Indicatii
Preventia primara a evenimentelor tromboembolice venoase (TEV) la pacientii adulti care au suferit o interventie chirurgicala electiva de inlocuire completa a articulatiei soldului sau genunchiului.
Tratamentul TEV si prevenirea TEV recurente la pacientii copii si adolescenti, incepand de la nastere si pana la 18 ani.
Pentru formele de dozare adecvate varstei, vezi pct. 4.2.
Dozaj
Doze
Pradaxa capsule poate fi utilizat la adulti si pacienti copii si adolescenti cu varsta de 8 ani si peste, care pot inghiti capsulele intregi. Pradaxa granule drajefiate poate fi utilizat la copii cu varsta sub 12 ani imediat ce copilul poate inghiti alimente moi. Pradaxa pulbere si solvent pentru solutie orala trebuie administrat numai copiilor cu varsta mai mica de 1 an.
Atunci cand treceti de la o forma de prezentare la alta, este posibil sa fie necesara modificarea dozei prescrise. Trebuie sa se prescrie doza inscrisa in tabelul de dozare corespunzator formei de prezentare, in functie de greutatea si varsta copilului.
Preventia primara a TEV in chirurgia ortopedica
Dozele recomandate de dabigatran etexilat si durata tratamentului pentru preventia primara a TEV in chirurgia ortopedica sunt prezentate in tabelul 1.
Tabelul 1: Recomandari privind dozele si durata tratamentului pentru preventia primara a TEV in chirurgia ortopedica
| Initierea tratamentului in ziua intervenției chirurgicale, la 1-4 ore dupa finalizarea interventiei chirurgicale | Doza de intretinere incepand cu prima zi dupa interventia chirurgicala | Durata administrarii dozei de intretinere | |
| Pacienti care au suferit o interventie chirurgicala electiva de inlocuire a articulatiei genunchiului | o singura capsula de 110 mg dabigatran etexilat | 220 mg dabigatran etexilat o data pe zi prin administrarea a 2 capsule a cate 110 mg | 10 zile |
| Pacienti care au suferit o interventie chirurgicala electiva de inlocuire a articulatiei soldului | 28-35 zile | ||
| Se recomanda reducerea dozei | |||
| Pacienti cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei ClCr 30-50 ml/minut) | o singura capsula de 75 mg dabigatran etexilat | 150 mg dabigatran etexilat o data pe zi prin administrarea a 2 capsule a cate 75 mg | 10 zile (interventie chirurgicala de inlocuire a articulatiei genunchiului) sau 28-35 zile (interventie chirurgicala de inlocuire a articulatiei soldului) |
| Pacienti carora li se administreaza concomitent verapamil*, amiodarona, chinidina | |||
| Pacienti cu varsta de 75 de ani sau peste |
*Pentru pacientii cu insuficienta renala moderata carora li se administreaza concomitent verapamil, vezi Grupe speciale de pacienti
In ambele tipuri de interventii chirurgicale, daca nu se realizeaza hemostaza, initierea tratamentului trebuie amanata. Daca tratamentul nu este initiat in ziua interventiei chirurgicale, atunci tratamentul trebuie initiat cu 2 capsule o data pe zi.
Evaluarea functiei renale inainte de inceperea tratamentului cu dabigatran etexilat si pe parcursul acestuia
La toti pacientii si mai ales la varstnici (mai mare de 75 ani), deoarece insuficienta renala poate fi mai frecventa la aceasta grupa de varsta:
Functia renala trebuie evaluata prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) inainte de initierea tratamentului cu dabigatran etexilat pentru a exclude pacientii cu insuficienta renala severa (adica ClCr mai mic de 30 ml/minut) (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
Functia renala trebuie de asemenea evaluata atunci cand apare suspiciunea de degradare a functiei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu hipovolemie, deshidratare si in cazul administrarii concomitente a anumitor medicamente).
Metoda care trebuie utilizata pentru estimarea functiei renale (ClCr in ml/minut) este metoda Cockcroft-Gault.
Doze omise
Se recomanda continuarea administrarii dozelor de dabigatran etexilat ramase la aceeasi ora in ziua urmatoare.
Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise.
Intreruperea administrarii de dabigatran etexilat
Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie intrerupt fara a consulta medicul. Pacientii trebuie instruiti sa se adreseze medicului curant in cazul in care manifesta simptome gastro-intestinale, de exemplu dispepsie (vezi pct. 4.8).
Modificarea tratamentului
De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:
Se recomanda pastrarea unui interval de 24 ore intre administrarea ultimei doze si schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).
De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la dabigatran etexilat:
Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie intrerupt si administrarea dabigatranului etexilat trebuie inceputa cu 0-2 ore anterior momentului administrarii urmatoarei doze de tratament alternativ sau in momentul intreruperii acestuia in cazul tratamentelor continue (de exemplu heparina nefractionata (HNF) administrata intravenos) (vezi pct. 4.5).
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
La pacienti cu insuficienta renala severa (ClCr mai mic de 30 ml/minut) tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Se recomanda reducerea dozei in cazul pacientilor cu insuficienta renala moderata (ClCr 30-50 ml/minut) (vezi tabelul 1 de mai sus si pct. 4.4 si 5.1).
Administrare concomitenta a dabigatranului etexilat cu inhibitori slabi spre moderati ai glicoproteinei P (gp-P), adica amiodarona, chinidina sau verapamil
Doza trebuie redusa dupa cum se arata in tabelul 1 (vezi si pct. 4.4 si 4.5). In aceasta situatie, dabigatranul etexilat si aceste medicamente trebuie administrate concomitent.
