agregarii plachetare cuprins intre 40% si 60%. Agregarea plachetara si timpul de sangerare au revenit treptat la valorile initiale, in general intr-un interval de 5 zile dupa intreruperea tratamentului.

Eficacitate si siguranta clinica

Siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate in 7 studii dublu-orb, care au inclus peste

100000 de pacienti: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS si studiile CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT si ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate in asociere cu AAS si alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienti cu aterotromboza, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (sub 35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (intre 7 zile si 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita. Pacientii au fost repartizati in mod

randomizat in cele doua grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, si au fost urmariti timp de 1 pana la 3 ani. In subgrupul de pacienti inrolati pentru infarct miocardic, cei mai multi au primit AAS chiar in primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ incidenta unor noi evenimente ischemice (criteriu final care combina infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic si decesul de cauza vasculara) comparativ cu AAS. In analiza dupa intentia de tratament, au fost observate 939 de evenimente in grupul cu clopidogrel si 1020 de evenimente in grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7%, [II 95%: 0,2 - 16,4]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienti tratati timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul sa evite la un numar suplimentar de 10 pacienti (II: 0 - 20) aparitia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitatii globale, ca si criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenta semnificativa intre clopidogrel (5,8%) si AAS (6,0%).

Intr-o analiza pe subgrupe dupa criteriul de inrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost cel mai pronuntat (atingand semnificatie statistica pentru p=0,003) la pacientii inrolati pentru arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare (in special la cei care au avut in antecedente si un infarct miocardic) (RRR = 23,7% II: 8,9 - 36,2), si mai mic (nesemnificativ diferit fata de AAS) la pacientii inrolati pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3%  II: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacientii inrolati in studiu avand ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenta nu a fost semnificativa statistic, fata de cel obtinut cu AAS (RRR = -4,0% II: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). In plus, o analiza pe subgrupe de varsta a sugerat ca beneficiul cu clopidogrel la pacientii cu varsta peste 75 de ani ar fi mai mic decat cel observat la pacientii cu varsta sub 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistica pentru a evalua eficacitatea in fiecare dintre subgrupuri, nu este clar daca diferentele observate intre reducerile riscului relativ in functie de criteriul de inrolare sunt reale sau sunt rezultatul intamplarii.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienti cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat in primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracica sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacientii sa prezinte fie modificari ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie cresteri ale valorilor enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel putin doua ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale. Pacientilor li s-a administrat in mod randomizat clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, urmata de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele administrate in asociere cu AAS (75-325 mg o data pe zi) si alte tratamente standard. Pacientii au fost tratati timp de pana la un an. In CURE, 823 de pacienti (6,6%) au fost tratati concomitent cu antagonisti ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparina a fost administrat la peste 90% dintre pacienti si riscul relativ de sangerare intre clopidogrel si placebo nu a fost influentat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparina.

Numarul de pacienti care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces de cauza cardiovasculara (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) in grupul tratat cu clopidogrel si de 719 (11,4%) in grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (II 95%: 10% - 28%; p=0,00009) in favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacientii tratati in mod conservator, de 29% la pacientii cu angioplastie coronariana transluminala percutana (PTCA) cu sau fara stent si de 10% la cei cu by-pass coronarian (coronary artery bypass graft CABG)]. Aparitia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare) a fost prevenita, cu o reducere a riscului relativ de 22% (II: 8,6 - 33,4), 32% (II: 12,8 - 46,4), 4% (II: -26,9 - 26,7), 6% (II: -33,5 - 34,3) si

14% (II: -31,6 - 44,2) pe parcursul urmatoarelor intervale: 0-1 luna, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv

9-12 luni. Astfel, dupa a 3-a luna de tratament, beneficiul observat in grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, in timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului in CURE a fost asociata cu o scadere a necesarului de tratament trombolitic

(RRR = 43,3%; II: 24,3% - 57,5%) si cu antagonisti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; II: 6,5% - 28,3%).

Numarul de pacienti care au prezentat una dintre componentele criteriului final compus de evaluare (deces de cauza CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractara) a fost de 1035 (16,5%) in grupul tratat cu clopidogrel si de 1187 (18,8%) in grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (II 95%: 6% - 21%, p=0,0005), in favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativa statistic a incidentei infarctului miocardic [287 (4,6%) in grupul tratat cu clopidogrel si 363 (5,8%) in grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecventei respitalizarilor pentru angina pectorala instabila.

Rezultatele obtinute la grupe de pacienti cu caracteristici diferite (de exemplu angina pectorala instabila sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, varsta, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. In mod special, in cadrul unei analize post-hoc la

2172 de pacienti (17% din populatia totala din studiul CURE) supusi implantarii de stent (Stent-CURE), datele au aratat ca, in comparatie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativa de 26,2% in favoarea clopidogrelului in ceea ce priveste criteriul final principal compus de evaluare (deces de cauza CV, IM, accident vascular cerebral) si, de asemenea, o RRR semnificativa de 23,9% in ceea ce priveste al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauza CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractara). In plus, profilul de siguranta al clopidogrelului la aceasta subpopulatie de pacienti nu a ridicat nicio problema deosebita. Prin urmare, rezultatele in acest subset sunt in acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate in faza acuta sau pe termen lung (cum sunt: heparina/heparina cu masa moleculara mica, antagonisti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).

Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o data pe zi). Infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST

La pacientii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI), siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate in 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY, o analiza prospectiva de subgrup al studiului CLARITY (CLARITY ICP) si COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienti care s-au prezentat in primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST si au fost programati pentru tratament trombolitic. Pacientilor li s-a administrat clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg, urmata de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele in asociere cu AAS (150 pana la 325 mg ca doza de incarcare, urmata de 75 pana la

162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic si, dupa caz, o heparina. Pacientii au fost urmariti timp de 30 de zile. Criteriul final principal compus a fost aparitia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate in infarct sau decesul sau IM recurent inainte de angiografia coronariana. La

pacientii la care nu s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent pana in ziua 8 sau pana la externare. Populatia de pacienti a inclus 19,7% femei si 29,2% pacienti

≥ 65 de ani. In total, 99,7% din pacienti au fost tratati cu fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% si fibrino-nespecifice 31,1%), 89,5% cu o heparina, 78,7% cu beta-blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA si 63% cu statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacientii din grupul tratat cu clopidogrel si 21,7% din cei din grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezinta o reducere a riscului absolut de 6,7% si o reducere a riscului relativ de 36% in favoarea clopidogrelului (II 95%:

24 - 47%; p sub 0,001), in principal legata de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate in infarct. Acest beneficiu a fost similar in toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la varsta si sexul pacientului, localizarea infarctului si tipul de fibrinolitic sau de heparina utilizat.

Analiza de subgrup CLARITY ICP a inclus 1863 de pacienti cu STEMI care au fost supusi ICP. Pacientilor carora li s-a administrat o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel (n=933) au prezentat o reducere semnificativa a incidentei decesului de cauza cardiovasculara, IM sau accidentului vascular cerebral in urma ICP, comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo (n=930) (3,6% cu pre-tratament cu clopidogrel fata de 6,2% cu placebo, OR: 0,54; II 95%: 0,35-0,85; p=0,008). Pacientilor carora li s-a administrat o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel au prezentat o reducere semnificativa a incidentei decesului de cauza cardiovasculara, IM sau accidentului vascular cerebral pe parcursul a 30 de zile dupa ICP, comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo (7,5% cu pre-tratament cu clopidogrel fata de 12,0% cu placebo, OR: 0,59; II 95%: 0,43-0,81; p=0,001). Cu toate acestea, acest criteriu final combinat de evaluare, atunci cand a fost evaluat la populatia totala a studiului CLARITY, nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic ca si criteriu final secundar de evaluare. Nu s-a observat nicio diferenta semnificativa in ratele de hemoragie majora sau minora intre ambele tratamente (2,0% cu pre-tratament cu clopidogrel fata de 1,9% cu placebo, p>0,99). Descoperirile acestei analize sprijina utilizarea timpurie a dozei de incarcare de clopidogrel in STEMI si strategia de pre-tratament de rutina cu clopidogrel la pacientii supusi unei ICP.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienti care s-au prezentat in primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, sustinut de modificari ECG (adica supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramura stanga). Pacientilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), in asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau pana la externare. Criteriile finale principale de evaluare coroborate au fost decesul de orice cauza si prima aparitie a unui eveniment de reinfarctizare, accident vascular cerebral sau deces. Populatia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienti ≥60 de ani (26% ≥70 de ani) si 54,5% pacienti tratati cu fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauza cu 7% (p = 0,029) si riscul relativ al asocierii reinfarctarii, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezinta o reducere a riscului absolut de 0,5% si, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de varsta, sex, tratament cu sau fara fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat inca din primele 24 de ore.

Doza de incarcare de 600 mg clopidogrel la pacientii cu sindrom coronarian acut supusi unei ICP

Studiul CURRENT-OASIS-7 (utilizarea dozelor optime de clopidogrel si acid acetilsalicilic pentru a reduce evenimentele recurente, A Saptea Organizatie pentru Evaluarea Strategiilor in Sindroamele Ischemice)

Acest studiu randomizat factorial a inclus 25086 de persoane cu sindrom coronarian acut (SCA) destinate pentru ICP precoce. Pacientii au fost randomizati fie cu doza dubla (600 mg in ziua 1, apoi 150 mg in zilele 2–7, apoi 75 mg zilnic) versus doza standard (300 mg in ziua 1, apoi 75 mg zilnic) de clopidogrel si doza crescuta (300–325 mg zilnic) versus AAS in doza scazuta (75–100 mg zilnic). Cei 24835 de pacienti inrolati cu SCA au fost supusi unei angiografii coronariene si 17263 au beneficiat de ICP. Dintre cei 17263 de pacienti tratati cu ICP, in comparatie cu doza standard, clopidogrelul in doza dubla a redus rata criteriului final primar de evaluare (3,9% fata de 4,5% RR ajustat = 0,86, II 95% 0,74-0,99, p=0,039) si tromboza de stent semnificativ redusa (1,6% fata de 2,3%, RR: 0,68; II 95%: 0,55 0,85; p=0,001). Hemoragia majora a fost mai frecventa in cazul administrarii de doze duble decat in cazul administrarii de clopidogrel in doza standard (1,6% fata de 1,1%, RR=1,41, II 95% 1,09-1,83, p=0,009). In acest studiu, doza de incarcare de 600 mg clopidogrel a demonstrat o eficacitate constanta la pacientii cu varsta ≥75 ani si la pacientii cu varsta sub 75 ani.

