Indicatii
Posaconazole AHCL suspensie orala este indicat pentru utilizarea in tratamentul urmatoarelor infectii fungice la adulti (vezi pct. 5.1):
Aspergiloza invaziva la pacienti cu boala rezistenta la amfotericina B sau itraconazol sau la pacienti care nu tolereaza aceste medicamente;
Fusarioza la pacientii cu boala rezistenta la amfotericina B sau la pacienti care nu tolereaza amfotericina B;
Cromoblastomicoza si micetom la pacientii cu boala rezistenta la itraconazol sau la pacienti care nu tolereaza itraconazolul;
Coccidioidomicoza la pacienti cu boala rezistenta la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienti care nu tolereaza aceste medicamente;
Candidoza orofaringiana: ca terapie de prima intentie la pacientii cu forme severe sau la pacientii cu imunitate scazuta, la care este de asteptat ca raspunsul la tratamentul topic sa fie scazut.
Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infectiei sau ca lipsa de ameliorare dupa minim 7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.
De asemenea, Posaconazole AHCL suspensie orala este indicat pentru profilaxia infectiilor fungice sistemice la urmatorii pacienti:
Pacienti care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii in leucemia mielocitara acuta (LMA) sau in sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de asteptat aparitia neutropeniei prelungite si care prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor fungice sistemice;
Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt in tratament imunosupresor in doze mari pentru prevenirea bolii grefa contra gazda (BGcG) si care prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor fungice sistemice.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic cu experienta in tratamentul infectiilor fungice sau in tratamentul de sustinere al pacientilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat in scop profilactic.
Non-interschimbabilitatea dintre posaconazol comprimate si Posaconazole AHCL suspensie oralaComprimatul si suspensia orala nu trebuie utilizate unul in locul celuilalt din cauza diferentelor dintre aceste doua formulari privind frecventa de dozare, administrarea cu alimentele si concentratia atinsa de medicament in plasma. Prin urmare, trebuie urmate recomandarile de dozare specifice pentru fiecare formulare.
Doze
Posaconazol este disponibil si sub forma de comprimate gastrorezistente de 100 mg si 300 mg concentrat pentru solutie perfuzabila. Comprimatele de posaconazol reprezinta formularea preferata pentru optimizarea concentratiilor plasmatice si determina, in general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decat posaconazol suspensie orala.
Doza recomandata este prezentata in Tabelul 1.
Tabel 1. Doza recomandata in functie de indicatie
| Indicatie | Doza si durata tratamentului(vezi pct. 5.2) |
| Infectii fungice sistemice (IFS) refractare/pacienti cu IFS si intoleranta la medicamentele din prima linie de terapie | 200 mg (5 ml) de patru ori pe zi. Alternativ, pacientii care pot tolera alimente sau suplimente nutritionale pot lua 400 mg (10 ml) de doua ori pe zi in timpul mesei sau imediat dupa masa, sau dupa un supliment nutritional.Durata tratamentului se stabileste in functie de severitatea bolii debaza, de revenirea din starea de imunosupresie si de raspunsul clinic. |
| Candidoza orofaringiana | Doza de incarcare de 200 mg (5 ml) o data pe zi in prima zi, apoi 100 mg (2,5 ml) o data pe zi timp de 13 zile.Fiecare doza de Posaconazole AHCL trebuie administrata in timpul sau imediat dupa masa sau dupa un supliment nutritional la pacientii care nu tolereaza alimentele pentru a ameliora absorbtiaorala si pentru a garanta obtinerea unei expuneri corespunzatoare |
| Profilaxia infectiilor fungice sistemice | 200 mg (5 ml) de trei ori pe zi. Fiecare doza de Posaconazole AHCL trebuie administrata in timpul sau imediat dupa masa sau dupa un supliment nutritional la pacientii care nu tolereaza alimentele pentru a ameliora absorbtia orala si pentru a garanta obtinerea unei expuneri corespunzatoare la medicament. Durata tratamentului este stabilita in functie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacientii cu leucemie mielocitara acuta sau cu sindroame mielodisplazice, profilaxia cu Posaconazole AHCL trebuie initiata cu cateva zile inainte de debutul anticipat al neutropeniei si trebuie continuata timp de inca 7 zile dupa cresterea numarului de neutrofile peste 500 celule pe mm3. |
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Nu este de asteptat ca insuficienta renala sa modifice farmacocinetica posaconazolului si nu este recomandata modificarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienta hepatica
Datele limitate privind efectul insuficientei hepatice (inclusiv Clasa C in clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstreaza o crestere a expunerii plasmatice comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala, dar nu sugereaza necesitatea ajustarii dozei (vezi pct. 4.4 si 5.2). Se recomanda precautie din cauza potentialului pentru expunere plasmatica crescuta.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Posaconazole AHCL la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Pentru administrare orala.
Suspensia orala trebuie bine agitata inainte de utilizare. Flacoanele care contin un precipitat vizibil trebuie sa fie agitate puternic timp de minimum 10 secunde.
Alte formulari care contin posaconazol sunt disponibile pe piata pentru utilizarea in tratamentul primar al aspergilozei invazive.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Administrarea concomitenta cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu substante substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutiva a intervalului QTc si aparitia, in cazuri rare, a torsadei varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Administrarea concomitenta cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina si atorvastatina (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta in perioada de initiere a tratamentului si in timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, la pacientii cu leucemie limfocitara cronica (LLC) (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Atentionari
Hipersensibilitate
Nu exista date disponibile privind sensibilitatea incrucisata intre posaconazol si alte antifungice de tip azol. Utilizarea Posaconazole AHCL la pacientii cu hipersensibilitate la alti azoli trebuie facuta cu precautie.
