Indicatii
Hipercolesterolemie primara si dislipidemie mixta
Praluent este indicat la adulti cu hipercolesterolemie primara (familiala heterozigota si non-familiala) sau cu dislipidemie mixta, ca adjuvant la regimul alimentar:
in asociere cu o statina sau cu o statina impreuna cu alte terapii hipolipemiante la pacienti la care nu a fost posibila obtinerea valorilor tinta ale LDL-colesterolului cu o statina administrata in doza maxima tolerata, sau
in monoterapie sau in asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienti cu intoleranta la statine sau la care este contraindicata administrarea de statine.
Boala cardiovasculara aterosclerotica stabilita
Praluent este indicat la adulti cu boala cardiovasculara aterosclerotica stabilita pentru reducerea riscului cardiovascular prin scaderea valorilor LDL-colesterolului (LDL-C), ca tratament adjuvant la masurile de corectare a altor factori de risc:
in asociere cu statina administrata in doza maxima tolerata, impreuna cu sau fara alte terapii hipolipemiante sau,
singur sau in asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacientii care nu tolereaza statinele sau la care este contraindicata administrarea de statine.
Pentru rezultatele din studiu referitoare la efectele asupra valorilor LDL-C, evenimentelor cardiovasculare si grupele de pacienti studiate, vezi pct. 5.1.
Dozaj
Doze
Inainte de initierea administrarii de alirocumab, trebuie excluse cauzele de hiperlipidemie secundara sau dislipidemie mixta secundara (de exemplu sindrom nefrotic, hipotiroidie).
Doza initiala uzuala de alirocumab este de 75 mg, administrata subcutanat o data la interval de 2 saptamani. La pacientii care necesita scaderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (mai mare de 60%), tratamentul poate fi initiat cu o doza de 150 mg administrata subcutanat o data la interval de 2 saptamani, sau 300 mg o data la interval de 4 saptamani (lunar).
Doza de alirocumab poate fi stabilita individual, in functie de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul initial, obiectivul terapeutic si raspunsul la tratament.
Valorile lipidelor pot fi evaluate dupa 4 pana la 8 saptamani de la initierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzator (crescute sau scazute). Daca este necesara scaderea suplimentara a valorilor LDL-colesterolului la pacienti tratati cu doza de 75 mg administrata o data la interval de 2 saptamani sau cu doza de 300 mg administrata o data la interval de 4 saptamani (lunar), doza poate fi ajustata pana la doza maxima de 150 mg administrata o data la interval de 2 saptamani.
Daca omite o doza, pacientul trebuie sa isi administreze injectia cat mai curand posibil si, ulterior, sa reia tratamentul conform schemei initiale.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.2).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. La pacientii cu insuficienta renala severa, sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.2).
Greutate corporala
Nu este necesara ajustarea dozei in functie de greutatea pacientului.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Praluent la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Alirocumabul nu a fost studiat la copii cu varsta sub 8 ani.
Mod de administrare
Administrare subcutanata.
Alirocumabul se administreaza sub forma de injectie subcutanata la nivelul coapsei, abdomenului sau
regiunii superioare a bratului.
Fiecare stilou injector (pen) preumplut sau seringa preumpluta este destinata unei singure utilizari.
Pentru a administra doza de 300 mg, trebuie administrata o injectie a 300 mg sau, consecutiv, doua injectii a cate 150 mg, in doua locuri diferite de administrare.
Se recomanda alternarea locurilor de administrare a injectiei la fiecare administrare.
Alirocumabul nu trebuie administrat injectabil in zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, eruptii cutanate, inflamatii sau infectii cutanate.
Alirocumabul nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile in acelasi loc de administrare a injectiei.
Este posibil fie ca pacientul sa isi administreze singur alirocumab, fie ca alirocumabul sa ii fie administrat de catre persoana care il ingrijeste, dupa ce un profesionist din domeniul sanatatii le-a oferit indrumari cu privire la tehnica adecvata de administrare a injectiei subcutanate.
Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Inainte de utilizare, solutia trebuie lasata sa se incalzeasca de la sine pana la temperatura camerei (vezi pct. 6.6).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Reactii alergice
In cadrul studiilor clinice, au fost raportate reactii alergice generale, inclusiv prurit, precum si reactii alergice rare si uneori grave, cum sunt hipersensibilitate, eczema numulara, urticarie si vasculita de hipersensibilitate. Dupa punerea pe piata, a fost raportata aparitia angioedemului (vezi pct. 4.8). Daca apar semne sau simptome de reactii alergice grave, trebuie intrerupt tratamentul cu alirocumab si initiat un tratament simptomatic adecvat (vezi pct. 4.3).
Insuficienta renala
In cadrul studiilor clinice, pacientii cu insuficienta renala severa (definita pe baza valorilor Ratei estimate a filtrarii glomerulare mai mic de 30 ml/minut si 1,73 m2) au avut o reprezentare limitata (vezi pct. 5.2). Alirocumabul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala severa.
Insuficienta hepatica
Nu au fost efectuate studii la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 5.2). Alirocumabul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Interactiuni
Efecte ale alirocumabului asupra altor medicamente
Deoarece alirocumabul este un medicament biologic, nu se anticipeaza ca acesta sa influenteze farmacocinetica altor medicamente si nici enzimele citocromului P450.
Efecte ale altor medicamente asupra alirocumabului
Se cunoaste ca statinele si alte terapii care modifica profilul lipidic cresc producerea de PCSK9 (proprotein-convertaza subtilizina/kexina de tip 9), proteina vizata de actiunea alirocumabului. Aceasta determina cresterea clearance-ului mediat de proteina vizata si scaderea expunerii sistemice la alirocumab. Comparativ cu alirocumabul administrat in monoterapie, expunerea la alirocumab este cu aproximativ 40%, 15% si 35% mai mica in cazul utilizarii asociate cu statine, ezetimib si, respectiv, fenofibrat. Cu toate acestea, scaderea valorii LDL-colesterolului persista in intervalul dintre doua doze administrate succesiv, in cazul utilizarii alirocumabului la interval de doua saptamani.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date provenite din utilizarea Praluent la femeile gravide. Alirocumabul este un anticorp recombinant de tip IgG1, fapt pentru care este de asteptat sa traverseze bariera placentara (vezi pct. 5.3).
Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte cu privire la mentinerea sarcinii sau la dezvoltarea embrio-fetala; s-a observat toxicitate materna la sobolan, dar nu si la maimuta, in cazul unor doze mai mari decat cea administrata la om, iar la puii de maimuta s-a observat un raspuns imunologic secundar mai slab la sensibilizarea antigenica (vezi pct. 5.3).
Nu este recomandata utilizarea Praluent in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care starea clinica a femeii impune tratamentul cu alirocumab.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca alirocumabul se excreta in laptele uman. Imunoglobulina umana de tip G (IgG) se excreta in laptele uman, in special in colostru; in timpul acestei perioade, nu este recomandata utilizarea Praluent la femeile care alapteaza. Pentru restul perioadei de alaptare, este de asteptat ca expunerea sa fie mica.
Deoarece nu se cunosc efectele alirocumabului asupra sugarului alaptat la san, trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu Praluent in aceasta perioada.
Fertilitatea
In studiile la animale, nu au existat efecte adverse asupra markerilor surogat ai fertilitatii (vezi pct. 5.3). Nu exista date cu privire la reactii adverse asupra fertilitatii la om.
Condus auto
Praluent nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse, pentru dozele recomandate, sunt reactiile la nivelul locului de administrare a injectiei (6,1%), semnele si simptomele la nivelul tractului respirator superior (2,0%) si pruritul (1,1%). Cele mai frecvente reactii adverse care au determinat intreruperea tratamentului la pacientii tratati cu alirocumab au fost reactiile aparute la nivelul locului de administrare a injectiei.
Profilul de siguranta din ODYSSEY OUTCOMES a fost concordant cu profilul de siguranta global, descris in studiile clinice de faza 3.
Nu au fost observate diferente intre profilele de siguranta ale celor doua doze (75 mg si 150 mg) utilizate in programul de studii clinice de faza 3.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la pacientii tratati cu alirocumab, conform datelor agregate din studiile clinice controlate si/sau utilizarea dupa punerea pe piata (vezi Tabelul 1).
Frecventele pentru toate reactiile adverse identificate din studiile clinice au fost calculate pe baza incidentei acestora in datele cumulate din studiile clinice de faza 3. Reactiile adverse sunt prezentate conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite ca: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Frecventa reactiilor adverse raportate in cursul utilizarii dupa punerea pe piata nu poate fi determinata, intrucat acestea sunt derivate din raportarile spontane. Ca urmare, frecventa acestor reactii adverse este caracterizata ca frecventa necunoscuta.
Tabelul 1 - Reactii adverse
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Frecvente | Rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate, vasculita de hipersensibilitate |
| Clasificare pe aparate, sisteme si organe | Frecvente | Rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Semne si simptome la nivelul tractului respirator superior* | ||
| Afecţiuni cutanate si ale ţesutului subcutanat | Prurit | Urticarie, eczema numulara | Angioedem |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Reacţii la nivelul locului de administrare a injectiei** | Boala pseudogripala |
* includ, mai ales, durere orofaringiana, rinoree, stranut
** inclusiv eritem/roseata, prurit, edem, durere/sensibilitate Descrierea anumitor reactii adverse
Reactii la nivelul locului de administrare a injectiei
Reactii la nivelul locului de administrare a injectiei, inclusiv eritem/roseata, prurit, edem si durere/sensibilitate au fost raportate la 6,1% dintre pacientii tratati cu alirocumab, fata de 4,1% in grupul martor (carora li se administrau injectii cu efect placebo). Majoritatea reactiilor aparute la nivelul locului de administrare a injectiei au fost tranzitorii si de intensitate usoara. Frecventa cazurilor de intrerupere a tratamentului ca urmare a reactiilor aparute la nivelul locului de administrare a injectiei a fost comparabila intre cele doua grupuri (0,2% in grupul tratat cu alirocumab, fata de 0,3% in grupul martor). In studiul cu criterii de evaluare cardiovasculare (ODYSSEY OUTCOMES), reactiile la nivelul locului de injectare au aparut, de asemenea, mai frecvent la pacientii tratati cu alirocumab, decat la pacientii carora li s-a administrat placebo (3,8% pentru alirocumab, fata de 2,1% pentru placebo).
Reactii alergice generale
In grupul tratat cu alirocumab au fost raportate mai frecvent reactii alergice generale (8,1% dintre pacienti), decat in grupul martor (7,0% dintre pacienti), in principal din cauza unei diferente in incidenta pruritului. Cazurile de prurit observate au fost, de obicei, usoare si tranzitorii. In plus, in cadrul studiilor clinice controlate, au fost raportate reactii alergice rare si uneori grave, cum sunt hipersensibilitate, eczema numulara, urticarie si vasculita de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). In studiul cu criterii de evaluare cardiovasculare (ODYSSEY OUTCOMES), aparitia reactiilor alergice generale a fost similara la pacientii tratati cu alirocumab si la pacientii carora li s-a administrat placebo (7,9% pentru alirocumab, 7,8% pentru placebo). Nu s-au observat diferente in ceea ce priveste incidenta pruritului.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Cu toate ca nu au fost observate probleme de siguranta la pacientii cu varsta peste 75 ani, datele sunt limitate la aceasta grupa de varsta.
In cadrul studiilor controlate, de faza 3, pentru hipercolesterolemia primara si dislipidemia mixta, 1158 pacienti (34,7%) tratati cu alirocumab au avut varsta 65 ani, iar 241 pacienti (7,2%) tratati cu alirocumab au avut varsta 75 ani. In studiul clinic cu criterii de evaluare cardiovasculare, 2505 pacienti (26,5%) tratati cu alirocumab au avut varsta 65 ani si 493 pacienti (5,2%) tratati cu alirocumab au avut varsta 75 ani. Nu au fost observate diferente semnificative in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea la varste mai inaintate.
Copii si adolescenti
Experienta utilizarii alirocumabului la copii si adolescenti este limitata la 18 pacienti cu varsta cuprinsa intre 8 ani si 17 ani, cu hipercolesterolemie familiala homozigota (HoFH). Nu au fost observate rezultate noi privind siguranta, comparativ cu profilul de siguranta cunoscut la adult.