Studiul ARMYDA-6 MI (Terapia antiplachetara pentru reducerea leziunilor miocardice in timpul angioplastiei-infarct miocardic)Acest studiu randomizat, prospectiv, international, multicentric a evaluat pre-tratamentul cu o doza de incarcare de 600 mg comparativ cu 300 mg clopidogrel in contextul ICP urgente pentru STEMI. Pacientilor li s-a administrat o doza de incarcare de 600 mg clopidogrel (n=103) sau o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel (n=98) inainte de ICP, apoi li s-au prescris 75 mg/zi din ziua de dupa ICP pana la 1 an. Pacientii carora li s-a administrat o doza de incarcare de 600 mg clopidogrel au avut o dimensiune redusa semnificativ a zonei de infarct in comparatie cu cei care carora li s-a administrat o doza de incarcare de 300 mg. A existat o frecventa mai scazuta a trombolizei la nivelul debitului IM sub 3 dupa ICP la doza de incarcare de 600 mg (5,8% fata de 16,3%, p=0,031), FEVS imbunatatita la externare (52,1 ±9,5% fata de 48,8 ±11,3%, p=0,026) si evenimentele adverse cardiovasculare majore la 30 de zile au fost mai putine (5,8% fata de 15%, p=0,049). Nu s-a observat nicio crestere a sangerarilor sau a complicatiilor la locul de intrare (criterii finale secundare de evaluare in ziua 30).

Studiul HORIZONS-AMI (Armonizarea rezultatelor referitoare la revascularizare si stenturi in infarctul miocardic acut)

Acest studiu de analiza post-hoc a fost efectuat pentru a evalua daca o doza de incarcare de 600 mg clopidogrel asigura o inhibare mai rapida si mai mare a activarii trombocitelor. Analiza a examinat impactul unei doze de incarcare de 600 mg comparativ cu 300 mg asupra rezultatelor clinice de 30 de zile la 3311 pacienti din studiul principal (n=1153; grupul cu doza de incarcare de 300 mg; n=2158; grupul cu doza de incarcare de 600 mg) inainte de cateterizarea cardiaca urmata de o doza de 75 mg/zi timp de ≥6 luni dupa externare. Rezultatele la 30 de zile au aratat rate neajustate semnificativ mai scazute de deces (1,9% fata de 3,1%, p=0,03), reinfarct (1,3% fata de 2,3%, p=0,02) si tromboza de stent definita sau probabila (1,7% fata de 2,8%, p=0,04) cu doza de incarcare de 600 mg fara rate mai mari de sangerare.

Prin analiza multivariabila, o doza de incarcare de 600 mg a fost un predictor independent al ratelor mai scazute ale evenimentelor adverse cardiace majore la 30 de zile (RR: 0,72 [II 95%: 0,53–0,98], p=0,04). Rata hemoragiei majore (neasociata cu CABG) a fost de 6,1% in grupul cu doza de incarcare de 600 mg si de 9,4% in grupul cu doza de incarcare de 300 mg (p=0,0005). Rata sangerarilor minore a fost de 11,3% in grupul cu doza de incarcare de 600 mg si de 13,8% in grupul cu doza de incarcare de 300 mg (p=0,03).

Tratamentul pe termen lung (12 luni) cu clopidogrel la pacienti cu STEMI dupa ICP

Studiul CREDO (clopidogrel utilizat pentru reducerea evenimentelor adverse in timpul monitorizarii) Acest studiu randomizat, in regim dublu-orb, controlat cu placebo a fost desfasurat in Statele Unite si Canada pentru a evalua beneficiul tratamentului cu clopidogrel pe termen lung (12 luni) dupa ICP.

Au fost randomizati 2116 pacienti pentru a li se administra o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel (n=1053) sau placebo (n=1063) cu 3 pana la 24 de ore inainte de ICP. Toti pacientii au utilizat, de asemenea, 325 mg de acid acetilsalicilic. Ulterior, li s-a administrat tuturor pacientilor clopidogrel 75 mg/zi pana in ziua 28 in ambele grupuri. Din ziua 29 si pe parcursul a 12 luni, pacientilor din grupul cu clopidogrel li s-au administrat clopidogrel 75 mg/zi, iar celor din grupul de control li s-au administrat placebo. Ambelor grupuri li s-au administrat AAS pe tot parcursul studiului (81 pana la 325 mg/zi). La 1 an, s-a observat o reducere semnificativa a riscului de deces combinat, IM sau accident vascular cerebral in cazul administrarii de clopidogrel (reducere relativa de 26,9%, II 95%: 3,9%-44,4%; p=0,02; reducere absoluta de 3%) comparativ cu placebo. Nu s-a observat nicio crestere semnificativa a ratei de hemoragie majora (8,8% cu clopidogrel fata de 6,7% cu placebo, p=0,07) sau hemoragie minora (5,3% cu clopidogrel fata de 5,6% cu placebo, p=0,84) la 1 an. Principala constatare a acestui studiu este aceea ca prin continuarea administrarii de clopidogrel si AAS timp de cel putin 1 an duce la o reducere semnificativa din punct de vedere statistic si clinic a evenimentelor trombotice majore.