Toxicitate hepatica
Reactii hepatice (de exemplu cresteri usoare pana la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale si/sau hepatita manifesta clinic) au fost raportate in timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor functionale hepatice au fost in general reversibile la oprirea tratamentului si, in unele cazuri, acestea s-au normalizat fara ca tratamentul sa fie intrerupt. Reactii hepatice mai grave, unele cu evolutie letala, au fost raportate rar.
Posaconazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica din cauza experientei clinice limitate si posibilitatii ca nivelele plasmatice de posaconazol sa fie mai mari la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Monitorizarea functiei hepatice
La inceputul tratamentului cu posaconazol si pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele functiei hepatice. Pacientii la care apar anomalii ale valorilor testelor functionale hepatice in timpul tratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizati repetat pentru a identifica aparitia de leziuni hepatice mai grave. Management-ul pacientului trebuie sa includa evaluarea functiei hepatice prin analize de laborator (in special teste functionale hepatice si bilirubina). in cazul aparitiei de semne si simptome clinice care sugereaza aparitia unei afectiuni hepatice trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu posaconazol.
Alungirea intervalului QTc
Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Posaconazolul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 si care sunt cunoscute a alungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 si 4.5). Posaconazolul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu afectiuni proaritmogene, cum sunt:
Alungire congenitala sau dobandita a QTc
Cardiomiopatie, mai ales in prezenta insuficientei cardiace
Bradicardie sinusala
Aritmii simptomatice prezente
Administrarea concomitenta cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decat cele mentionate la pct. 4.3).
Tulburarile electrolitice, mai ales cele in care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate si corectate, daca este cazul, inainte si in timpul tratamentului cu posaconazol.
Interactiuni medicamentoase
Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 si trebuie utilizat doar in cazuri speciale in timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de catre CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Midazolam si alte benzodiazepine
Din cauza riscului de sedare prelungita si posibilitatii deprimarii respiratorii, administrarea concomitenta de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de catre CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luata in considerare numai daca este absolut necesar.
Trebuie luata in considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea venetoclaxului
Administrarea concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzand posaconazolul, cu substratul CYP3A4 venetoclax poate creste toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom de liza tumorala (SLT) si neutropenie (vezi pct. 4.3 si 4.5). Pentru informatii detaliate, a se consulta RCP pentru venetoclax.
Toxicitatea vincristinei
Administrarea concomitenta de antifungice de tip azol, incluzand posaconazol, cu vincristina a fost asociata cu neurotoxicitate si alte reactii adverse grave, incluzand convulsii, neuropatie periferica, sindrom de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic si ileus paralitic.
Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervata pacientilor carora li se administreaza un alcaloid din vinca, inclusiv vincristina, care nu au optiuni alternative de tratament antifungic (vezi pct. 4.5).
Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicina, rifabutina), anumite anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidona), efavirenz si cimetidina
Concentratiile de posaconazol pot fi scazute semnificativ in cazul utilizarii in asociere; prin urmare, administrarea in asociere cu posaconazol trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru pacient depaseste riscul (vezi pct. 4.5).
Tulburari gastrointestinale
Datele de farmacocinetica la pacientii cu tulburari gastrointestinale severe (cum este diareea severa) sunt limitate. Pacientii cu diaree sau varsaturi severe trebuie monitorizati cu atentie pentru decelarea unei suprainfectii fungice.
Excipienti
Acest medicament contine aproximativ 1,75 g glucoza in 5 ml suspensie. Pacientii cu sindrom rar de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per 5 ml de suspensie, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra posaconazolului
Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugareUDP (enzime de faza 2) si in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicina, rifabutina, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor cai de metabolizare pot sa creasca, respectiv sa scada concentratiile plasmatice ale posaconazolului.
Rifabutina
Rifabutina (300 mg o data pe zi) a scazut Cmax (concentratia plasmatica maxima) si ASC (aria de sub curba concentratie plasmatica – timp) a posaconazolului cu 57% si, respectiv 51%.
Administrarea concomitenta de posaconazol si rifabutina sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru pacient depaseste riscul. Vezi mai jos si informatiile privind efectul posaconazolului asupra concentratiilor plasmatice ale rifabutinei.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg o data pe zi) a scazut Cmax si ASC ale posaconazolului cu 45% si respectiv 50%. Administrarea concomitenta de posaconazol si efavirenz trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiile pentru pacient depasesc riscurile.
Fosamprenavir
Asocierea de fosamprenavir si posaconazol poate determina scaderea concentratiilor plasmatice de posaconazol. Daca este necesara administrarea concomitenta, se recomanda monitorizarea atenta pentru decelarea unor suprainfectii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de doua ori pe zi, timp de 10 zile) a scazut Cmax si ASC ale posaconazolului suspensie orala (200 mg o data pe zi in prima zi, 200 mg de doua ori pe zi in ziua a doua, urmate de 400 mg de doua ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% si, respectiv 23%. Nu se cunoaste efectul posaconazolului asupra concentratiilor de fosamprenavir, atunci cand fosamprenavirul este administrat impreuna cu ritonavir.
Fenitoina
Fenitoina (200 mg o data pe zi) scade Cmax si ASC ale posaconazolului cu 41% si respectiv 50%. Administrarea in asociere de posaconazol si fenitoina sau inductori similari (de exemplu carbamazepina, fenobarbital, primidona) trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru pacient depaseste riscul.
Antagonisti ai receptorilor H2 si inhibitori ai pompei de protoni
Concentratiile plasmatice ale posaconazolului (Cmax si ASC) au scazut cu 39% atunci cand acesta a fost administrat in asociere cu cimetidina (400 mg de doua ori pe zi) din cauza scaderii absorbtiei posibil secundar scaderii secretiei de acid gastric. Administrarea in asociere de posaconazol cu antagonisti ai receptorilor H2 trebuie evitata, daca este posibil. Similar, administrarea a 400 mg posaconazol cu esomeprazol (40 mg zilnic) a scazut valoarea medie a Cmax si ASC cu 46%, respectiv 32%, comparativ cu administrarea a 400 mg posaconazol in monoterapie. Administrarea in asociere a posaconazolului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitata, daca este posibil.