La pacientii cu insuficienta renala moderata carora li s-a administrat concomitent verapamil, trebuie luata in considerare o reducere a dozei de dabigatran etexilat la 75 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Varstnici
La pacientii varstnici (mai mare de75 ani) se recomanda reducerea dozei (vezi tabelul 1 de mai sus si pct. 4.4 si 5.1).
Greutate
Experienta clinica este foarte limitata in cazul pacientilor cu o greutate corporala mai mci de 50 kg sau mai mare de110 kg la dozele recomandate. Avand in vedere datele clinice si cinetice disponibile, nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomanda monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.4).
Sex
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Nu exista date relevante privind utilizarea dabigatranului etexilat la copii si adolescenti pentru indicatia de preventie primara a TEV la pacienti care au suferit o interventie chirurgicala electiva de inlocuire completa a articulatiei soldului sau genunchiului.
Tratamentul TEV si prevenirea TEV recurente la pacientii copii si adolescenti
In cazul tratamentului TEV la pacientii copii si adolescenti, tratamentul trebuie inceput dupa tratamentul cu un anticoagulant administrat parenteral timp de cel putin 5 zile. Pentru prevenirea TEV recurente, tratamentul trebuie inceput dupa tratamentul anterior.
Dabigatran etexilat capsule trebuie luat de doua ori pe zi, o doza dimineata si o doza seara, la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Intervalul dintre doze trebuie sa fie, pe cat posibil, 12 ore.
Doza recomandata de dabigatran etexilat capsule se bazeaza pe greutatea si varsta pacientului, asa cum se arata in tabelul 2. Doza trebuie ajustata conform greutatii si varstei pe masura ce tratamentul avanseaza.
Pentru combinatiile de greutate si varsta care nu sunt prezentate in tabelul de administrare nu pot fi furnizate recomandari de administrare a dozelor.
Tabelul 2: Doze unice si totale zilnice de dabigatran etexilat, in miligrame (mg), in functie de greutatea in kilograme (kg) si varsta in ani a pacientului
Combinatii de greutate/varsta | Doza unica in mg | Doza totala zilnica in mg | |
Greutatea în kg | Varsta în ani | ||
intre 11 si <13 | intre 8 si <9 | 75 | 150 |
intre 13 si <16 | intre 8 si <11 | 110 | 220 |
intre 16 si <21 | intre 8 si <14 | 110 | 220 |
intre 21 si <26 | intre 8 si <16 | 150 | 300 |
intre 26 si <31 | intre 8 si <18 | 150 | 300 |
intre 31 si <41 | intre 8 si <18 | 185 | 370 |
intre 41 si <51 | intre 8 si <18 | 220 | 440 |
intre 51 si <61 | intre 8 si <18 | 260 | 520 |
intre 61 si <71 | intre 8 si <18 | 300 | 600 |
intre 71 si <81 | intre 8 si <18 | 300 | 600 |
>81 | intre 10 si <18 | 300 | 600 |
Doze unice care necesita combinatii cu mai mult de o capsula:
| 300 mg: | doua capsule de 150 mg sau |
| 260 mg: | o capsula de 110 mg plus o capsula de 150 mg sau |
| 220 mg: | sub forma a doua capsule de 110 mg |
| 185 mg: | sub forma unei capsule de 75 mg plus o capsula de 110 mg |
| 150 mg: | sub forma unei capsule de 150 mg sau a |
Evaluarea functiei renale inainte de inceperea tratamentului si pe parcursul acestuia
Inainte de inceperea tratamentului, trebuie sa se calculeze rata de filtrare glomerulara estimata (RFGe) folosind formula Schwartz (metoda utilizata pentru evaluarea creatininei care trebuie verificata impreuna cu laboratorul local).
Tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat la pacienti copii si adolescenti cu o valoare a RFGe mai mic de 50 ml/minut si 1,73 m2 (vezi pct. 4.3).
Pacientii cu o valoare a RFGe ≥50 ml/minut si 1,73 m2 trebuie tratati cu o doza conforma tabelului 2.
Functia renala trebuie evaluata pe parcursul tratamentului in anumite situatii clinice unde exista suspiciunea ca functia renala poate fi afectata sau deteriorata (de exemplu hipovolemie, deshidratare si in cazul administrarii concomitente a anumitor medicamente etc.).
Durata de utilizare
Durata tratamentului trebuie individualizata, pe baza evaluarii raportului risc-beneficiu.
Doze omise
O doza omisa de dabigatran etexilat poate fi inca administrata intr-un interval de timp de pana la 6 ore inainte de urmatoarea doza. Daca au ramas mai putin de 6 ore inainte de administrarea urmatoarei doze planificate, doza omisa nu mai trebuie administrata.
Nu trebuie niciodata administrata o doza dubla pentru a compensa dozele individuale omise.
Intreruperea administrarii de dabigatran etexilat
Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie intrerupt fara a consulta medicul. Pacientii sau ingrijitorii trebuie instruiti sa se adreseze medicului curant in cazul in care pacientul manifesta simptome gastrointestinale, de exemplu dispepsie (vezi pct. 4.8).
Modificarea tratamentului
De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:
Se recomanda pastrarea unui interval de 12 ore intre administrarea ultimei doze si schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).
De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la dabigatran etexilat:
Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie intrerupt si administrarea dabigatranului etexilat trebuie inceputa cu 0-2 ore anterior momentului administrarii urmatoarei doze de tratament alternativ sau in momentul intreruperii acestuia in cazul tratamentelor continue (de exemplu heparina nefractionata (HNF) administrata intravenos) (vezi pct. 4.5).