Studiul EXCELLENT (Eficacitatea Xience/Promus versus Cypher pentru a reduce pierderea tardiva dupa stentare)

Acest studiu prospectiv, in regim deschis, randomizat a fost desfasurat in Coreea pentru a evalua daca terapia duala antiplachetara (TDA) de 6 luni nu este inferioara TDA de 12 luni dupa implantarea stenturilor cu elutie medicamentoasa. Studiul a inclus 1443 de pacienti carora li s-a implantat stent, care au fost randomizati pentru a li se administra TDA timp de 6 luni (AAS 100–200 mg/zi plus clopidogrel 75 mg/zi si ulterior AAS monoterapie pana la 12 luni) sau TDA timp de 12 luni (AAS 100–200 mg/zi plus clopidogrel 75 mg/zi). Nu s-a observat nicio diferenta semnificativa in incidenta insuficientei vasului tinta (compusa din deces de cauza cardiaca, IM sau revascularizarea vasului tinta), care a fost criteriul final primar de evaluare intre grupurile cu TDA de 6 luni si 12 luni (RR: 1,14; II 95%: 0,70 1,86; p=0,60). De asemenea, studiul nu a aratat nicio diferenta semnificativa in ceea ce priveste criteriul final de siguranta (compus din deces, IM, accident vascular cerebral, tromboza de stent sau hemoragie majora TIMI) intre grupurile cu TDA de 6 luni si 12 luni (RR: 1,15; II 95%: 0,64-2,06; p=0,64). Constatarea majora a acestui studiu a fost ca TDA la 6 luni a fost non-inferioara TDA la 12 luni in ceea ce priveste riscul de esec al vasului tinta.

Reducerea in intensitate a tratamentului cu medicamente inhibitoare ale P2Y12 in sindromul coronarian acut

Schimbarea tratamentului de la un inhibitor mai puternic al receptorului P2Y12 la clopidogrel in asociere cu acid acetilsalicilic dupa faza acuta din sindromul coronarian acut (SCA) a fost evaluata in doua studii randomizate, sponsorizate de investigator (academice) – TOPIC si TROPICAL-ACS – cu date despre evolutia clinica.

Beneficiul clinic dat de inhibitorii mai puternici ai P2Y12, ticagrelor si prasugrel, in studiile pivot efectuate cu acestea, este legat de o scadere semnificativa in recurenta evenimentelor ischemice (inclusiv tromboza de stent (TS) acuta si subacuta, infarctul miocardic (IM) si revascularizarea de urgenta). Cu toate ca beneficiul pentru ischemie a fost consecvent pe parcursul primului an, a fost observata o scadere mai mare in reaparitia ischemiei dupa SCA in timpul primelor zile dupa initierea tratamentului. In mod contrar, analize post-hoc au demonstrat cresteri semnificative statistic ale riscului de sangerare in cazul inhibitorilor mai puternici ai P2Y12, care au aparut predominant in timpul fazei cu tratament de intretinere, dupa prima luna de la SCA. TOPIC si TROPICAL-ACS au fost concepute pentru a studia cum s-ar putea diminua evenimentele hemoragice, mentinand eficacitatea.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome/Momentul inhibitiei plachetare dupa un sindrom coronarian acut)

Acest studiu deschis, randomizat, a inclus pacienti cu SCA care au necesitat interventie coronariana percutana (ICP). Pacientii tratati cu acid acetilsalicilic si un blocant mai puternic al P2Y12, fara un eveniment advers dupa o luna de tratament, au fost atribuiti fie schimbarii tratamentului cu acid acetilsalicilic in doza fixa plus clopidogrel (terapie antiagreganta plachetara dubla (TAPD) redusa in intensitate), fie continuarii schemei de tratament (TAPD nemodificata).

In total, au fost analizati 645 din 646 pacienti cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) sau cu infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau cu angina pectorala instabila (TAPD redusa in intensitate (n=322); TAPD nemodificata (n=323)). Evaluarea dupa un an a fost efectuata la 316 pacienti (98,1%) din grupul cu TAPD redusa in intensitate si la 318 pacienti (98,5%) din grupul cu TAPD nemodificata. Perioada mediana de urmarire pentru ambele grupuri a fost de 359 zile.

Caracteristicile cohortei din studiu au fost similare in cele 2 grupuri.