Alimente
Absorbtia posaconazolului este crescuta semnificativ de administrarea concomitenta cu alimente (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Efectele posaconazolului asupra altor medicamente
Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitenta de posaconazol si substante substrat ale CYP3A4 poate duce la cresteri foarte mari ale expunerii la substante substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir si midazolam. Se recomanda precautie in timpul utilizarii concomitente a posaconazolului cu substante substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, si poate fi necesara reducerea dozei acestora. Daca posaconazolul este utilizat concomitent cu substante substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orala, si pentru care cresterea concentratiilor plasmatice poate fi asociata cu reactii adverse inacceptabile, concentratiile plasmatice ale substantei substrat a CYP3A4 si/sau reactiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustata in consecinta. Cateva dintre studiile de interactiune au fost efectuate la voluntari sanatosi la care s-a obtinut o expunere mai mare la posaconazol comparativ cu pacientii la care s-a administrat aceeasi doza. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substantelor substrat ale CYP3A4 la pacienti sa fie ceva mai mic decat cel observat la voluntarii sanatosi si este de asteptat sa difere intre pacienti datorita expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrarii concomitente de posaconazol asupra concentratiilor plasmatice ale substantelor substrat ale CYP3A4, poate de asemenea sa fie diferit la acelasi pacient, daca posaconazolul nu este administrat intr-un mod strict standardizat in timpul meselor, avand in vedere efectul important al alimentelor asupra expunerii la posaconazol (vezi pct. 5.2).
Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina si chinidina (substraturi ale CYP3A4) Administrarea in asociere de posaconazol si terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina este contraindicata. Administrarea in asociere poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutiva a intervalului QTc si, in cazuri rare, la aparitia torsadei varfurilor (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi din ergot
Posaconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din ergot (ergotamina si dihidroergotamina), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea in asociere de posaconazol si alcaloizi din ergot este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizati de catre CYP3A4 (de exemplu simvastatina, lovastatina, si atorvastatina)
Posaconazolul poate creste semnificativ concentratiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizati de catre CYP3A4. Tratamentul cu acesti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie intrerupt in timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentratiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliza (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi din vinca
Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu, vincristina si vinblastina) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitenta de antifungice de tip azol, incluzand posaconazol, cu vincristina, a fost asociata cu reactii adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate creste concentratiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate si alte reactii adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervata pacientilor carora li se administreaza un alcaloid din vinca, inclusiv vincristina, care nu au optiuni alternative de tratament antifungic.
Rifabutina
Posaconazolul a crescut Cmax si ASC ale rifabutinei cu 31% si, respectiv 72%. Trebuie evitata administrarea in asociere de posaconazol si rifabutina cu exceptia cazului in care beneficiile pentru pacient depasesc riscurile (vezi de asemenea informatiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentratiilor plasmatice de posaconazol). in cazul administrarii acestor medicamente in asociere, se recomanda monitorizarea atenta a hemoleucogramei complete si a reactiilor adverse care pot apare in cazul cresterii concentratiei plasmatice de rifabutina (de exemplu uveita).
Sirolimus
Administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax si ASC ale sirolimus (doza unica de 2 mg) in medie de 6,7 ori si, respectiv 8,9 ori (variind intre 3,1 si 17,5 ori) la subiectii sanatosi. Nu se cunoaste efectul posaconazolului asupra sirolimus la pacienti, dar se anticipeaza ca acesta sa fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacientilor la posaconazol. Administrarea concomitenta de posaconazol si sirolimus nu este recomandata si trebuie evitata ori de cate ori este posibil. in cazul in care se considera ca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda ca doza de sirolimus sa fie mult redusa in momentul initierii tratamentului cu posaconazol si sa se monitorizeze foarte frecvent concentratiile minime de sirolimus in sangele total. Concentratiile plasmatice de sirolimus trebuie masurate la initierea, in timpul administrarii concomitente si la intreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate in consecinta. Trebuie retinut faptul ca relatia dintre concentratia plasmatica minima si ASC ale sirolimus se modifica in timpul administrarii concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentratiile plasmatice minime ale sirolimus, care in mod obisnuit sunt in limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentratiile plasmatice minime care se gasesc in partea superioara a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate si intreaga atentie trebuie indreptata asupra semnelor clinice si simptomelor, valorilor analizelor de laborator si biopsiei tisulare.
Ciclosporina
La pacientii cu transplant cardiac, tratati cu doze fixe de ciclosporina, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orala o data pe zi a crescut concentratiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitand reduceri ale dozei. in studii de eficacitate clinica au fost raportate cazuri de reactii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate si un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentratiile crescute de ciclosporina. in cazul initierii tratamentului cu posaconazol la pacientii care primesc deja ciclosporina, doza de ciclosporina trebuie redusa (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curenta). in continuare, pe parcursul administrarii concomitente, trebuie monitorizate cu atentie concentratiile sanguine de ciclosporina, iar in momentul intreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporina trebuie ajustata dupa cum este necesar.
Tacrolimus
Posaconazolul a crescut Cmax si ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doza unica) cu 121% si, respectiv 358%. in studiile de eficacitate clinica au fost raportate cazuri de interactiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/si intreruperea tratamentului cu posaconazol. La initierea tratamentului cu posaconazol la pacienti care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scazuta (de exemplu la o treime din doza curenta). Ulterior, concentratiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atentie in timpul administrarii in asociere si la intreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustata, daca este necesar.