De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagonisti ai vitaminei K (AVK):
Pacientii trebuie sa inceapa administrarea de AVK cu 3 zile inainte de a intrerupe administrarea dabigatranului etexilat.
Deoarece dabigatranul etexilat poate afecta valoarea raportului international normalizat (INR), testele INR vor reflecta mai bine efectul AVK numai dupa oprirea timp de minimum 2 zile a administrarii dabigatranului etexilat. In aceasta perioada de timp valorile INR trebuie interpretate cu prudenta.
De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat:
Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat de indata ce INR este mai mic de 2,0.
Mod de administrare
Acest medicament este destinat administrarii orale.
Capsulele pot fi administrate cu sau fara alimente. Capsulele trebuie inghitite intregi cu un pahar cu apa, pentru a usura transferul catre stomac.
Pacientii trebuie instruiti sa nu deschida capsula deoarece acest lucru poate creste riscul de sangerare (vezi pct. 5.2 si 6.6).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Insuficienta renala severa (ClCr mai mic de 30 ml/minut) la pacientii adulti
O valoare RFGe mai mic de 50 ml/minut si 1,73 m2 la pacientii copii si adolescenti
Sangerari active semnificative din punct de vedere clinic
Leziuni sau afectiuni, daca sunt considerate un factor de risc important pentru sangerari majore. Acestea pot include ulceratii gastro-intestinale curente sau recente, prezenta a neoplasmului malign cu risc crescut de sangerare, leziuni recente la nivelul creierului sau maduvei spinarii, interventii chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, sangerari intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformatii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale
Tratamentul concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu heparine nefractionate (HNF), heparine cu masa moleculara mica (enoxaparina, dalteparina, etc), derivati heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarina, rivaroxaban, apixaban, etc), cu exceptia unor situatii specifice. Acestea sunt atunci cand se modifica tratamentul anticoagulant (vezi pct. 4.2), atunci cand HNF sunt administrate in dozele necesare pentru a mentine functional cateterul venos central sau cateterul arterial sau atunci cand HNF sunt administrate in timpul ablatiei prin cateter pentru fibrilatie atriala (vezi pct. 4.5)
Insuficienta hepatica sau boala hepatica la care se asteapta un impact asupra supravietuirii
Tratament concomitent cu urmatorii inhibitori puternici ai gp-P: ketoconazol cu administrare sistemica, ciclosporina, itraconazol, dronedarona si combinatia in doze fixe glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5)
Proteza valvulara cardiaca mecanica ce necesita tratament cu anticoagulante (vezi pct. 5.1).
Atentionari
Risc de sangerare
Dabigatranul etexilat trebuie utilizat cu precautie in afectiunile cu risc crescut de sangerare sau la administrarea concomitenta de medicamente care afecteaza hemostaza prin inhibarea agregarii plachetare. Sangerarea in timpul tratamentului poate avea orice localizare. Simptome ca scaderea inexplicabila a valorilor hemoglobinei si/sau a hematocritului precum si a tensiunii arteriale pot constitui indicii care impun cautarea sursei sangerarii.
Pentru pacientii adulti aflati in situatii in care viata pacientului este in pericol sau in cazul unor sangerari necontrolate, atunci cand este necesara oprirea rapida a efectului anticoagulant al dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare idarucizumab. Eficacitatea si siguranta idarucizumabului nu au fost stabilite la pacientii copii si adolescenti. Hemodializa poate indeparta dabigatranul. La pacientii adulti, alte optiuni posibile sunt sangele integral proaspat sau plasma congelata proaspata, concentrat de factor de coagulare (activat sau neactivat), concentrat de factor VIIa recombinant sau concentrat trombocitar (vezi si pct. 4.9).
Administrarea inhibitorilor agregarii plachetare, de exemplu clopidogrel si acid acetilsalicilic (AAS) sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), precum si prezenta esofagitei, gastritei sau a refluxului gastro-esofagian cresc riscul de aparitie a sangerarii gastro-intestinale.
Factori de risc
Tabelul 3 prezinta sumar factorii ce pot creste riscul de aparitie a sangerarilor.
Tabelul 3: Factori ce pot creste riscul de aparitie a sangerarilor
| Factor de risc | |
| Factori farmacodinamici si farmacocinetici | Varsta ≥ 75 ani |
| Factori care cresc concentratiile plasmatice de dabigatran | Majori:Minori: |
| Interactiuni farmacodinamice (vezi pct. 4.5) | |
| Afectiuni/ proceduri care implica un risc de sangerare deosebit |
Insuficienta renala moderata la pacientii adulti (ClCr 30-50 ml/minut)
Inhibitori gp-P puternici (vezi pct. 4.3 si 4.5)
Administrare concomitenta de inhibitor gp-P slab pana la moderat (de exemplu amiodarona, verapamil, chinidina si ticagrelor; vezi pct. 4.5)
Greutate corporala mica (mai mic de 50 kg) la pacientii adulti
AAS si alti inhibitori ai agregarii plachetare, de exemplu clopidogrel
AINS
ISRS sau INRS
Alte medicamente care pot afecta hemostaza
Tulburari de coagulare congenitale sau dobandite
Trombocitopenie sau tulburari ale functiei plachetare
Biopsie recenta, traumatism major
Endocardita bacteriana
Esofagita, gastrita sau reflux gastro- esofagian
Datele disponibile referitoare la pacientii adulti cu greutatea corporala mai mic de 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2).
Utilizarea concomitenta de dabigatran etexilat si inhibitori ai gp‑P nu a fost studiata la pacientii copii si adolescenti, insa poate creste riscul de sangerare (vezi pct. 4.5).