Studiu privind administrarea la interval de 4 saptamani
Profilul de siguranta in cazul pacientilor la care s-a administrat schema de tratament cu 300 mg o data la interval de 4 saptamani (lunar) a fost similar cu profilul de siguranta descris pentru programul de studii clinice in care s-a utilizat schema cu administrare la interval de 2 saptamani, cu exceptia unei frecvente mai mari a reactiilor adverse aparute la nivelul locului de administrare a injectiei. In ansamblu, reactiile adverse aparute la nivelul locului de administrare a injectiei au fost raportate cu o frecventa de 16,6% in grupul de tratament cu doza de 300 mg administrata o data la interval de 4 saptamani si de 7,9% in grupul cu placebo. Pacientilor din grupul de tratament cu alirocumab in doza de 300 mg la interval de 4 saptamani li s-au administrat alternativ injectii cu efect placebo, pentru a mentine mascarea frecventei de administrare a injectiei. Dupa excluderea reactiilor adverse care au aparut la nivelul locului de administrare (RLI) a acestor injectii cu efect placebo, frecventa RLI a fost de 11,8%. Frecventa cazurilor de intrerupere a tratamentului ca urmare a reactiilor adverse aparute la nivelul locului de administrare a injectiei a fost de 0,7% in grupul de tratament cu doza de 300 mg o data la interval de 4 saptamani si de 0% in grupul cu administrare de placebo.
Valori ale LDL-colesterolului mai mic de 25 mg/dl (mai mic de 0,65 mmol/l)
In cadrul tuturor studiilor clinice, tratamentele hipolipemiante preexistente nu au putut fi ajustate, conform protocolului studiului. Procentul de pacienti care au atins valori ale LDL-C mai mic de 25 mg/dl (mai mic de 0,65 mmol/l) a depins atat de valoarea LDL-C de la momentul initial, cat si de doza de alirocumab.
In datele cumulate din studii clinice controlate in care s-a utilizat o doza initiala de 75 mg administrata la interval de 2 saptamani si in cadrul carora doza a fost crescuta la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, in cazul pacientilor la care valoarea LDL-C nu era mai mic de 70 mg/dl sau mai mic de 100 mg/dl (1,81 mmol/l sau 2,59 mmol/l), 29,3% din pacientii cu valori ale LDL-C la momentul initial mai mic de 100 mg/dl si 5% din pacientii cu valori ale LDL-C la momentul initial 100 mg/dl, tratati cu alirocumab, au avut doua valori consecutive ale LDL-C mai mic de 25 mg/dl (mai mic de 0,65 mmol/l). In cadrul studiului ODYSSEY OUTCOMES, in care doza initiala de alirocumab a fost de 75 mg administrata la interval de 2 saptamani, iar doza a fost crescuta la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, in cazul in care valorile LDL-C nu au fost mai mic de 50 mg/dl (1,29 mmol/l), 54,8% din pacientii cu valori ale LDL-C la momentul initial mai mic de 100 mg/dl si 24,2% din pacientii cu valori ale LDL-C la momentul initial 100 mg/dl, tratati cu alirocumab, au avut doua valori consecutive ale LDL-C mai mic de 25 mg/dl (mai mic de 0,65 mmol/l).
Cu toate ca in studiile clinice cu alirocumab nu au fost identificate consecinte adverse ale unor valori foarte mici ale LDL-C, nu se cunosc efectele pe termen lung ale valorilor foarte mici, constante, ale LDL-C.
Imunogenitate/Anticorpi anti-medicament (AAM)
In cadrul studiului ODYSSEY OUTCOMES, 5,5% din pacientii tratati cu alirocumab in doza de 75 mg si/sau 150 mg la interval de 2 saptamani au prezentat anticorpi anti-medicament (AAM), detectati dupa initierea tratamentului, comparativ cu1,6% din pacientii la care s-a administrat placebo, cele mai multe dintre aceste raspunsuri fiind tranzitorii. La 0,7% din pacientii tratati cu alirocumab si la 0,4% din pacientii la care s-a administrat placebo, au fost observate raspunsuri persistente prin formarea de AAM. La 0,5% din pacientii tratati cu alirocumab si la mai mic de 0,1% din pacientii la care s-a administrat placebo, au fost observate raspunsuri prin formarea anticorpilor neutralizanti (AcN).
Raspunsurile prin formare de anticorpi anti-medicament, inclusiv AcN, au implicat un titru scazut si nu au parut sa aiba un impact clinic semnificativ asupra eficacitatii sau sigurantei alirocumabului, cu exceptia unei frecvente mai mari a reactiilor la nivelul locului de injectare la pacientii cu AAM determinati de tratament, comparativ cu pacientii cu AAM negativi (7,5% fata de 3,6%). Nu se cunosc consecintele pe termen lung ale continuarii tratamentului cu alirocumab in prezenta AAM.
In datele cumulate din zece studii clinice placebo-controlate si cu control activ, efectuate la pacienti tratati cu alirocumab in doza de 75 mg si/sau 150 mg, cu administrare la interval de 2 saptamani, precum si intr-un studiu clinic separat, efectuat la pacienti tratati cu alirocumab in doza de 75 mg administrata la interval de 2 saptamani sau in doza de 300 mg administrata la interval de 4 saptamani (inclusiv cativa pacienti la care doza a fost ajustata la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani), incidenta detectarii AAM si AcN a fost similara rezultatelor din studiul ODYSSEY OUTCOMES, descrise mai sus.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu exista tratament specific pentru supradozajul cu alirocumab. In cazul unui supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si trebuie instituite masuri de sustinere, dupa cum este necesar.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente care modifica profilul lipidic, alte medicamente care modifica profilul lipidic, codul ATC: C10AX14
Mecanism de actiune
Alirocumabul este un anticorp monoclonal de tip IgG1 uman complet, care se fixeaza cu afinitate si specificitate ridicate pe proprotein-convertaza subtilizina/kexina de tip 9 (PCSK9). PCSK9 se fixeaza pe receptorii lipoproteinelor cu densitate mica (R-LDL) de la suprafata hepatocitelor, pentru a favoriza degradarea R-LDL la nivel hepatic. R-LDL este receptorul principal pentru eliminarea LDL circulante; prin urmare, scaderea nivelurilor R-LDL sub actiunea PCSK9 determina cresterea valorilor plasmatice ale LDL-colesterolului. Prin inhibarea fixarii PCSK9 pe R-LDL, alirocumabul creste numarul de R-LDL disponibili pentru eliminarea LDL, scazand astfel valorile LDL-colesterolului.