Inhibitorii proteazei HIV
Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substante substrat ale CYP3A4 este de asteptat ca posaconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. Dupa administrarea concomitenta de posaconazol suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi) si atazanavir (300 mg o data pe zi), timp de 7 zile la subiecti sanatosi, Cmax si ASC ale atazanavirului au crescut in medie de 2,6 ori si respectiv 3,7 ori (intre 1,2 si 26 ori). Dupa administrarea concomitenta de posaconazol suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi) cu atazanavir si ritonavir (300 mg/100 mg o data pe zi), timp de 7 zile la subiectii sanatosi, Cmax si ASC ale atazanavirului au crescut in medie de 1,5 ori si, respectiv 2,5 (intre 0,9 si 4,1 ori).
Adaugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociata cu cresterea concentratiilor plasmatice de bilirubina. in timpul administrarii concomitente cu posaconazol, se recomanda monitorizarea frecventa pentru aparitia reactiilor adverse si a toxicitatii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substante substrat ale CYP3A4.
Midazolam si alte benzodiazepine metabolizate de catre CYP3A4
intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi, posaconazolul suspensie orala (200 mg o data pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. in alt studiu la voluntari sanatosi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orala (200 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax si ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doza unica) in medie de 1,3 ori si respectiv de 4,6 ori (intre 1,7 si 6,4 ori); Posaconazol suspensie orala 400 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax si ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori si respectiv 6,2 ori (intre 1,6 si 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax si ASC ale midazolamului oral (2 mg intr-o singura doza orala) de 2,2 ori si respectiv 4,5 ori. in plus, administrarea de posaconazol suspensie orala (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3 - 4 ore la 8 - 10 ore in timpul administrarii concomitente.
Din cauza riscului de sedare prelungita se recomanda luarea in considerare a ajustarii dozei in timpul administrarii de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepina care este metabolizata de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de catre CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina)
Se recomanda monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu in timpul administrarii in asociere cu posaconazol. Poate fi necesara ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.
Digoxina
Administrarea altor azoli a fost asociata cu cresterea concentratiilor plasmatice de digoxina. Prin urmare, posaconazolul poate creste concentratia plasmatica a digoxinei si, de aceea, digoxinemia trebuie sa fie monitorizata la initierea sau dupa intreruperea tratamentului cu posaconazol.
Sulfonilureice
La unii voluntari sanatosi, glicemia a scazut atunci cand glipizida a fost administrata in asociere cu posaconazol. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei la pacientii diabetici.
Acid all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoinDeoarece AATR este metabolizat de catre enzimele hepatice CYP450, in special CYP3A4, administrarea concomitenta cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la cresterea expunerii la tretinoin, avand ca rezultat o toxicitate crescuta (in special hipercalcemie). Valorile calciului seric trebuie monitorizate si, daca este necesar, trebuie luate in considerare ajustari adecvate ale dozei de tretinoin in timpul tratamentului cu posaconazol si in urmatoarele zile dupa tratament.
Venetoclax
Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat in monoterapie, administrarea concomitenta a
300 mg posaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, cu venetoclax 50 mg si 100 mg timp de 7 zile
la 12 pacienti, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori si, respectiv, de 1,9 ori, iar ASC pentru venetoclax de 1,9 ori si, respectiv, de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 si 4.4).
A se consulta RCP pentru venetoclax. Copii si adolescenti
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care beneficiul pentru mama depaseste in mod clar riscul potential pentru fat.
Alaptarea
Posaconazolul se excreta in lapte la femelele de sobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiata excretia posaconazolului in laptele uman. Alaptarea trebuie intrerupta la initierea tratamentului cu posaconazol.
Fertilitatea
Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilitatii la sobolanii masculi la doze pana la 180 mg/kg (de 1,7 ori mai mare decat schema de tratament cu 400 mg de doua ori pe zi, bazat pe concentratiile plasmatice la starea de echilibru la voluntarii sanatosi) sau la sobolanii femele la o doza pana la
45 mg/kg (de 2,2 ori mai mare decat schema de tratament cu 400 mg de doua ori pe zi). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilitatii la om.
Condus auto
Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reactii adverse (de exemplu ameteala, somnolenta, etc.) care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, se impun masuri de precautie in timpul utilizarii.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Profilul de siguranta al posaconazolului suspensie orala a fost evaluat la mai mult de 2400 de pacienti si voluntari sanatosi inrolati in studii clinice si din experienta dupa punerea pe piata. Cele mai frecvente reactii adverse au inclus greata, varsaturi, diaree, febra si cresterea bilirubinei.