Precautii si abordarea terapeutica a riscului de sangerare
Pentru abordarea terapeutica a complicatiilor de sangerare, vezi si pct. 4.9.
Evaluarea raportului risc-beneficiu
Prezenta leziunilor, afectiunilor, procedurilor si/sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, ISRS si INRS, vezi pct. 4.5) cu un risc de sangerare majora semnificativ crescut necesita o evaluare atenta a raportului risc-beneficiu. Dabigatranul etexilat trebuie administrat numai daca beneficiile depasesc riscul de sangerare.
Sunt disponibile date clinice limitate de la pacientii copii si adolescenti cu factori de risc, inclusiv pacientii cu meningita activa, encefalita si abces intracranian (vezi pct. 5.1). La acesti pacienti, dabigatranul etexilat trebuie administrat numai daca se anticipeaza ca beneficiile depasesc riscul de sangerare.
Monitorizare clinica atenta
Observarea atenta a semnelor de sangerare sau a anemiei este recomandata pe tot parcursul perioadei de tratament, in special in cazul in care factorii de risc sunt asociati (vezi tabelul 3 de mai sus). Este necesara prudenta speciala in cazul administrarii dabigatranului etexilat concomitent cu verapamil, amiodarona, chinidina sau claritromicina (inhibitori gp-P) si in special in cazul aparitiei sangerarilor, mai ales la pacienti cu functie renala redusa (vezi pct. 4.5).
Observarea atenta a semnelor de sangerare este recomandata la pacientii tratati concomitent cu AINS (vezi pct. 4.5).
Intreruperea administrarii de dabigatran etexilat
Pacientii care dezvolta insuficienta renala acuta trebuie sa intrerupa tratamentul cu dabigatran etexilat (vezi si pct. 4.3).
Atunci cand apar sangerari severe, tratamentul trebuie intrerupt si cautata sursa sangerarii si poate fi avuta in vedere la pacientii adulti utilizarea agentului specific de neutralizare (idarucizumab).
Eficacitatea si siguranta idarucizumabului nu au fost stabilite la pacientii copii si adolescenti. Hemodializa poate indeparta dabigatranul.
Utilizarea de inhibitori ai pompei de protoni
Poate fi avuta in vedere administrarea unui inhibitor al pompei de protoni (IPP) pentru prevenirea sangerarilor gastro-intestinale. In cazul pacientilor copii si adolescenti, trebuie respectate recomandarile de prescriere locale pentru inhibitorii pompei de protoni.
Parametrii de laborator privind coagularea
Cu toate ca, in general, administrarea acestui medicament nu necesita monitorizarea de rutina a efectului anticoagulant, masurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi utila pentru detectarea expunerii excesive la dabigatran in prezenta factorilor de risc aditionali. Teste ca timpul de trombina diluata (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) si testul timpului de tromboplastina partial activata (aPTT) pot furniza informatii utile, dar rezultatele lor trebuie interpretate cu precautie din cauza variabilitatii intre teste (vezi pct. 5.1).
Testul privind raportul international normalizat (INR) este neconcludent la pacientii carora li se administreaza dabigatran etexilat si au fost raportate cresteri fals pozitive ale INR‑ului. Din aceasta cauza, nu trebuie efectuate teste INR.
Tabelul 4 indica acele valori de baza ale rezultatelor testelor pentru pacientii adulti care pot fi asociate cu un risc crescut de sangerare. Valorile de baza respective la pacientii copii si adolescenti nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.1).
Tabelul 4: Valori de baza ale rezultatelor testelor pentru pacientii adulti care pot fi asociate cu un risc crescut de sangerare
| Test (valoarea de baza) | Prag |
| dTT [ng/ml] | >67 |
| ECT [x-ori limita superioara anormalului] | Nu exista date |
| aPTT [x-ori limita superioara anormalului] | >1,3 |
| INR | Nu trebuie efectuat |
Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut
Poate fi avuta in vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular ischemic acut daca pacientul prezinta un dTT, ECT sau un aPTT care nu depasesc limita superioara a valorilor normale (LSVN) conform limitei de referinta locale.
Interventii chirurgicale sau proceduri
Pacientii tratati cu dabigatran etexilat supusi unor interventii chirurgicale sau unor proceduri invazive prezinta un risc crescut de aparitie a sangerarilor. De aceea, efectuarea interventiilor chirurgicale poate necesita intreruperea temporara a tratamentului cu dabigatran etexilat.
Intreruperea temporara a tratamentului trebuie efectuata cu precautie si este necesara monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacienti cu insuficienta renala, clearance-ul dabigatranului poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat in considerare inaintea oricarei proceduri. In astfel de situatii poate fi utila efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili daca hemostaza este inca afectata (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Interventii chirurgicale sau proceduri de urgenta
Administrarea dabigatranului etexilat trebuie intrerupta temporar. Atunci cand este necesara neutralizarea rapida a efectului anticoagulant al dabigatranului, pentru pacientii adulti, este disponibil agentul specific de neutralizare (idarucizumab). Eficacitatea si siguranta idarucizumabului nu au fost stabilite la pacientii copii si adolescenti. Hemodializa poate indeparta dabigatranul.
Tratamentul de neutralizare a efectului dabigatranului expune pacientii la riscul trombotic al patologiei subiacente. Tratamentul cu dabigatran etexilat poate fi reinitiat la 24 de ore de la administrarea idarucizumabului, daca pacientul este stabil clinic si a fost atinsa starea adecvata de hemostaza.