Criteriul final principal de evaluare, compus din deces de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral, revascularizare de urgenta si sangerare de grad ≥2 pe scala BARC (Bleeding Academic Research Consortium) la 1 an dupa SCA, a fost inregistrat la 43 pacienti (13,4%) din grupul cu TAPD redusa in intensitate si la 85 pacienti (26,3%) din grupul cu TAPD nemodificata (p sub 0,01). Aceasta diferenta semnificativa statistic a fost determinata, in principal, de mai putine evenimente hemoragice, fara a fi

raportata o diferenta in ceea ce priveste criteriile de evaluare a ischemiei (p=0,36), in timp ce sangerarile de grad ≥2 pe scala BARC au aparut mai putin frecvent in grupul cu TAPD redusa in intensitate (4,0%), fata de 14,9% in grupul cu TAPD nemodificata (p sub 0,01). Evenimentele hemoragice definite ca avand orice grad BARC au aparut la 30 pacienti (9,3%) din grupul cu TAPD redusa in intensitate si la

76 pacienti (23,5%) din grupul cu TAPD nemodificata (p sub 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes/Testarea raspunsului la inhibitia plachetara in cazul tratamentului antiagregant plachetar cronic pentru sindroamele coronariene acute)

Acest studiu deschis, randomizat, a inclus 2610 pacienti cu SCA biomarker pozitiv, dupa o interventie coronariana percutana reusita. Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-14) (n=1306), fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-7), inlocuit ulterior, pentru reducerea intensitatii tratamentului, cu clopidogrel 75 mg/zi (Zilele 8-14) (n=1304) in asociere cu acid acetilsalicilic (sub 100 mg/zi). In ziua a 14-a, s-a efectuat testarea functiei plachetare. La pacientii tratati numai cu prasugrel, s-a continuat administrarea de prasugrel timp de 11,5 luni.

Pacientilor carora li s-a redus in intensitate tratamentul li s-a efectuat testarea reactivitatii crescute plachetare (high platelet reactivity-HPR). Daca HPR a fost ≥46 unitati, pacientilor li s-a crescut inapoi intensitatea tratamentului la prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi, timp de 11,5 luni; daca HPR a fost

sub 46 unitati, s-a continuat administrarea de clopidogrel 75 mg/zi timp de 11,5 luni. Prin urmare, bratul cu tratament ghidat redus in intensitate a avut pacienti tratati fie cu prasugrel (40%), fie cu clopidogrel (60%). Toti pacientii au continuat administrarea de acid acetilsalicilic si au fost urmariti timp de un an.

A fost intrunit criteriul final principal de evaluare (incidenta cumulata a decesului de cauza cardiovasculara, IM, accidentului vascular cerebral si o sangerare de grad ≥2 pe scala BARC la 12 luni), ceea ce demonstreaza non-inferioritatea. Nouazeci si cinci de pacienti (7%) din grupul cu tratament ghidat redus in intensitate si 118 pacienti (9%) din grupul de control (p de non-inferioritate=0,0004) au avut un eveniment. Tratamentul ghidat redus in intensitate nu a determinat o crestere a riscului combinat de evenimente ischemice (2,5% in grupul cu tratament redus in intensitate, fata de 3,2% in grupul de control; p de non-inferioritate=0,0115), nici cresteri ale sangerarilor de grad ≥2 pe scala BARC, criteriul final secundar de evaluare cheie ((5%) in grupul cu tratament redus in intensitate, fata de 6% in grupul de control (p=0,23)). Incidenta cumulata pentru toate evenimentele hemoragice (clasele BARC de la 1 la 5) a fost de 9% (114 evenimente) in grupul cu tratament ghidat redus in intensitate, fata de 11% (137 evenimente) in grupul de control (p=0,14).

Terapia antiagreganta plachetara dubla (TAPD) in AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la

crescut acute

TAPD cu asocierea dintre clopidogrel si AAS ca tratament pentru preventia accidentului vascular cerebral dupa un AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la crescut acute a fost evaluata in doua studii randomizate, sponsorizate de investigator – CHANCE si POINT – cu date clinice privind criterii de evaluare a sigurantei si eficacitatii.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)

Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 5170 pacienti chinezi cu AIT acut (scor ABCD2 ≥4) sau accident vascular cerebral minor acut (NIHSS ≤3). Pacientii din ambele grupuri de tratament au fost tratati deschis cu AAS in ziua 1 (cu doza cuprinsa intre 75 mg si 300 mg, conform evaluarii medicului curant). Pacientii repartizati in mod randomizat in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS au fost tratati cu o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel in ziua 1, urmata de o doza de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 pana in ziua 90, si AAS in doza de 75 mg pe zi, din ziua 2 pana in ziua 21. Pacientilor repartizati in mod randomizat in grupul cu AAS li s-a administrat o varianta placebo a clopidogrelului din ziua 1 pana in ziua 90 si AAS in doza de 75 mg pe zi, din ziua 2 pana in ziua 90.

Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost aparitia unui eveniment nou de accident vascular cerebral (ischemic sau hemoragic) in primele 90 zile dupa un AVC ischemic minor sau AIT cu risc crescut acute. Acesta a aparut la 212 pacienti (8,2%) in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 303 pacienti (11,7%) in grupul de tratament cu AAS (risc relativ (RR), 0,68; interval de incredere

(II) 95%, intre 0,57 si 0,81; P sub 0,001). AVC ischemic a aparut la 204 pacienti (7,9%) in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 295 pacienti (11,4%) in grupul de tratament cu AAS (RR, 0,67; II 95%, intre 0,56 si 0,81; P sub 0,001). Accidentul vascular cerebral hemoragic a aparut la 8 pacienti din fiecare dintre cele doua grupuri din studiu (0,3% din fiecare grup). Hemoragia moderata sau severa a aparut la sapte pacienti (0,3%) din grupul de tratament cu clopidogrel-AAS si la opt pacienti (0,3%) din grupul de tratament cu AAS (P = 0,73). Frecventa oricarui tip de eveniment hemoragic a fost de 2,3% in grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 1,6% in grupul de tratament cu AAS (RR, 1,41; II 95%, intre 0,95 si 2,10; P = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 4881 pacienti de la nivel international, cu AIT (scor ABCD2 ≥4) sau cu accident vascular cerebral minor (NIHSS ≤3) acute. Toti pacientii din ambele grupuri au fost tratati deschis cu AAS din ziua 1 pana in ziua 90 (50-325 mg, in functie de evaluarea medicului curant). Pacientii repartizati in mod randomizat in grupul de tratament cu clopidogrel au fost tratati cu o doza de incarcare de 600 mg clopidogrel in ziua 1, urmata de o doza de

75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 pana in ziua 90. Pacientilor repartizati in mod randomizat in grupul cu placebo li s-a administrat clopidogrel placebo din ziua 1 pana in ziua 90.

Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost compus din evenimentele ischemice majore (IS, IM sau deces din cauza unui eveniment vascular ischemic) in ziua 90. Acesta a aparut la 121 pacienti (5,0%) tratati cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 160 pacienti (6,5%) tratati numai cu AAS (RR, 0,75;

II 95%, intre 0,59 si 0,95; P = 0,02). Criteriul final secundar de evaluare pentru AVC ischemic a aparut la 112 pacienti (4,6%) tratati cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 155 pacienti (6,3%) tratati numai cu AAS (RR, 0,72; II 95%, intre 0,56 si 0,92; P = 0,01). Criteriul final principal de evaluare a sigurantei care a constat in aparitia hemoragiei majore a aparut la 23 din 2432 pacienti (0,9%) tratati cu clopidogrel plus AAS si la 10 din 2449 pacienti (0,4%) tratati numai cu AAS (RR, 2,32; II 95%, intre 1,10 si 4,87;

P = 0,02). Hemoragia minora a aparut la 40 pacienti (1,6%) tratati cu clopidogrel plus AAS si la

13 pacienti (0,5%) tratati numai cu AAS (RR, 3,12; II 95%, intre 1,67 si 5,83; P sub 0,001).

CHANCE si POINT - analiza evolutiei in timp

Nu a existat un beneficiu in ceea ce priveste eficacitatea continuarii TAPD mai mult de 21 zile. Pentru a analiza influenta TAPD cu administrare de scurta durata, s-a efectuat o distributie in timp a evenimentelor ischemice majore si a hemoragiilor majore in functie de tratamentul atribuit.

Tabelul 1- Distributie in timp a evenimentelor ischemice majore si a hemoragiilor majore in functie de tratamentul atribuit in studiile CHANCE si POINT

CHANCE

Fibrilatie atriala

Studiile ACTIVE-W si ACTIVE-A, studii clinice separate in cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienti cu fibrilatie atriala (FA) care au avut cel putin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au inrolat pacienti in studiul ACTIVE-W daca acestia erau candidati pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul ACTIVE-A a inclus pacienti care nu puteau fi tratati cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit sa primeasca acest tratament.

Studiul ACTIVE-W a demonstrat ca tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ cu clopidogrel si AAS.

Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandata de AAS a fost de 75 pana la 100 mg/zi. Pacientii au fost tratati timp de pana la 5 ani.

Pacientii randomizati in cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentata, de exemplu fie FA permanenta sau cel putin 2 episoade de FA intermitenta in ultimele 6 luni, si care au avut cel putin unul dintre urmatorii factori de risc: varsta ≥75 ani sau varsta cuprinsa intre 55 si 74 ani si, fie diabet zaharat care necesita tratament medicamentos sau IM in antecedente, documentat, sau boala coronariana documentata; tratati pentru hipertensiune arteriala; accident vascular cerebral in antecedente, accident ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemica non-SNC; disfunctie ventriculara stanga cu fractia de ejectie a ventriculului stang sub 45%; sau arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).

Criteriile majore de excludere pentru pacienti au fost ulcer gastro-duodenal documentat in ultimele 6 luni;

hemoragie intracraniana in antecedente; trombocitopenie semnificativa (numarul trombocitelor

sub 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranta la oricare dintre cei doi compusi.

Sapte zeci si trei de procente (73%) dintre pacientii inrolati in studiul ACTIVE-A nu au putut fi tratati cu AVK ca urmare a evaluarii medicale, incapacitatii de a urma programul privind monitorizarea INR (international normalised ratio), predispozitiei pentru caderi sau traumatism cranian sau riscului specific

de sangerare; in cazul a 26% dintre pacienti, decizia medicului a avut la baza refuzul pacientului de a lua AVK.