Lista tabelara a reactiilor adverse
in cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecventa, utilizand urmatoarele grupe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tabel 2. Reactii adverse clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa, raportate in studii clinice si/sau in perioada ulterioara introducerii pe piata*
| Tulburari hematologice si limfaticeFrecvente:Mai putin frecvente: Rare: | neutropenietrombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenicsindrom hemolitic uremic, purpura trombocitopenica trombotica, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie |
| Tulburari ale sistemului imunitarMai putin frecvente: Rare: | reactii alergicereactii de hipersensibilitate |
| Tulburari endocrineRare: | insuficienta suprarenala, scaderea gonadotropinelor sanguine, pseudoaldosteronism |
| Tulburari metabolice si de nutritieFrecvente:Mai putin frecvente: | dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scazut, hipokaliemie, hipomagneziemiehiperglicemie, hipoglicemie |
| Tulburari psihice Mai putin frecvente: Rare: | vise anormale, stare confuzionala, tulburari ale somnului tulburari psihice, depresie |
| Tulburari ale sistemului nervosFrecvente: Mai putin frecvente: Rare: | parestezii, ameteala, somnolenta, cefalee, disgeuzie convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie periferica, sincopa |
| Tulburari oculare Mai putin frecvente: Rare: | vedere incetosata, fotofobie, reducerea acuitatii vizuale diplopie, scotoame |
| Tulburari acustice si vestibulareRare: | afectarea auzului |
| Tulburari cardiace Mai putin frecvente:Rare: | sindrom QT prelungit§, electrocardiograma anormala§, palpitatii, bradicardie, extrasistole supraventriculare, tahicardietorsada varfurilor, moarte subita, tahicardie ventriculara, stopcardio-respirator, insuficienta cardiaca, infarct miocardic |
| Tulburari vasculare Frecvente:Mai putin frecvente: Rare: | hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala, vasculitaembolie pulmonara, tromboza venoasa profunda |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente:Rare: | tuse, epistaxis, sughit, congestie nazala, durere pleuritica, tahipneehipertensiune pulmonara, pneumonie interstitiala, pneumonita |
Tulburari gastrointestinale Foarte frecvente: Frecvente:Mai putin frecvente:Rare:greatavarsaturi, durere abdominala, diaree, dispepsie, xerostomie, flatulenta, constipatie, discomfort la nivelul zonei anorectale pancreatita, distensie abdominala, enterite, disconfort epigastric, eructatie, boala de reflux gastroesofagian, edem bucalhemoragii gastrointestinale, ileusTulburari hepatobiliare Frecvente:Mai putin frecvente: Rare:cresterea valorilor testelor functiei hepatice (cresterea ALT, cresterea AST, cresterea bilirubinei, cresterea fosfatazei alcaline, cresterea GGT)leziuni hepatocelulare, hepatita, icter, hepatomegalie, colestaza, toxicitate hepatica, anomalii ale functiei hepatice insuficienta hepatica, hepatita colestatica,hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatica, asterixisAfectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Frecvente:Mai putin frecvente: Rare:eruptie cutanata tranzitorie, pruritulceratii bucale, alopecie, dermatita, eritem, petesii sindrom Stevens-Johnson, eruptie vezicularaTulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Mai putin frecvente:durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice, dureri ale extremitatilorTulburari renale si ale cailor urinare Mai putin frecvente:Rare:insuficienta renala acuta, insuficienta renala, cresterea creatininei sanguineacidoza tubulara renala, nefrita interstitialaTulburari ale aparatului genital si sanuluiMai putin frecvente:Rare:tulburari menstruale durere la nivelul sanilorTulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: Mai putin frecvente: Rare:pirexie (febra), astenie, fatigabilitate edem, durere, frisoane, stare de rau, disconfort la nivelul pieptului, intoleranta la medicament, stare de nervozitate, inflamarea mucoaseiedem lingual, edem facialInvestigatii diagnostice Mai putin frecvente:modificarea concentratiilor medicamentului, valori sanguine scazute de fosfor, radiografie toracica anormala
* Pe baza reactiilor adverse observate pentru suspensia orala, comprimate gastrorezistente si concentrat pentru solutie perfuzabila
§ Vezi pct. 4.4
Descrierea reactiilor adverse selectate
Tulburari hepatobiliare
in timpul supravegherii dupa punerea pe piata a posaconazolului suspensie orala au fost raportate leziuni hepatice severe cu evolutie letala (vezi pct 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
in timpul studiilor clinice, pacientii care au primit doze de posaconazol suspensie orala de pana la 1600 mg/zi au prezentat aceleasi reactii adverse ca cele raportate la pacientii care au primit doze mai mici.
S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orala 1200 mg de doua ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a inregistrat nicio reactie adversa.
Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializa. Nu exista disponibil niciun tratament special in caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua in considerare tratamentul de sustinere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antimicotice de uz sistemic Triazol si derivati de tetrazol, codul ATC: J02AC04.
Mecanism de actiune
Posaconazolul inhiba enzima lanosterol 14α-demetilaza (CYP51), care catalizeaza o etapa esentiala in biosinteza ergosterolului. Microbiologie
S-a demonstrat in vitro faptul ca posaconazolul este activ impotriva urmatoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, si specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor si Rhizopus. Datele de microbiologie sugereaza ca posaconazolul este activ impotriva Rhizomucor, Mucor, si Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt in prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului impotriva acestor agenti cauzali.
Sunt disponibile urmatoarele date in vitro, dar semnificatia clinica a acestora nu este cunoscuta. intr-un studiu de supraveghere a mai mult de 3000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90 % din fungii non-Aspergillus au prezentat in vitro urmatoarea concentratie minima inhibitorie (CMI): specii de Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l si Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.
Rezistenta
in clinica s-au identificat suse cu susceptibilitate scazuta la posaconazol. Mecanismul principal de rezistenta este acela de achizitie a unei substitutii la nivelul proteinei tinta, CYP51.
Valori limita epidemiologice (ECOFF) pentru specii de Aspergillus.
Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferentiind populatia de tip salbatic de tulpinile cu rezistenta dobandita, au fost determinate prin metoda EUCAST.
Valori ECOFF conform EUCAST:
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Datele disponibile in prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice in cazul speciilor de Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenta (R)]:
Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R mai mult de 0,06 mg/l
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R mai mult de 0,06 mg/l
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R mai mult de 0,06 mg/l
- Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R mai mult de 0,06 mg/l
Datele disponibile in prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice in cazul altor specii de Candida.
Asocierea cu alte antifungice
Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie sa scada nici eficacitatea posaconazolului nici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu exista dovezi clinice care sa ateste ca tratamentul asociat furnizeaza un beneficiu suplimentar.
Relatia farmacocinetica/farmacodinamica
S-a observat o corelatie intre expunerea totala la medicament raportata la CMI (ASC/CMI) si rezultatul clinic. Raportul critic la subiectii cu infectie cu Aspergillus a fost ~200. La pacientii infectati cu Aspergillus este deosebit de important sa se asigure realizarea concentratiilor plasmatice maxime (vezi pct. 4.2 si 5.2 despre doza recomandata si efectul alimentelor asupra absorbtiei).