Interventii chirurgicale/proceduri subacute
Administrarea dabigatranului etexilat trebuie intrerupta temporar. O operatie/interventie trebuie amanata, daca este posibil, cu cel putin 12 ore dupa administrarea ultimei doze. Daca interventia chirurgicala nu poate fi amanata, riscul de sangerare poate fi crescut. Riscul aparitiei sangerarii trebuie evaluat in comparatie cu caracterul urgent al interventiei.
Interventii chirurgicale elective
Daca este posibil, administrarea dabigatranului etexilat trebuie intrerupta cu cel putin 24 de ore inainte de procedurile invazive sau chirurgicale. La pacienti cu risc crescut de sangerare sau in cazul interventiilor chirurgicale majore, cand poate fi necesara hemostaza completa, trebuie avuta in vedere intreruperea administrarii dabigatranului etexilat cu cel putin 2-4 zile inaintea interventiei.
Tabelul 5 prezinta sumar regulile care trebuie aplicate la intreruperea tratamentului cu dabigatran inainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacientii adulti.
Tabelul 5: Regulile care trebuie aplicate la intreruperea tratamentului inainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacientii adulti
| Funcție renală | Timp de | Administrarea dabigatranului etexilat trebuie oprită înainte | |
| (ClCr în | înjumătățire | de intervenția chirurgicală electivă | |
| ml/minut) | estimativ(ore) | Risc crescut de sangerare sau interventie chirurgicala | Risc normal |
| majora | |||
| ≥80 | ~ 13 | 2 zile inainte | 24 ore inainte |
| ≥50-<80 | ~ 15 | 2-3 zile inainte | 1-2 zile inainte |
| ≥30-<50 | ~ 18 | 4 zile inainte | 2-3 zile inainte (>48 ore) |
Regulile care trebuie aplicate la intreruperea tratamentului inainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacientii copii si adolescenti sunt rezumate in Tabelul 6.
Tabelul 6: Regulile care trebuie aplicate la intreruperea tratamentului inainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacientii copii si adolescenti
| Funcție renala (RFGe in ml/minut si 1,73 m2) | Oprirea dabigatranului inainte de interventia chirurgicala electiva |
| >80 | 24 ore inainte |
| 50 – 80 | 2 zile inainte |
| <50 | Acesti pacienti nu au fost studiati (vezi pct. 4.3). |
Anestezie rahidiana/anestezie epidurala/punctie lombara
Proceduri precum anestezia rahidiana pot necesita functie hemostatica completa.
Riscul aparitiei hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare in cazul punctiilor traumatice sau repetate si prin utilizarea prelungita a cateterelor epidurale. Dupa indepartarea unui cateter, trebuie sa treaca un interval de cel putin 2 ore inainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat.
Acesti pacienti necesita monitorizarea frecventa a semnelor si simptomelor neurologice si a simptomelor unui posibil hematom spinal sau epidural.
Faza postoperatorie
Administrarea dabigatranului etexilat trebuie reluata dupa o procedura invaziva sau o interventie chirurgicala imediat ce permite situatia clinica si este restabilita hemostaza adecvata.
Pacientii cu risc de sangerare sau pacientii cu risc de supraexpunere, in special cei cu functie renala redusa (vezi si Tabelul 3), trebuie tratati cu prudenta (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Pacienti cu risc crescut de mortalitate operatorie si cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice
Datele privind siguranta si eficacitatea utilizarii dabigatranului etexilat sunt limitate la acesti pacienti si, ca urmare, acestia trebuie tratati cu prudenta.
Interventie chirurgicala pentru fractura de sold
Nu exista date disponibile privind administrarea dabigatranului etexilat la pacientii care au suferit o interventie chirurgicala pentru fractura de sold. Ca urmare, tratamentul nu este recomandat.
Insuficienta hepatica
Pacientii cu valori crescute ale enzimelor hepatice mai mare de 2 ori LSVN au fost exclusi din studiile principale. Nu sunt disponibile date privind administrarea la aceasta grupa de pacienti si, de aceea, administrarea dabigatranului etexilat la aceasta grupa de pacienti nu este recomandata. In insuficienta hepatica sau boala hepatica la care se asteapta un impact asupra supravietuirii, administrarea este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Interactiuni cu inductori gp-P
Este de asteptat ca administrarea concomitenta a unor inductori ai gp-P sa produca o scadere a concentratiei plasmatice a dabigatranului si de aceea administrarea acestora trebuie evitata (vezi pct. 4.5 si 5.2).
Pacienti cu sindrom antifosfolipidic
Anticoagulantele orale cu actiune directa (AOAD), incluzand dabigatran etexilat, nu sunt recomandate la pacientii cu antecedente de tromboza diagnosticati cu sindrom antifosfolipidic. In special la pacientii care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici si
anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvente mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagonisti ai vitaminei K.
Pacienti cu neoplasme active (TEV la copii si adolescenti)
Datele privind eficacitatea si siguranta pentru pacienti copii si adolescenti cu neoplasme active sunt limitate.
Copii si adolescenti
Pentru unele grupe foarte specifice de pacienti copii si adolescenti, de exemplu pacientii cu boala a intestinului subtire in care absorbtia poate fi afectata, trebuie luata in considerare utilizarea unui anticoagulant administrat pe cale parenterala.
Interactiuni
Interactiuni privind transportorul
Dabigatranul etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Se asteapta ca administrarea concomitenta de inhibitori ai gp-P (vezi tabelul 7) sa produca o crestere a concentratiilor plasmatice de dabigatran.