De asemenea, R-LDL fixeaza lipoproteinele reziduale cu densitate foarte mica (VLDL) bogate in trigliceride si lipoproteinele cu densitate intermediara (IDL). Prin urmare, este posibil ca tratamentul cu alirocumab sa determine scaderea valorilor acestor lipoproteine reziduale, asa cum s-a evidentiat prin scaderea valorilor apolipoproteinei B (Apo B), colesterolului fixat pe lipoproteine care nu au densitate mare (non-HDL-colesterol) si trigliceridelor (TG). Totodata, alirocumabul determina scaderea valorilor lipoproteinei (a) [Lp(a)], o forma de LDL fixata pe apolipoproteina (a). Cu toate acestea, s-a demonstrat ca receptorii R-LDL au o afinitate scazuta pentru Lp(a) si, prin urmare, nu este complet inteles mecanismul prin care alirocumabul scade valorile Lp(a).
In studii genetice efectuate la om, au fost identificate variante ale PCSK9, care prezinta fie mutatii cu pierdere de functie, fie mutatii cu castig de functie. Persoanele la care o singura alela a genei PCSK9 a suferit o mutatie cu pierdere de functie, prezinta valori mai mici ale LDL-colesterolului, fapt corelat cu o incidenta semnificativ mai mica a cardiopatiei ischemice. Au fost raportate cateva cazuri de purtatori ai unor mutatii cu pierdere de functie la nivelul a doua alele ale genei PCSK9, care prezentau valori semnificativ scazute ale LDL-colesterolului, cu valori ale HDL-colesterolului si TG in intervalul de valori normale. In schimb, la pacienti cu valori crescute ale LDL-colesterolului si cu diagnostic clinic de hipercolesterolemie familiala, au fost identificate mutatii cu castig de functie la nivelul genei care codifica PCSK9.
Intr-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfasurat pe parcursul unei perioade de 14 saptamani, 13 pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HFhe) determinata de mutatii cu castig de functie la nivelul genei care codifica PCSK9 au fost randomizati pentru a li se administra fie alirocumab in doza de 150 mg, o data la interval de 2 saptamani, fie placebo. Valoarea medie a LDL-colesterolului la momentul initial a fost 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). In saptamana a 2-a, scaderea medie a valorii LDL-colesterolului fata de momentul initial a fost de 62,5% la pacientii tratati cu alirocumab, comparativ cu 8,8% la pacientii carora li s-a administrat placebo. In saptamana a 8-a, scaderea medie a valorii LDL-colesterolului fata de momentul initial a fost de 72,4% la toti pacientii tratati cu alirocumab.
Efecte farmacodinamice
La testele efectuate in vitro, alirocumabul nu a indus activarea functiei efectorii mediata de regiunea Fc (toxicitate mediata celular, dependenta de anticorpi si citotoxicitate dependenta de complement) nici in prezenta PCSK9, nici in absenta acesteia, iar in cazul fixarii alirocumabului pe PCSK9 nu au fost observate complexe imune solubile, capabile sa fixeze proteinele complementului.
Eficacitate si siguranta clinica in hipercolesterolemia primara si dislipidemia mixta
Rezumatul programului de studii clinice de faza 3 schema de tratament cu 75 mg si/sau 150 mg la interval de 2 saptamani (Q2W)
Eficacitatea alirocumabului a fost investigata in zece studii de faza 3 (cinci studii controlate cu placebo si cinci studii controlate cu ezetimib), care au inclus 5296 pacienti randomizati, cu hipercolesterolemie (familiala heterozigota si non-familiala) sau cu dislipidemie mixta, dintre care 3188 pacienti au fost randomizati pentru a li se administra alirocumab. In cadrul studiilor de faza 3, 31% dintre pacienti aveau diabet zaharat de tip 2 si 64% dintre pacienti aveau antecedente de cardiopatie ischemica. Trei dintre cele zece studii au fost efectuate exclusiv la pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HFhe). Majoritatea pacientilor din cadrul programului de studii clinice de faza 3 aveau terapie de fond modificatoare a profilului lipidic, constand din administrarea unei statine in doza maxima tolerata, asociata sau neasociata cu alte terapii de modificare a profilului lipidic, si prezentau un risc cardiovascular (CV) crescut sau foarte crescut.
Doua studii au fost efectuate la pacienti care nu erau tratati concomitent cu o statina, inclusiv un studiu efectuat la pacienti cu intoleranta documentata la statine.
In doua studii (LONG TERM si HIGH FH), care au inclus un numar total de 2416 pacienti, s-a utilizat numai doza de 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani. In opt studii s-a utilizat o doza de 75 mg, administrata la interval de 2 saptamani, cu crestere progresiva a dozei pe baza criteriilor definite in protocol, in saptamana a 12-a, pana la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, la pacientii care nu au obtinut in saptamana a 8-a valorile tinta ale LDL-colesterolului, predefinite pe baza gradului de risc CV.
Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii in cadrul tuturor studiilor de faza 3 a fost scaderea medie procentuala a valorii LDL-colesterolului in saptamana a 24-a, fata de valoarea la momentul initial, comparativ cu placebo sau ezetimib. Toate studiile au intrunit criteriul final principal de evaluare. In general, administrarea alirocumab a determinat totodata o scadere procentuala semnificativ statistic mai mare a valorilor colesterolului total, colesterolului fixat pe lipoproteine care nu au densitate mare (non-HDL-colesterol), apolipoproteinei B (Apo B) si lipoproteinei (a) [Lp(a)], comparativ cu placebo/ezetimib, indiferent daca pacientii au fost sau nu tratati concomitent cu o statina. De asemenea, alirocumabul a scazut valorile trigliceridelor (TG) si a crescut valorile colesterolului fixat pe lipoproteine cu densitate mare (HDL-colesterol) si ale apolipoproteinei A-1 (Apo A-1), comparativ cu placebo. Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2 de mai jos. Scaderea valorilor LDL-colesterolului a fost observata indiferent de varsta, sex, indice de masa corporala (IMC), rasa, valorile LDL-colesterolului la momentul initial, la pacientii cu HFhe si non-HFhe, la pacientii cu dislipidemie mixta si la pacientii cu diabet zaharat. Cu toate ca la pacientii cu varsta peste 75 ani a fost observata o eficacitate similara, datele sunt limitate la aceasta grupa de varsta. Scaderea valorilor LDL-colesterolului a fost constanta, indiferent de statinele utilizate in asociere si de dozele acestora. In saptamanile a 12-a si a 24-a, o proportie semnificativ mai mare de pacienti au obtinut valori ale LDL-colesterolului mai mic de 70 mg/dl (mai mic de 1,81 mmol/l) in grupul tratat cu alirocumab, comparativ cu placebo sau ezetimib. In studiile care au utilizat schema de tratament cu crestere progresiva a dozei pe baza criteriilor definite in protocol, majoritatea pacientilor au obtinut valoarea tinta, predefinita (pe baza gradului de risc cardiovascular al acestora) a LDL-colesterolului cu doza de 75 mg, administrata la interval de 2 saptamani, iar la majoritatea pacientilor a fost mentinut tratamentul cu doza de 75 mg, administrata la interval de 2 saptamani. Efectul hipolipidemiant al alirocumabului s-a manifestat in decurs de 15 zile de la administrarea primei doze si a atins un nivel maxim dupa aproximativ
4 saptamani. In cazul tratamentului de lunga durata, eficacitatea a persistat pe parcursul studiilor (pana la 2 ani). Dupa intreruperea administrarii alirocumabului, nu s-a observat fenomenul de rebound al valorilor LDL-colesterolului, acestea revenind treptat la valorile de la momentul initial.
Analizele prespecificate inainte de eventuala crestere progresiva a dozei in saptamana a 12-a din cele 8 studii in care pacientilor li s-a initiat tratamentul cu doza de 75 mg, administrata la interval de 2 saptamani, au evidentiat scaderi medii ale valorilor LDL-colesterolului cuprinse intre 44,5% si 49,2%. In cadrul celor 2 studii in care pacientii au inceput si continuat tratamentul cu doza de 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, scaderea medie a valorilor LDL-colesterolului obtinuta in saptamana a 12-a a fost de 62,6%. In analiza datelor agregate din studii de faza 3 in care a fost permisa ajustarea progresiva a dozei in sens crescator, in subgrupul de pacienti la care doza a fost marita, o ajustare a dozei in saptamana a 12-a de la 75 mg, administrata la interval de 2 saptamani, la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani a determinat o scadere medie suplimentara cu 14% a valorii LDL-colesterolului la pacientii cu tratament de fond cu statina. La pacientii fara tratament de fond cu statina, ajustarea progresiva a dozei de alirocumab in sens crescator a determinat o scadere medie suplimentara cu 3% a valorii LDL-colesterolului, efectul, in cea mai mare parte, fiind observat la aproximativ 25% dintre pacientii care au obtinut o scadere suplimentara cu minimum 10% a valorii LDL-colesterolului dupa cresterea dozei. Pacientii la care doza a fost marita progresiv pana la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, prezentasera o valoare medie mai mare a LDL-colesterolului la momentul initial.
Evaluare a evenimentelor cardiovasculare (CV)
Analizele pre-specificate ale datelor agregate din studii de faza 3, evenimentele CV aparute in timpul tratamentului, confirmate prin adjudecare, care au constat in deces din cauza cardiopatiei ischemice (CI), infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, angina pectorala instabila care necesita spitalizare, spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva si procedura de revascularizare au fost raportate la 110 (3,5%) pacienti din grupul tratat cu alirocumab si la 53 (3,0%) pacienti din grupul martor (la care se administreaza placebo sau tratament activ), cu Indice de risc=1,08 (II 95%, intre 0,78 si 1,50). Evenimentele adverse cardiovasculare majore (Major Adverse Cardiovascular Events
MACE-plus, de exemplu: deces din cauza bolii coronariene ischemice BCI, infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic sau angina pectorala instabila care necesita spitalizare) confirmate prin adjudecare au fost raportate la 52 din 3182 (1,6%) pacienti din grupul tratat cu alirocumab si la 33 din 1792 (1,8%) pacienti din grupul martor (la care se administreaza placebo sau tratament activ); Indice de risc=0,81 (II 95%, intre 0,52 si 1,25).
In analiza pre-sspecificata finala a datelor din studiul LONG TERM, evenimentele CV aparute in timpul tratamentului, confirmate prin adjudecare, au aparut la 72 din 1550 (4,6%) pacienti din grupul tratat cu alirocumab si la 40 din 788 (5,1%) pacienti din grupul la care s-a administrat placebo; MACE-plus confirmate prin adjudecare au fost raportate la 27 din 1550 (1,7%) pacienti din grupul tratat cu alirocumab si la 26 din 788 (3,3%) pacienti din grupul la care s-a administrat placebo.
Valorile indicelui de risc au fost calculate post-hoc; pentru toate evenimentele CV, Indice de risc=0,91 (II 95%, intre 0,62 si 1,34); pentru MACE-plus, Indice de risc=0,52 (II 95%, intre 0,31 si 0,90).
Mortalitatea pe toate cauzele de deces
In studiile de faza 3, mortalitatea pe toate cauzele de deces a fost de 0,6% (20 din 3182 pacienti) in grupul tratat cu alirocumab si de 0,9% (17 din 1792 pacienti) in grupul martor. Cauza principala de deces la majoritatea acestor pacienti au fost evenimentele CV.
Terapie asociata cu o statina
Studii de faza 3 controlate cu placebo (in care statina a fost administrata ca terapie de fond), efectuate la pacienti cu hipercolesterolemie primara sau dislipidemie mixta
Studiul LONG TERM
Acest studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfasurat pe parcursul unei perioade de 18 luni, a inclus 2310 pacienti cu hipercolesterolemie primara si risc CV crescut sau foarte crescut, tratati cu doza maxima tolerata de statina, cu sau fara alta terapie de modificare a profilului lipidic. Pacientilor li s-a administrat fie alirocumab in doza de 150 mg la interval de 2 saptamani, fie placebo, adaugate la terapia curenta de modificare a profilului lipidic. Studiul LONG TERM a inclus 17,7% pacienti cu HFhe, 34,6% cu diabet zaharat de tip 2 si 68,6% cu antecedente de cardiopatie ischemica.