Experienta clinica
Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orala
Aspergiloza invaziva
intr-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare (Studiul 0041) a fost evaluata administrarea unei doze de posaconazol suspensie orala de 800 mg/zi divizata in mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienti cu boala refractara la amfotericina B (incluzand formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienti care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit in urma analizei retrospective a fiselor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 de pacienti tratati cu medicamente disponibile (cele mentionate mai sus) in majoritatea cazurilor in acelasi timp si in aceleasi centre ca pacientii tratati cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloza au fost considerate refractare la tratamentul anterior in ambele grupuri, atat in cel cu posaconazol (88%) cat si in grupul de control extern (79%).
Dupa cum se prezinta in Tabelul 3, s-a observat un raspuns pozitiv (rezolutie completa sau partiala) la sfarsitul tratamentului la 42% dintre pacientii tratati cu posaconazol comparativ cu 26% dintre pacientii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv si, prin urmare, toate comparatiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precautie.
Tabel 3. Eficacitatea generala a posaconazolului suspensie orala la sfarsitul tratamentului pentru aspergiloza invaziva in comparatie cu grupul de control extern
| Posaconazol suspensie orala | Grup de control extern | |||
| Raspuns global | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Rata de succes pe speciiToate speciile de Aspergillusconfirmate micologic.1 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
1 Inclusiv alte specii mai putin frecvente sau specii necunoscute
Specii de Fusarium
11 din 24 de pacienti cu fusarioza diagnosticata sau probabila au fost tratati cu succes cu posaconazol suspensie orala 800 mg/zi divizat in mai multe prize, pe o perioada medie de 124 de zile pana la
212 de zile. Din optsprezece pacienti care nu au tolerat sau au avut infectii refractare la amfotericina B sau itraconazol, sapte pacienti au fost clasificati ca responsivi.
Cromoblastomicoza/Micetom
9 din 11 pacienti au fost tratati cu succes cu posaconazol suspensie orala 800 mg/zi divizat in mai multe prize, pentru o perioada medie de 268 de zile pana la 377 de zile. Cinci dintre acestia au avut cromoblastomicoza determinata de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticati cu micetom, in majoritate determinat de specii de Madurella.
Coccidioidomicoza
11 din 16 pacienti au fost tratati cu succes (la sfarsitul tratamentului rezolutie completa sau partiala a semnelor si simptomelor prezentate la momentul initial) cu posaconazol suspensie orala 800 mg/zi divizat in mai multe prize, pentru o perioada medie de 296 de zile pana la 460 de zile.
Tratamentul candidozelor orofaringiene (COF) sensibile la azoli
A fost efectuat un studiu controlat, randomizat, cu evaluator orb la pacientii cu infectie HIV cu candidoza orofaringiana sensibila la azoli (de la majoritatea pacientilor din studiu se izolase C. albicans la momentul initial). Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost reprezentat de rata de succes clinic (definit ca vindecare sau ameliorare) dupa 14 zile de tratament. Pacientii au fost tratati cu suspensie orala de posaconazol sau de fluconazol (atat posaconazolul cat si fluconazolul au fost administrate dupa cum urmeaza: 100 mg de doua ori pe zi timp de 1 zi, urmat de 100 mg o data pe zi timp de 13 zile).
Ratele de raspuns clinic din acest studiu sunt prezentate mai jos, in Tabelul 4.
Posaconazolul nu s-a demonstrat a fi inferior fluconazolului in ceea ce priveste rata de succes clinic in Ziua 14, precum si la 4 saptamani de la finalul tratamentului.
Tabel 4. Ratele de succes clinic in candidoza orofaringiana
| Criteriul de evaluare | Posaconazol | Fluconazol |
| Rata de succes clinic in Ziua 14 | 91,7% (155/169) | 92,5% (148/160) |
| Rata de succes clinic la 4 saptamani dupa terminareatratamentului | 68,5% (98/143) | 61,8% (84/136) |
Rata de succes clinic a fost definita ca numarul de cazuri evaluate ca avand un raspuns clinic (vindecare sau ameliorare) impartit la numarul total de cazuri eligibile pentru analiza.
Profilaxia infectiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 si 1899)
Au fost efectuate doua studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienti cu risc crescut de
aparitie a infectiilor fungice sistemice.
Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orala de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o data pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boala grefa contra gazda (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost reprezentat de incidenta IFS dovedite/probabile la 16 saptamani dupa randomizare, stabilita de un grup orb independent de experti externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenta IFS dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doza de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacientilor inclusi aveau BGcG acuta de grad 2 sau 3, ori cronica extinsa (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile in cazul posaconazolului si de 77 de zile in cazul fluconazolului.
Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orala (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o data pe zi) sau cu itraconazol solutie orala (200 mg de doua ori pe zi) la pacienti cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxica pentru leucemie mielocitara acuta sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficientei a fost reprezentat de incidenta IFS dovedite/probabile, determinata de un grup orb independent de experti externi, in timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de
evaluare a fost incidenta IFS dovedite/probabile la 100 zile dupa randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitara acuta a fost cea mai frecventa afectiune subiacenta (435/602, [72%]). Durata medie de tratament a fost de 29 de zile in cazul posaconazolului si de 25 de zile in cazul fluconazolului/itraconazolului.
in ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventa suprainfectie. Vezi Tabelele 5 si 6 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai putine suprainfectii cu Aspergillus la pacientii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacientii din lotul de control.