In cazul in care nu este mentionat altfel, in cazul administrarii concomitente a dabigatranului etexilat cu inhibitori puternici ai gp-P este necesara monitorizare clinica atenta (in vederea decelarii semnelor de sangerare sau anemie). Poate fi necesara reducerea dozei in asociere cu unii inhibitori ai gp-P (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 si 5.1).
Tabelul 7: Interactiuni privind transportorul
| Inhibitori ai gp-P | |
| Utilizarea concomitenta este contraindicata (vezi pct. 4.3) | |
| Ketoconazol | Administrarea de ketoconazol creste valorile totale ale ASC0-∞ si Cmax pentru dabigatran de 2,38 ori, respectiv de 2,35 ori dupa o doza orala unica de 400 mg si de 2,53 ori, respectiv de 2,49 ori dupa multiple administrari orale de 400 mgketoconazol o data pe zi. |
| Dronedarona | Atunci cand dabigatranul etexilat si dronedarona sunt administrate in acelasi timp, valorile ASC0-∞ si Cmax ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori, dupa mai multe administrari de doze de dronedarona 400 mgde doua ori pe zi si de 2,1 ori, respectiv 1,9 ori dupa administrarea unei doze unice de 400 mg. |
| Itraconazol, ciclosporina | Pe baza rezultatelor in vitro poate fi de asteptat un efect similar cu alketoconazolului. |
| Glecaprevir / pibrentasvir | S-a demonstrat ca utilizarea concomitenta de dabigatran etexilat cu combinatia in doze fixe a inhibitorilor gp-P glecaprevir/pibrentasvir determina cresterea expunerii la dabigatran si poate creste riscul de sangerare. |
| Utilizarea concomitenta nu este recomandata | |
| Tacrolimus | A fost evidentiat ca tacrolimusul are in vitro un efect inhibitor asupra gp-P similar cu itraconazolul si ciclosporina. Dabigatranul etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic impreuna cu tacrolimusul. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al gp-P (everolimus) sugereaza ca efectul inhibitor al gp-P exercitat de tacrolimus este mai slab decat acela observat la inhibitorii puternici aigp-P. |
| Este necesara prudenta in cazul utilizarii concomitente (vezi pct. 4.2 și 4.4) | |
| Verapamil | Cand dabigatranul etexilat (150 mg) a fost administrat pe cale orala concomitent cu verapamil, Cmax si ASC ale dabigatranului au fost crescute, dar amplitudinea acestor modificari difera in functie de momentul administrarii si forma farmaceutica a verapamilului (vezi pct. 4.2 si 4.4).Cea mai mare crestere a expunerii la dabigatran a fost observata odata cu prima doza de verapamil cu eliberare imediata administrata cu o ora inainte de administrarea dabigatranului etexilat (cresterea Cmax de aproximativ 2,8 ori si a ASC de aproximativ 2,5 ori). Efectul a fost progresiv descrescator odata cu administrarea unei forme cu eliberare prelungita (cresterea Cmax de aproximativ 1,9 ori si a ASC de aproximativ 1,7 ori) sau administrarea de doze repetate de verapamil (cresterea Cmax de aproximativ 1,6 ori si a ASC de aproximativ1,5 ori).Nu a fost observata nicio interactiune semnificativa la administrarea verapamilului in interval de 2 ore dupa dabigatran etexilat (cresterea Cmax de aproximativ 1,1 ori si a ASC de aproximativ 1,2 ori). Acest lucru se explica prinabsorbtia completa a dabigatranului dupa 2 ore (vezi pct. 4.4). |
| Amiodarona | Cand dabigatranul etexilat a fost administrat in asociere cu o doza orala unica de amiodarona 600 mg, marimea si viteza de absorbtie a amiodaronei si a metabolitului sau activ, DEA, nu au fost modificate semnificativ. ASC si Cmax ale dabigatranului au fost crescute de aproximativ 1,6 ori, respectiv 1,5 ori. Avand in vedere timpul lung de injumatatire plasmatica al amiodaronei, posibilitatea unei interactiuni poate exista cateva saptamani dupa intreruperea administrariiamiodaronei (vezi pct. 4.2 si 4.4). |
| Chinidina | Chinidina a fost administrata in doze de 200 mg la interval de doua ore pana la o doza totala de 1000 mg. Dabigatranul etexilat a fost administrat de doua ori pe zi timp de trei zile consecutiv, in cea de-a treia zi cu sau fara chinidina. Laadministrarea concomitenta a chinidinei, parametrii ASCτ,ss si Cmax,ss au crescut in medie de 1,53 ori si respectiv 1,56 ori (vezi pct. 4.2 si 4.4). |
| Claritromicina | La administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) și dabigatran etexilat la voluntari sănătoși a fost observată o creștere a ASC deaproximativ 1,19 ori și a Cmax de aproximativ 1,15 ori. |
| Ticagrelor | La administrarea concomitenta a unei doze unice de 75 mg dabigatran etexilat cu o doza de incarcare de 180 mg ticagrelor, ASC si Cmax ale dabigatranului au crescut de 1,73 ori si respectiv 1,95 ori. Dupa administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de doua ori pe zi, expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori si respectiv 1,46 ori pentru Cmax si ASC.Administrarea concomitenta a unei doze de incarcare de 180 mg ticagrelor si 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru) a crescut ASCτ,ss si Cmax,ss ale dabigatranului etexilat de 1,49 ori si respectiv 1,65 ori comparativ cu administrarea dabigatranului etexilat in monoterapie. La administrarea unei doze de incarcare de 180 mg ticagrelor dupa 2 ore de la administrarea a 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru), cresterea ASCτ,ss si Cmax,ss ale dabigatranului etexilat a fost redusa la 1,27 ori si respectiv 1,23 ori comparativ cu administrarea dabigatranului etexilat in monoterapie. Aceasta administrareesalonata este administrarea recomandata pentru initierea ticagrelorului cu o doza de incarcare.Administrarea concomitenta a 90 mg ticagrelor de doua ori pe zi (doza de intretinere) cu 110 mg dabigatran etexilat creste ASCτ,ss si Cmax,ss ajustate de1,26 ori si respectiv 1,29 ori, comparativ cu dabigatranul etexilat administrat in monoterapie. |
| Posaconazol | Posaconazolul are, de asemenea, efect inhibitor asupra gp-P pana la un punct, dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitenta a dabigatranuluietexilat cu posaconazol trebuie facuta cu prudenta. |