In saptamana a 24-a, diferenta medie dintre tratament si administrarea de placebo din perspectiva modificarii procentuale a valorii LDL-colesterolului fata de momentul initial a fost de -61,9% (II 95%: intre -64,3% si -59,4%; valoarea p: mai mic de 0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. In saptamana a 12-a, 82,1% dintre pacientii inclusi in grupul tratat cu alirocumab au obtinut o valoare a
LDL-colesterolului mai mic de 70 mg/dl (mai mic de 1,81 mmol/l), comparativ cu 7,2% din pacientii grupului cu administrare de placebo. Diferenta fata de placebo a fost semnificativa statistic in saptamana a 24-a pentru toate lipidele/lipoproteinele.
Studiul COMBO I
Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfasurat pe parcursul unei perioade de 52 saptamani, a inclus 311 pacienti evaluati ca avand risc CV foarte crescut si care nu au obtinut valoarea tinta pre-definita a LDL-colesterolului cu doza maxima tolerata de statina, cu sau fara alta terapie de modificare a profilului lipidic. Pacientilor li s-au administrat fie alirocumab in doza de 75 mg la interval de 2 saptamani, fie placebo, adaugate la terapia curenta de modificare a profilului
lipidic. In saptamana a 12-a, a fost efectuata cresterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, la pacientii cu valori ale LDL-colesterolului 70 mg/dl (1,81 mmol/l). In saptamana a 24-a, diferenta medie dintre tratament si administrarea de placebo din perspectiva modificarii procentuale a valorii LDL-colesterolului fata de momentul initial a fost de -45,9% (II 95%: intre -52,5% si -39,3%; valoarea p: mai mic de 0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. In saptamana a 12-a (inainte de cresterea dozei), 76,0% dintre pacientii din grupul de tratament cu alirocumab au obtinut valori ale LDL-colesterolului mai mic de 70 mg/dl (mai mic de 1,81 mmol/l), comparativ cu 11,3% din grupul cu administrare de placebo. Doza a fost ajustata in sens crescator la 150 mg, administrata la interval de
2 saptamani, la 32 (16,8%) pacienti tratati mai mult de 12 saptamani. In subgrupul de pacienti la care doza a fost ajustata in sens crescator in saptamana a 12-a, s-a obtinut o scadere medie suplimentara cu 22,8% a valorii LDL-colesterolului in saptamana a 24-a. Diferenta fata de placebo a fost semnificativa statistic in saptamana a 24-a pentru toate lipidele/lipoproteinele, cu exceptia TG si Apo A-1.
Studii de faza 3 controlate cu placebo (in care statina a fost administrata ca terapie de fond) la pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HFhe)
Studiile FH I si FH II
Doua studii multicentrice, controlate cu placebo, dublu-orb, desfasurate pe parcursul unei perioade de 18 luni, au inclus 732 pacienti cu HFhe, tratati cu doza maxima tolerata de statina, cu sau fara alta terapie de modificare a profilului lipidic. Pacientilor li s-a administrat fie alirocumab in doza de
75 mg, la interval de 2 saptamani, fie placebo, adaugate la terapia curenta de modificare a profilului lipidic. Cresterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, a fost
efectuata in saptamana a 12-a la pacientii cu valori ale LDL-colesterolului 70 mg/dl (1,81 mmol/l). In saptamana a 24-a, diferenta medie dintre tratament si administrarea de placebo din perspectiva modificarii procentuale a valorii LDL-colesterolului fata de momentul initial a fost de -55,8% (II 95%: intre -60,0% si -51,6%; valoarea p: mai mic de 0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. In saptamana a 12-a (inainte de cresterea dozei), 50,2% dintre pacientii inclusi in grupul de tratament cu alirocumab au obtinut valori ale LDL-colesterolului mai mic de 70 mg/dl (mai mic de 1,81 mmol/l), comparativ cu 0,6% din grupul cu administrare de placebo. In subgrupul de pacienti la care s-a crescut doza in saptamana a 12-a, s-a obtinut o scadere medie suplimentara cu 15,7% a valorii LDL-colesterolului in saptamana a 24-a.
Diferenta fata de placebo a fost semnificativa statistic in saptamana a 24-a pentru toate lipidele/lipoproteinele.
Studiul HIGH FH
Un al treilea studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfasurat pe parcursul unei perioade de 18 luni, a inclus 106 pacienti cu HFhe tratati cu doza maxima tolerata de statina, cu sau fara alta terapie de modificare a profilului lipidic si cu valori ale LDL-colesterolului la momentul initial
160 mg/dl (4,14 mmol/l). Pacientilor li s-a administrat fie alirocumab in doza de 150 mg, la interval de 2 saptamani, fie placebo, adaugate la terapia curenta de modificare a profilului lipidic. In saptamana a 24-a, diferenta medie dintre tratament si administrarea de placebo din perspectiva modificarii procentuale a valorii LDL-colesterolului fata de momentul initial a fost de -39,1% (II 95%:
intre -51,1% si -27,1%; valoarea p: mai mic de 0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. Modificarile medii ale valorilor tuturor celorlalte lipide/lipoproteine au fost similare cu cele din studiile FH I si FH II; cu toate acestea, nu s-a obtinut semnificatia statistica pentru TG, HDL-colesterol si Apo A-1.
Studiu de faza 3 controlat cu ezetimib (in care statina a fost administrata ca terapie de fond) la pacienti cu hipercolesterolemie primara sau dislipidemie mixta
Studiul COMBO II
Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu ezetimib, desfasurat pe parcursul unei perioade de 2 ani, a inclus 707 pacienti clasificati in grupa de risc CV foarte crescut, care nu au obtinut valoarea tinta pre-definita a LDL-colesterolului in conditiile administrarii dozei maxime tolerate de statina. Pacientii au fost tratati fie cu alirocumab in doza de 75 mg, la interval de 2 saptamani, fie cu ezetimib in doza de 10 mg, o data pe zi, adaugate la terapia curenta cu o statina. Cresterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, a fost efectuata in saptamana a 12-a la pacientii cu valori ale LDL-colesterolului 70 mg/dl (1,81 mmol/l). In saptamana a 24-a, diferenta medie dintre tratamentul cu alirocumab si terapia cu ezetimib din perspectiva modificarii procentuale a valorii
LDL-colesterolului fata de momentul initial a fost de -29,8% (II 95%: intre -34,4% si -25,3%; valoarea p: mai mic de 0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. In saptamana a 12-a (inainte de cresterea dozei), 77,2% dintre pacienti au obtinut valori ale LDL-colesterolului mai mic de 70 mg/dl (mai mic de 1,81 mmol/l), comparativ cu 46,2% din grupul de tratament cu ezetimib. In subgrupul de pacienti la care doza a fost ajustata in sens crescator in saptamana a 12-a, s-a obtinut o scadere medie suplimentara cu 10,5% a valorii LDL-colesterolului in saptamana a 24-a. Diferenta fata de ezetimib a fost semnificativa statistic in saptamana a 24-a pentru toate lipidele/lipoproteinele, cu exceptia TG si Apo A-1.