Tabel 5. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infectiilor fungice sistemice.
| Studiu | Posaconazol suspensie orala | Controla | Valoarea-P |
| Procentul (%) de pacienti cu IFS dovedite/probabile | |||
| Perioada de tratamentb | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Perioada de timp stabilitac | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: in studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare pana la ultima doza de medicament al studiului plus inca 7 zile; in studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doza pana la ultima doza de medicament al studiului plus 7 zile. c: in studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare pana la 100 zile dupa randomizare; in studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul initial pana la 111 zile de la momentul initial. d: Toti randomizati e: Toti tratati
Tabel 6. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infectiilor fungice sistemice
| Studiu | Posaconazol suspensie orala | Controla |
| Procentul (%) de pacienti cu aspergiloza dovedita/probabila | ||
| Perioada de tratamentb | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Perioada de timp stabilitac | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a. FLU/ITZ (1899); FLU (316).
in studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare pana la ultima doza de medicament al studiului plus inca 7 zile; in studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doza pana la ultima doza de medicament al studiului plus 7 zile
in studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare pana la 100 zile dupa randomizare; in studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul initial pana la 111 zile de la momentul initial.
Toti randomizati
Toti tratati
in Studiul 1899, s-a inregistrat o scadere semnificativa a mortalitatii de toate cauzele in favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) fata de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimarilor Kaplan-Meier, probabilitatea de supravietuire pana la 100 zile dupa randomizare a fost semnificativ mai mare in cazul celor carora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu in ceea ce priveste supravietuirea a fost demonstrat si cand analiza a luat in considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum si decesele legate de IFS (P= 0,0209).
in Studiul 316, mortalitatea globala a fost similara (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFS a fost semnificativ mai scazut in lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413).
Copii si adolescenti
saisprezece pacienti cu varsta cuprinsa intre 8 si 17 ani au fost tratati cu posaconazol suspensie orala 800 mg/zi in cadrul unui studiu pentru infectii fungice sistemice (Studiul 0041). Pe baza datelor disponibile de la acesti 16 copii si adolescenti, profilul de siguranta pare sa fie similar cu cel al pacientilor cu varsta ≥ 18 ani.
in plus, la doisprezece pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani s-a administrat posaconazol suspensie orala 600 mg/zi pentru profilaxia infectiilor fungice sistemice (Studiile 316 si 1899). Profilul de siguranta al acestor pacienti cu varsta mai putin de 18 ani pare sa fie similar cu profilul de siguranta al adultilor. Pe baza datelor de farmacocinetica la 10 dintre acesti copii si adolescenti, profilul farmacocinetic pare sa fie similar cu cel al pacientilor cu varsta ≥ 18 ani. intr-un studiu (Studiul 03579) care a inclus 136 copii si adolescenti cu neutropenie, cu varsta cuprinsa intre 11 luni si 17 ani, aproximativ 50% dintre acestia au atins obiectivul prestabilit (in Ziua 7, Cmed a fost cuprinsa intre 500 ng/ml si 2500 ng/ml), dupa ce au fost tratati cu posaconazol suspensie orala in doze de pana la 18 mg/kg/zi, divizate in trei prize zilnice (vezi pct. 5.2).
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Evaluarea electrocardiografica
Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore inainte si in timpul administrarii de posaconazol suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi, cu mese bogate in lipide) la 173 de voluntari sanatosi, barbati si femei, cu varsta cuprinsa intre 18 si 85 de ani. Nu au fost inregistrate modificari semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) fata de momentul initial.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Posaconazolul se absoarbe intr-un tmax mediu de 3 ore (la pacientii care se alimenteaza).
Farmacocinetica posaconazolului este liniara dupa administrarea unei doze unice sau a unor doze multiple de pana la 800 mg, in timpul unei mese bogate in lipide. Nu s-a observat cresterea suplimentara a expunerii in cazul administrarii de doze zilnice mai mari de 800 mg la pacienti sau voluntari sanatosi. in repaus alimentar, ASC creste mai putin in raport cu dozele peste 200 mg. La voluntari sanatosi, aflati in repaus alimentar, divizarea dozei zilnice totale (800 mg) in patru prize zilnice a 200 mg comparativ cu doua prize zilnice a 400 mg, s-a dovedit a creste expunerea posaconazolului de 2,6 ori.
Efectul alimentelor asupra absorbtiei orale la voluntarii sanatosi
Absorbtia posaconazolului a fost semnificativ crescuta in cazul administrarii posaconazol 400 mg (o data pe zi) in timpul si imediat dupa un pranz bogat in grasimi (~ 50 grame grasimi), comparativ cu administrarea inainte de masa, Cmax si ASC avand o crestere de aproximativ 330%, respectiv 360%.
ASC pentru posaconazol este: de 4 ori mai mare in cazul administrarii cu o masa bogata in grasimi
(~ 50 grame grasimi) si de aproximativ 2,6 ori mai mare in cazul administrarii cu o masa fara grasimi sau cu un supliment nutritional (14 grame grasimi) comparativ cu starea de repaus alimentar (vezi pct. 4.2 si 4.5).
Distributie
Posaconazolul este absorbit lent si eliminat lent, are un volum aparent de distributie mare (1774 litri) si se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 98%), predominant de albumina serica.
Metabolizare
Posaconazolul nu are metaboliti circulanti importanti si este putin probabil ca inhibitori ai enzimelor CYP450 sa modifice concentratiile acestuia. Dintre metabolitii circulanti ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugati si doar o mica parte metaboliti oxidati (prin intermediul CYP450). Metabolitii eliminati in urina si materii fecale reprezinta aproximativ 17% din doza radiomarcata administrata.