| Inductori ai gp-P | |
| Utilizarea concomitenta trebuie evitata. | |
| de exemplu rifampicina, sunatoare (Hypericum perforatum), carbamazepina sau fenitoina | Administrarea concomitenta se asteapta sa produca o scadere a concentratiilor de dabigatran.Predozarea inductorului rifampicina la o doza de 600 mg o data pe zi timp de 7 zile a diminuat concentratia plasmatica maxima totala a dabigatranului si expunerea totala cu 65,5% si respectiv 67%. Efectul inductor a fost scazut rezultand o expunere la dabigatran apropiata referintei in ziua 7 dupaintreruperea tratamentului cu rifampicina. Nu s-a observat nicio crestere consecutiva a biodisponibilitatii in urmatoarele 7 zile. |
| Inhibitori de proteaza, de exemplu ritonavir | |
| Utilizarea concomitenta nu este recomandata | |
| de exemplu ritonavir si combinatiile sale cu alti inhibitori de proteaze | Acestea influenteaza gp-P (fie sub forma de inhibitori, fie ca inductori). Actiunea acestora nu a fost studiata si, de aceea, nu se recomanda administrarea lor concomitent cu dabigatran etexilat. |
| Substratul gp-P | |
| Digoxina | Cand dabigatranul etexilat a fost administrat concomitent cu digoxina, intr-un studiu efectuat la 24 de subiecti sanatosi, nu s-au observat modificari in expunerea la digoxina si nici modificari relevante clinic in expunerea ladabigatran. |
Medicamente anticoagulante si antiagregante plachetare
Nu exista date sau exista experienta limitata in cazul urmatoarelor tratamente care pot creste riscul de sangerare atunci cand sunt administrate concomitent cu dabigatran etexilat: anticoagulante, cum sunt heparine nefractionate (HNF), heparine cu masa moleculara mica (HMMM) si derivati de heparina (fondaparinux, desirudina), medicamente trombolitice si antagonisti ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3) si alte medicamente antiagregante plachetare, cum sunt antagonisti ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextran si sulfinpirazona (vezi pct. 4.4).
HNF poate fi administrata in doze necesare pentru mentinerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat sau in timpul ablatiei prin cateter pentru fibrilatie atriala (vezi pct. 4.3).
Tabelul 8: Interactiuni cu medicamente anticoagulante si antiagregante plachetare
| AINS | S-a demonstrat ca AINS administrate ca analgezice pentru o perioada scurta de timp nu se asociaza cu un risc crescut de sangerare atunci cand au fost administrate concomitent cu dabigatranul etexilat. Utilizarea de lunga durata a AINS in cadrul unui studiu clinic de faza III care a comparat dabigatranul cu warfarina pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacientii cu fibrilatie atriala (RE-LY) acrescut riscul de sangerare cu aproximativ 50% atat pentru dabigatran, cat si pentru warfarina. |
| Clopidogrel | Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi tineri de sex masculin, administrarea concomitenta de dabigatran etexilat si clopidogrel nu a produs o prelungire suplimentara a timpilor de sangerare la nivelul capilarelor comparativ cu administrarea clopidogrelului in monoterapie. In plus, ASCτ,ss si Cmax,ss si masuratorile parametrilor de coagulare pentru efectul dabigatranului sau inhibarea agregarii plachetare ca masura a efectului clopidogrelului au ramas in esenta nemodificate comparand tratamentul asociat cu monoterapia. La o doza de incarcare de 300 mg sau 600 mg clopidogrel ASCτ,ss si Cmax,ss ale dabigatranului s-au marit cu aproximativ30-40% (vezi pct. 4.4). |
| AAS | Administrarea concomitenta de AAS si 150 mg dabigatran etexilat de doua ori pe zipoate creste riscul pentru orice sangerare de la 12% la 18% si 24% cu 81 mg si respectiv 325 mg AAS (vezi pct. 4.4). |
| HMMM | Administrarea concomitenta a HMMM, cum sunt de exemplu enoxaparina si dabigatranul etexilat, nu a fost investigata in mod specific. Dupa trecerea de la tratamentul de 3 zile cu o doza unica de 40 mg enoxaparina pe zi, administrata s.c., la 24 ore dupa administrarea ultimei doze de enoxaparina expunerea la dabigatran a fost usor mai scazuta decat dupa administrarea in monoterapie a dabigatranului etexilat (doza unica de 220 mg). Dupa administrarea dabigatranului etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparina a fost observata o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuata comparativ cu cea observata dupa tratamentul cu dabigatran etexilat in monoterapie. Se considera ca acest lucru se datoreaza efectului de carry-over (rezidual) al tratamentului cu enoxaparina si este considerat nesemnificativ din punct de vedere clinic. Alte teste de anticoagulare legate de tratamentul cu dabigatran nu au fostmodificate semnificativ de tratamentul prealabil cu enoxaparina. |
Alte interactiuni
Tabelul 9: Alte interactiuni
| Inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotonin-norepinefrinei (INRS) | |
| ISRS, INRS | ISRS si INRS au crescut riscul de aparitie a sangerarilor la toate grupurile de tratament dintr-un studiu clinic de faza III in care dabigatranul a fost comparat cu warfarina pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienti cu fibrilatieatriala (RE-LY). |
| Substante care influenteaza pH-ul gastric | |
| Pantoprazol | Cand Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scadere de aproximativ 30% a ASC a dabigatranului. In studiile clinice, pantoprazolul si alti inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administraticoncomitent cu Pradaxa, iar acest tratament cu IPP nu a parut sa reduca eficacitatea Pradaxa. |
| Ranitidina | Administrarea ranitidinei impreuna cu dabigatran etexilat nu a avut niciun efect clinic relevant asupra procentului absorbtiei dabigatranului. |
Interactiuni legate de profilul metabolic al dabigatranului etexilat si al dabigatranului
Dabigatranul etexilat si dabigatranul nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 si nu au efecte in vitro asupra izoenzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu se asteapta interactiuni medicamentoase in cazul dabigatranului.