Monoterapie sau terapie adaugata la tratamentul de modificare a profilului lipidic, altul decat statine
Studii clinice de faza 3, controlate cu ezetimib, la pacienti cu hipercolesterolemie primara (fara terapie de fond cu statina)
Studiul ALTERNATIVE
Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu ezetimib, desfasurat pe parcursul unei perioade de 24 saptamani, a inclus 248 pacienti cu intoleranta la statine documentata, din cauza simptomelor musculo-scheletice asociate. Pacientii au fost tratati fie cu alirocumab in doza de 75 mg, la interval de 2 saptamani, fie cu ezetimib in doza de 10 mg o data pe zi, sau cu atorvastatina in doza de 20 mg o data pe zi (ca brat de reluare a tratamentului cu statina). Cresterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, a fost efectuata in saptamana a 12-a la pacientii cu valori ale LDL-colesterolului 70 mg/dl (1,81 mmol/l) sau 100 mg/dl (2,59 mmol/l), in functie de gradul de risc CV. In saptamana a 24-a, diferenta medie dintre tratamentul cu alirocumab si terapia cu ezetimib din perspectiva modificarii procentuale a valorii LDL colesterolului fata de momentul initial a fost de -30,4% (II 95%: intre -36,6% si -24,2%; valoarea p: mai mic de 0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. In saptamana a 12-a (inainte de cresterea dozei), 34,9% dintre pacienti au obtinut valori ale LDL-colesterolului mai mic de 70 mg/dl (mai mic de 1,81 mmol/l), comparativ cu 0% din grupul de tratament cu ezetimib. In subgrupul de pacienti la care doza a fost ajustata in sens crescator in saptamana a 12-a, s-a obtinut o scadere medie suplimentara cu 3,6% a valorii LDL-colesterolului in saptamana a 24-a. Diferenta fata de ezetimib a fost semnificativa statistic in saptamana a 24-a pentru valorile LDL-colesterolului, colesterolului total, non-HDL-colesterolului, Apo B si Lp(a).
Acest studiu a evaluat pacienti care nu au tolerat cel putin doua statine (cel putin una administrata in doza cea mai mica aprobata). La acesti pacienti, evenimentele adverse musculo-scheletice au aparut cu o frecventa mai mica in grupul de tratament cu alirocumab (32,5%), comparativ cu grupul de tratament cu atorvastatina (46,0%) [Indice de risc=0,61 (II 95%, intre 0,38 si 0,99)] si un procent mai mic de pacienti din grupul in care s-a administrat alirocumab (15,9%) a intrerupt tratamentul administrat pe parcursul studiului din cauza evenimentelor adverse musculo-scheletice, comparativ cu grupul in care s-a administrat atorvastatina (22,2%). In cele cinci studii controlate cu placebo, efectuate la pacienti tratati cu doza maxima tolerata de statina (n=3752), frecventa cazurilor de intrerupere a tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse musculo-scheletice a fost de 0,4% in grupul de tratament cu alirocumab si de 0,5% in grupul cu administrare de placebo.
Studiul MONO
Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu ezetimib, desfasurat pe parcursul unei perioade de 24 saptamani, a inclus 103 pacienti cu un risc CV moderat, care nu utilizau statine sau alte terapii de modificare a profilului lipidic si care au prezentat la momentul initial o valoare a LDL-colesterolului cuprinsa intre 100 mg/dl (2,59 mmol/l) si 190 mg/dl (4,91 mmol/l). Pacientii au fost tratati fie cu alirocumab in doza de 75 mg, la interval de 2 saptamani, fie cu ezetimib in doza de 10 mg, o data pe zi. Cresterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, a fost efectuata in saptamana a 12-a la pacientii cu valori ale LDL-colesterolului 70 mg/dl (1,81 mmol/l). In saptamana a 24-a, diferenta medie dintre tratamentul cu alirocumab si terapia cu ezetimib din perspectiva modificarii procentuale a valorii LDL-colesterolului fata de momentul initial a fost de -31,6% (II 95%: intre -40,2% si -23,0%; valoarea p: mai mic de 0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. In saptamana a 12-a (inainte de cresterea dozei), 57,7% dintre pacienti au obtinut valori ale LDL-colesterolului mai mic de 70 mg/dl (mai mic de 1,81 mmol/l), comparativ cu 0% din grupul de tratament cu ezetimib. Doza a fost crescuta la 150 mg, administrata la interval de 2 saptamani, la 14 (30,4%) pacienti tratati mai mult de 12 saptamani. In subgrupul de pacienti la care doza a fost ajustata in sens crescator in saptamana a 12-a, s-a obtinut o scadere medie suplimentara cu 1,4% a valorii LDL-colesterolului in saptamana a 24-a. Diferenta fata de ezetimib a fost semnificativa statistic in saptamana a 24-a pentru valorile LDL-colesterolului, colesterolului total, non-HDL-colesterolului si Apo B.