Populatia de pacienti a inclus 41,8% femei. Media de varsta a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienti avand

≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienti au fost tratati cu antiaritmice, 52,1% cu beta-blocante, 54,6% cu

inhibitori ai ECA si 25,4% cu statine.

Numarul de pacienti care au atins criteriul final principal (timpul pana la prima aparitie a accidentului

vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauza vasculara) a fost de

832 (22,1%) in grupul tratat cu clopidogrel + AAS si 924 (24,4%) in grupul tratat cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; II 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost in principal datorat unei scaderi semnificative a incidentei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacientii tratati cu clopidogrel + AAS si 408 (10,8%) dintre pacientii tratati cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; II 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-nascuti sau sugari si copii mici cu varsta pana la 24 luni, cu risc de aparitie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 si 0,2 mg/kg la nou-nascuti, sugari si copii mici si 0,15 mg/kg numai la nou-nascuti. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibitie medie procentuala de 49,3% (inhibarea agregarii plachetare induse cu

5 µmoli ADP), care a fost comparabila cu cea realizata la adulti tratati cu 75 mg Plavix pe zi.

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-nascuti, sugari si copii mici) cu o boala cardiaca congenitala cianogena, tratata paliativ prin sunt arterial

sistemic-pulmonar, au fost randomizati pentru a fi tratati cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu placebo (n=439) in asociere cu tratamentul de fond, pana la momentul celei de a doua etape chirurgicale. Durata medie intre realizarea suntului paliativ si prima administrare a medicamentului de studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienti au fost tratati concomitent cu AAS (doze cuprinse intre 1 si

23 mg/kg si zi). Nu a existat o diferenta semnificativa intre grupuri privind criteriul final principal care combina decesul, tromboza suntului sau interventia la nivel cardiac, inaintea varstei de 120 de zile, dupa un eveniment considerat de natura trombotica (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel si 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sangerarea a fost reactia adversa cea mai frecvent raportata, atat in grupul la care s-a administrat clopidogrel, cat si in grupul la care s-a administrat placebo; totusi, nu a existat o diferenta semnificativa intre grupuri privind frecventa de aparitie a sangerarii. In cadrul urmaririi pe termen lung din punct de vedere al sigurantei in acest studiu, 26 pacienti care mai aveau suntul prezent la varsta de un an au fost tratati cu clopidogrel pana la varsta de 18 luni. In timpul acestei urmariri pe termen lung, nu au aparut elemente ingrijoratoare noi privind siguranta.

Studiile CLARINET si PICOLO au fost efectuate utilizand o solutie constituita de clopidogrel. In cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativa efectuat la adulti, solutia constituita de clopidogrel a demonstrat un grad similar si o rata usor crescuta de absorbtie a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Clopidogrelul este absorbit rapid dupa administrarea orala unica si repetata a dozei de 75 mg pe zi. Media concentratiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml dupa o doza unica de 75 mg administrata pe cale orala) a fost atinsa la aproximativ 45 minute dupa administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinara a metabolitilor clopidogrelului, absorbtia acestuia este de cel putin 50%.

Distributie

In vitro, clopidogrelul si principalul sau metabolit (inactiv) circulant se leaga reversibil de proteinele plasmatice umane (in proportie de 98% si, respectiv, 94%). Aceasta legare de proteine nu este saturabila in vitro pentru un interval larg de concentratii.

Metabolizare

Clopidogrelul este metabolizat in proportie mare la nivelul ficatului. In vitro si in vivo, clopidogrelul este metabolizat in functie de doua cai metabolice principale: una mediata de catre esteraze si care duce la hidroliza in derivatul inactiv al acidului carboxilic (85% dintre metabolitii circulanti), iar cealalta mediata de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai intai metabolizat la produsul intermediar

2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formeaza, in principal, pe calea CYP2C19, cu contributia altor catorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 si CYP3A4.

Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leaga rapid si ireversibil de receptorii plachetari, inhiband astfel agregarea plachetara.

Cmax a metabolitului activ este de doua ori mai mare dupa o doza unica de incarcare de 300 mg clopidogrel fata de cea atinsa dupa patru zile cu doza de intretinere de 75 mg. Cmax este atinsa dupa aproximativ 30 pana la 60 minute dupa administrare.

Eliminare

La om, dupa administrarea orala a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doza s-a eliminat prin urina si aproximativ 46% prin fecale, intr-un interval de 120 de ore dupa administrare. Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp de injumatatire de aproximativ 6 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atat dupa administrarea unei doze unice, cat si dupa administrarea de doze repetate.