Copii si adolescenti
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Sarcina
Femei in perioada fertila
Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa evite sarcina pe durata tratamentului cu Pradaxa. Sarcina
Exista un volum limitat de date privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.
Pradaxa nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat in cazul in care este absolut necesar. Alaptarea
Nu exista date clinice privind efectul dabigatranului asupra nou nascutilor pe durata alaptarii. Pe toata durata tratamentului cu Pradaxa se va intrerupe alaptarea.
Fertilitatea
Nu exista date disponibile la om.
In studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilitatii la femele a fost observata o scadere a implantarilor si o crestere a pierderii preimplantare la doze de 70 mg/kg (reprezentand o expunere plasmatica de 5 ori mai mare decat expunerea la pacienti). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilitatii la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilitatii la masculi. La doze maternotoxice (reprezentand o expunere plasmatica de 5-10 ori mai mare decat expunerea la pacienti) a fost observata o scadere a masei corporale fetale si a viabilitatii embriofetale precum si o crestere a malformatiilor fetale la sobolani si iepuri. In studiile pre- si post-natale a fost observata o crestere a mortalitatii fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doza corespunzatoare unui nivel de expunere plasmatica de 4 ori mai mare decat expunerea la pacienti).
Condus auto
Dabigatranul etexilat nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
Dabigatranul etexilat a fost evaluat in cadrul studiilor clinice, in ansamblu, la aproximativ 64000 pacienti; dintre acestia, aproximativ 35000 pacienti au fost tratati cu dabigatran etexilat.
In studiile controlate activ privind preventia TEV, 6684 pacienti au fost tratati cu dabigatran etexilat 150 mg sau 220 mg pe zi.
Cele mai frecvent raportate evenimente sunt sangerarile, aparand la aproximativ 14% dintre pacienti; frecventa sangerarilor majore (incluzand sangerari la nivelul plagii) este mai mica de 2%.
Desi rare ca frecventa in studiile clinice, pot sa apara sangerari majore sau severe si indiferent de locul sangerarii, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viata in pericol sau chiar deces.
Lista in format tabelar a reactiilor adverse
Tabelul 10 prezinta reactiile adverse clasificate pe aparate, sisteme si organe (ASO) si in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Tabelul 10: Reactii adverse
| ASO/termen preferat | Frecventa |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Hemoglobina scazuta | Frecvente |
| Anemie | Mai putin frecvente |
| Valoare scazuta a hematocritului | Mai putin frecvente |
| Trombocitopenie | Rare |
| Neutropenie | Cu frecventa necunoscuta |
| Agranulocitoza | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Hipersensibilitate la medicament | Mai putin frecvente |
| Reactii anafilactice | Rare |
| Angioedem | Rare |
| Urticarie | Rare |
| Eruptie cutanata tranzitorie | Rare |
| Prurit | Rare |
| Bronhospasm | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Sangerare intracraniana | Rare |
| Tulburari vasculare | |
| Hematom | Mai putin frecvente |
| Sangerare a plagii | Mai putin frecvente |
| Sangerare | Rare |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |
| Epistaxis | Mai putin frecvente |
| Hemoptizie | Rare |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| Sangerare gastro-intestinala | Mai putin frecvente |
| Sangerare rectala | Mai putin frecvente |
| Sangerare hemoroidala | Mai putin frecvente |
| Diaree | Mai putin frecvente |
| Greata | Mai putin frecvente |
| Varsaturi | Mai putin frecvente |
| Ulcer gastro-intestinal, inclusiv ulcer esofagian | Rare |
| Gastro-esofagita | Rare |
| Boala de reflux gastro-esofagian | Rare |
| Durere abdominala | Rare |
| Dispepsie | Rare |
| Disfagie | Rare |
| Tulburari hepatobiliare | |
| Functie hepatica modificata / Valori anormale aletestelor functiei hepatice | Frecvente |
| Valori crescute ale alanin-aminotransferazei | Mai putin frecvente |
| Valori crescute ale aspartat-aminotransferazei | Mai putin frecvente |
| Valori crescute ale enzimelor hepatice | Mai putin frecvente |
| Hiperbilirubinemie | Mai putin frecvente |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Sangerare cutanata | Mai putin frecvente |
| Alopecie | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | |
| Hemartroza | Mai putin frecvente |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | |
| Sangerare genito-urologica, inclusiv hematurie | Mai putin frecvente |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Sangerare la locul injectarii | Rare |
| Sangerare la locul insertiei cateterului | Rare |