Tabelul 2: Modificare medie procentuala a valorilor LDL-colesterolului si ale altor lipide/lipoproteine fata de momentul initial, in studii controlate cu placebo si controlate cu ezetimib schema de tratament cu doza de 75 mg si/sau 150 mg la interval de 2 saptamani
| Modificare medie procentuala fata de momentul initial în studii controlate cu placebo în care s-a administrat statina ca terapie de fond | ||||||||
| LONG TERM(N=2310) | FHI şi FHII(N=732) | High FH (N=106) | COMBO I(N=311) | |||||
| Placebo | Alirocumab | Placebo | Alirocumab | Placebo | Alirocumab | Placebo | Alirocumab | |
| Numar de pacienti | 780 | 1530 | 244 | 488 | 35 | 71 | 106 | 205 |
| Valoare medie a LDL-C lamomentul initial, exprimata în mg/dl(mmol/l) | 122,0(3,16) | 122,8(3,18) | 140,9(3,65) | 141,3(3,66) | 201,0(5,21) | 196,3(5,10) | 104,6(2,71) | 100,3(2,60) |
| Saptamana a 12-a | ||||||||
| LDL-C (ITT)a | 1,5 | -63,3 | 5,4 | -43,6 | -6,6 | -46,9 | 1,1 | -46,3 |
| LDL-C(cutratament)b | 1,4 | -64,2 | 5,3 | -44,0 | -6,6 | -46,9 | 1,7 | -47,6 |
| Saptamana a 24-a | ||||||||
| LDL-C (ITT)a | 0,8 | -61,0c | 7,1 | -48,8d | -6,6 | -45.7e | -2,3 | -48,2f |
| LDL-C(cutratament)b | 0,7 | -62,8 | 6,8 | -49,3 | -6,6 | -45,5 | -0,8 | -50,7 |
| Non- HDL-C | 0,7 | -51,6 | 7,4 | -42,8 | -6,2 | -41,9 | -1,6 | -39,1 |
| Apo B | 1,2 | -52,8 | 1,9 | -41,7 | -8,7 | -39,0 | -0,9 | -36,7 |
| Colesterol total | -0,3 | -37,8 | 5,5 | -31,2 | -4,8 | -33,2 | -2,9 | -27,9 |
| Lp(a) | -3,7 | -29,3 | -8,5 | -26,9 | -8,7 | -23,5 | -5,9 | -20,5 |
| TG | 1,8 | -15,6 | 4,3 | -9,8 | -1,9 | -10,5 | -5,4 | -6,0 |
| HDL-C | -0,6 | 4,0 | 0,2 | 7,8 | 3,9 | 7,5 | -3,8 | 3,5 |
| Apo A-1 | 1,2 | 4,0 | -0,4 | 4,2 | 2,0 | 5,6 | -2,5 | 3,3 |
| Modificare medie procentuala fata de momentul initial în studii controlate cu ezetimib | ||||||
| Cu statina ca terapiede fond | Fara statina ca terapie de fond | |||||
| COMBO II (N=707) | ALTERNATIVE(N=248) | MONO (N=103) | ||||
| Ezetimib | Alirocumab | Ezetimib | Alirocumab | Ezetimib | Alirocumab | |
| Numar depacienti | 240 | 467 | 122 | 126 | 51 | 52 |
| Valoare medie aLDL-C lamomentul initial, exprimata în mg/dl(mmol/l) | 104,5(2,71) | 108,3(2,81) | 194,2(5,03) | 191,1(5,0) | 138,3(3,58) | 141,1(3,65) |
| Saptamana a 12-a | ||||||
| LDL-C (ITT )a | -21,8 | -51,2 | -15,6 | -47,0 | -19,6 | -48,1 |
| LDL-C (cutratament)b | -22,7 | -52,4 | -18,0 | -51,2 | -20,4 | -53,2 |
| Saptamana a 24-a | ||||||
| LDL-C (ITT)a | -20,7 | -50,6g | -14,6 | -45,0h | -15,6 | -47,2i |
| LDL-C (cutratament)b | -21,8 | -52,4 | -17,1 | -52,2 | -17,2 | -54,1 |
| Non-HDL-C | -19,2 | -42,1 | -14,6 | -40,2 | -15,1 | -40,6 |
| Apo B | -18,3 | -40,7 | -11,2 | -36,3 | -11,0 | -36,7 |
| Colesterol total | -14,6 | -29,3 | -10,9 | -31,8 | -10,9 | -29,6 |
| Lp(a) | -6,1 | -27,8 | -7,3 | -25,9 | -12,3 | -16,7 |
| TG | -12,8 | -13,0 | -3,6 | -9,3 | -10,8 | -11,9 |
| HDL-C | 0,5 | 8,6 | 6,8 | 7,7 | 1,6 | 6,0 |
| Apo A-1 | -1,3 | 5,0 | 2,9 | 4,8 | -0,6 | 4,7 |
a Analiza ITT populatie in intentie de tratament, include toate datele privind lipidele care au fost obtinute pe toata durata studiului, indiferent de aderenta la tratamentul administrat pe parcursul studiului.
b Analiza datelor obtinute in timpul administrarii tratamentului analiza limitata la perioada de timp in care pacientul a urmat efectiv tratamentul.
Scaderea procentuala a valorii LDL-colesterolului in saptamana a 24-a corespunde unei modificari medii absolute de:
c -74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l); d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl
(-1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l) Schema de administrare la interval de 4 saptamani
Studiul CHOICE I
Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfasurat pe parcursul unei perioade de
48 saptamani, a inclus 540 pacienti tratati cu doza maxima tolerata de statina, cu sau fara alt tratament
de modificare a profilului lipidic (308 in grupul de tratament cu alirocumab 300 mg la interval de
4 saptamani, 76 in grupul de tratament cu alirocumab 75 mg la interval de 2 saptamani si 156 in grupul cu administrare de placebo) si 252 pacienti fara tratament cu statina (144 in grupul de tratament cu alirocumab 300 mg la interval de 4 saptamani, 37 in grupul de tratament cu alirocumab 75 mg la interval de 2 saptamani si 71 in grupul cu administrare de placebo). Pacientilor li s-a administrat fie alirocumab 300 mg la interval de 4 saptamani, fie alirocumab 75 mg la interval de 2 saptamani sau placebo, adaugate la tratamentul curent de modificare a profilului lipidic (statina, tratament fara statina sau numai dieta). Pacientilor din grupul de tratament cu alirocumab 300 mg la interval de 4 saptamani li s-au administrat alternativ injectii cu placebo, pentru a mentine mascata frecventa de administrare a injectiei. In ansamblu, 71,6% dintre pacienti au fost inclusi in categoria cu risc CV crescut sau foarte crescut, fara sa fi obtinut valorile tinta ale LDL-colesterolului. In saptamana 12, in grupurile de tratament cu alirocumab, a fost efectuata ajustarea dozei la 150 mg administrata la interval de 2 saptamani, la pacientii cu valori ale LDL-colesterolului 70 mg/dl sau 100 mg/dl, in functie de gradul de risc CV sau la pacient