Farmacogenetica

CYP2C19 este implicat in formarea atat a metabolitului activ, cat si a metabolitului intermediar

2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului si efectele antiplachetare, asa

cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetara, difera in functie de genotipul CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizarii extensive, in timp ce alelele CYP2C19*2 si CYP2C19*3 sunt nefunctionale. Alelele CYP2C19*2 si CYP2C19*3 reprezinta majoritatea alelelor cu functie redusa la metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta caucazieni (85%) si asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu metabolizare absenta sau redusa sunt mai putin frecvente si includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 si *8. Un pacient cu status de metabolizator cu activitate enzimatica lenta va avea doua alele cu functie pierduta asa cum se defineste mai sus. Frecventele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate enzimatica lenta pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populatia de culoare si 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Un studiu clinic incrucisat care a inclus 40 subiecti sanatosi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatica ultrarapida, extensiva, intermediara si lenta), a evaluat raspunsurile farmacocinetic si antiplachetar, utilizand o doza de 300 mg urmata de o doza de 75 mg/zi si o doza de 600 mg urmata de o doza de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferente substantiale intre metabolizatorii cu activitate enzimatica ultrarapida, extensiva si intermediara in ceea ce priveste expunerea la metabolitul activ si inhibitia medie a agregarii plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta, expunerea la metabolitul activ a scazut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva. Dupa regimul de doze 300 mg/75 mg, raspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta in medie cu 24% (24 ore) si 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) si 58%

(ziua 5) la metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva si comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) si 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate enzimatica intermediara. Atunci cand metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta au fost tratati cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare fata de regimul de doze 300 mg/75 mg. In plus, IAP a fost de 32% (24 ore) si 61% (ziua 5), care a fost mai mare fata de metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg si au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. In cadrul studiilor care au vizat un efect clinic nu a fost stabilit un regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienti.

In concordanta cu rezultatele de mai sus, intr-o meta-analiza incluzand 6 studii efectuate la 335 subiecti tratati cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a aratat ca expunerea la metabolitul activ a scazut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate enzimatica intermediara si 72% pentru metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta, in timp ce inhibarea agregarii plachetare (5 μM ADP) a scazut cu 5,9% si, respectiv, cu 21,4% atunci cand a fost comparata cu metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva.

Influenta genotipului CYP2C19 asupra evolutiei clinice la pacientii tratati cu clopidogrel nu a fost evaluata in studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacientii tratati cu clopidogrel pentru care exista rezultate ale genotiparii: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) si ACTIVE-A (n=601), precum si o serie de studii de cohorta publicate.

In studiul clinic TRITON-TIMI 38 si 3 studii de cohorta (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienti cu status fie de metabolizator cu activitate enzimatica intermediara, fie de metabolizator cu activitate enzimatica lenta a avut o rata mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic si accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva.

In studiul clinic CHARISMA si unul dintre studiile clinice de cohorta (Simon), a fost observata o rata crescuta a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta cand s-a comparat cu metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva.

In studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A si unul dintre studiile clinice de cohorta (Trenk), nu a fost observata o rata crescuta a evenimentelor in functie de statusul metabolizatorului.

Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferente privind efectul la metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta.

Grupe speciale de pacienti

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscuta la aceste grupe speciale de

pacienti.

Insuficienta renala

Dupa administrarea repetata a dozei de 75 mg pe zi la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei intre 5 si 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregarii plachetare ADP-induse a fost mai mic (25%) decat cel observat la subiectii sanatosi, insa prelungirea timpului de sangerare a fost similara celei inregistrate la subiectii sanatosi carora li s-a administrat o doza de 75 mg de clopidogrel pe zi. In plus, toleranta clinica a fost buna la toti pacientii.

Insuficienta hepatica

Dupa administrarea repetata a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienti cu insuficienta hepatica severa, inhibarea agregarii plachetare ADP-induse a fost similara cu cea observata la subiectii sanatosi. Media prelungirii timpului de sangerare a fost, de asemenea, similara in cele doua grupuri.

Rasa

Prevalenta alelelor CYP2C19 care determina o metabolizare intermediara sau lenta pe calea CYP2C19 este diferita in functie de rasa/etnie (vezi Farmacogenetica). In literatura, sunt disponibile date limitate referitoare la populatia asiatica, pentru a putea evalua implicatiile clinice ale variabilitatii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor considerate efect clinic.

Date preclinice de siguranta

In timpul studiilor non-clinice efectuate la sobolan si babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificarile hepatice. Acestea au aparut la doze care au reprezentat o expunere de cel putin 25 de ori mai mare decat cea observata la subiectii umani carora li s-a administrat doza terapeutica de 75 mg/zi si au fost consecinta efectului asupra enzimelor hepatice implicate in metabolizare. La subiectii umani carora li s-a administrat clopidogrel in doza terapeutica nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate in metabolizare.

De asemenea, la sobolan si babuin, la doze foarte mari, a fost raportata o tolerabilitate gastrica mica pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice si/sau varsaturi).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen dupa administrarea de clopidogrel, timp de 78 de saptamani la soarece si de 104 saptamani la sobolan, in doze de pana la 77 mg/kg si zi (reprezentand de cel putin 25 de ori expunerea unui subiect uman caruia i se administreaza doza terapeutica de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat intr-o serie de teste de genotoxicitate in vitro si in vivo si nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea sobolanilor masculi sau femele si nu a prezentat teratogenicitate nici la sobolan, nici la iepure. Administrat la sobolan in perioada de alaptare, clopidogrelul a determinat o usoara intarziere in dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetica specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au aratat ca molecula nemodificata sau metabolitii sai sunt excretati prin lapte. In consecinta, un efect direct (toxicitate usoara) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.