Eliminare
Posaconazolul se elimina lent, avand o valoare medie a timpului de injumatatire plasmatica mediu (t½) de 35 de ore (intre 20 si 66 de ore). Dupa administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regasit preponderent in scaun (77% din doza radiomarcata), iar componenta majoritara a fost compusul de baza (66% din doza radiomarcata). Clearance-ul renal reprezinta o cale minora de eliminare, 14% din doza radiomarcata fiind excretata in urina (mai putin de 0,2% din doza radiomarcata este compusul de baza). Starea la echilibru este atinsa dupa administrarea timp de 7- 10 zile de doze multiple.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Copii si adolescenti (mai putin de 18 ani)
Dupa administrarea a 800 mg posaconazol pe zi divizat in mai multe prize pentru tratamentul infectiilor fungice sistemice, concentratiile plasmatice medii minime la 12 pacienti cu varsta cuprinsa intre 8 si 17 ani (776 ng/ml) au fost similare concentratiilor de la 194 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 18 si 64 de ani (817 ng/ml). in mod similar, in studiile privind profilaxia, concentratia medie de posaconazol (Cmed) la starea de echilibru de la zece adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) a fost in medie comparabila cu Cmed de la pacientii adulti (cu varsta ≥ 18 ani). intr-un studiu care a inclus 136 copii si adolescenti cu neutropenie, cu varsta cuprinsa intre 11 luni si 17 ani, aproximativ 50% dintre acestia au atins obiectivul prestabilit (in Ziua 7, Cmed a fost cuprinsa intre 500 ng/ml si 2500 ng/ml), dupa ce au fost tratati cu posaconazol suspensie orala in doze de pana la 18 mg/kg/zi, divizate in trei prize zilnice. in general, expunerile
au avut tendinta sa fie mai mari la pacientii cu varsta mai mare (7 pana la mai putin de 18 ani) comparativ cu pacientii cu varsta mai mica (2 pana la mai putin de 7 ani).
Sex
Farmacocinetica posaconazolului este comparabila la barbati si femei.
Pacienti varstnici
La subiectii varstnici (24 pacienti cu varsta ≥ 65 de ani) a fost observata o crestere a Cmax (26%) si a ASC (29%) fata de pacientiimai tineri (24 pacienticu varste intre 18 si 45 de ani). Cu toate acestea, in studiile de eficacitate clinica, profilul de siguranta al posaconazolului a fost similar in cazul pacientilor tineri si al celor varstnici.
Rasa
La subiectii ce apartin rasei negre s-a inregistrat o usoara scadere (16%) a ASC si Cmax a posaconazolului suspensie orala fata de subiectii ce apartin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranta a posaconazolului a fost similar la subiectii din rasa neagra si caucaziana.
Greutate
Modelul farmacocinetic populational al posaconazolului sub forma de concentrat pentru solutie perfuzabila si comprimate indica faptul ca clearance-ul posaconazolului este legat de greutatea corporala. La pacientii mai mult de 120 kg, Cmed este scazuta cu 25 %, iar la pacientii mai putin de 50 kg, Cmed este crescuta cu 19 %. Prin urmare, se recomanda monitorizarea indeaproape a suprainfectiilor fungice la pacientii care cantaresc peste 120 kg.
Insuficienta renala
Dupa administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orala, nu s-a inregistrat nicio modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacientii cu insuficienta renala usoara si moderata (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala severa (n=6, Cl cr mai putin de 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazolului a fost inalt variabila [mai mult de 96% CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienti cu insuficienta renala [mai putin de 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimina in mod semnificativ pe cale renala, nu este de asteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului in caz de insuficienta renala severa si nu se recomanda ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializa.
Insuficienta hepatica
ASC medie a fost de 1,3 pana la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obtinuta la pacienti martor potriviti, cu functie hepatica normala, dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orala la pacienti cu insuficienta hepatica (sase in fiecare grup) usoara (Clasa A Child Pugh), moderata (Clasa B Child-Pugh) sau severa (Clasa C Child Pugh). Nu au fost masurate concentratiile libere si nu poate fi exclusa existenta unei cresteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber decat cresterea observata de 60% a ASC total. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 de ore la aproximativ 43 de ore in grupurile respective. Nu este recomandata ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la severa, dar se recomanda precautie din cauza posibilitatii unei expuneri plasmatice mai mari.
Date preclinice de sigurantaSimilar altor medicamente antifungice din clasa azoli, in studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. in studii de toxicitate la sobolan si caine s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decat cele atinse la doze terapeutice la om.
Fosfolipidoza neuronala a aparut la cainii carora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni,
la expuneri sistemice mai mici decat cele obtinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimutele carora li s-a administrat tratament timp de un an. in studii de neurotoxicitate de 12 luni la caine si maimuta, nu s-au fost observat efecte functionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decat cele atinse la doze terapeutice.
in cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la sobolan s-au observat dilatarea si obstructia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indica neaparat un potential de modificari functionale la om.
intr-un studiu farmacologic de siguranta cu doze repetate, la maimuta, la expuneri sistemice de 4,6 ori mai mari decat concentratiile plasmatice obtinute la doze terapeutice la om nu s-au evidentiat modificari electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT si QTc. Ecocardiografia nu a evidentiat semne de decompensare cardiaca intr-un studiu farmacologic de siguranta cu doze repetate, la sobolan, la expuneri sistemice de 1,4 ori mai mari decat cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de pana la 29 mmHg) la sobolan si maimuta la expuneri sistemice de 1,4 si respectiv 4,6 ori mai mari decat cele atinse la doze terapeutice la om.
S-au efectuat studii de toxicitate reproductiva si de dezvoltare peri- si postnatala la sobolan. Pentru expuneri mai mici decat cele obtinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificari si malformatii scheletale, distocie, cresterea duratei de gestatie, reducerea marimii medii a puilor si a viabilitatii postnatale. La iepure, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decat cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra functiei reproductive au fost considerate a fi in relatie cu influenta tratamentului asupra steroidogenezei.
Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate in studiile in vitro si in vivo. Studiile de carcinogenicitate nu au evidentiat riscuri speciale pentru om.