Pramipexol 0.18mg, 30 comprimate, Zentiva

Indicatii
Pramipexol Zentiva este indicat la adulti pentru tratamentul semnelor si simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, in monoterapie (fara levodopa) sau in asociere cu levodopa, adica pe tot parcursul bolii, pana in stadiile avansate cand eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persista si apar variatii ale efectului terapeutic (fluctuatii de tip sfarsit de doza sau “on-off”).

Pramipexol Zentiva este indicat la adulti pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor nelinistite de natura idiopatica, moderat pana la sever, in doze de pana la 0,54 mg baza (0,75 mg sare) (vezi pct. 4.2.).

Dozaj
Doze
Boala Parkinson

Doza initiala este administrata in prize egale administrate de 3 ori pe zi.

Initierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, incepand de la o doza initiala zilnica de 0,264 mg baza (0,375 mg sare) care se mareste apoi la fiecare 5-7 zile. Daca nu apar reactii adverse intolerabile, doza se creste treptat pana se ajunge la efectul terapeutic maxim.

Daca este necesara o crestere suplimentara, doza zilnica se creste cu cate 0,54 mg baza (0,75 mg sare) la interval de o saptamana, pana la doza maxima de 3,3 mg baza (4,5 mg sare) pe zi.

Cu toate acestea, trebuie mentionat faptul ca incidenta somnolentei creste la doze mai mari de 1,1 mg baza (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Tratament de intretinere

Doza zilnica trebuie sa fie cuprinsa intre 0,264 mg baza (0,375 mg sare) si un maxim de 3,3 mg baza (4,5 mg sare). In timpul cresterii dozei in cadrul studiilor pivot, eficacitatea tratamentului a fost observata incepand de la o doza zilnica de 1,1 mg baza (1,5 mg sare). Ajustarile ulterioare ale dozelor trebuie realizate in functie de raspunsul clinic si de aparitia reactiilor adverse. In studiile clinice, aproximativ 5% dintre pacienti au fost tratati cu doze mai mici de 1,1 mg baza (1,5 mg sare). In stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze de pramipexol mai mari de 1,1 mg baza (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile la pacientii la care se intentioneaza reducerea dozei de levodopa. Se recomanda ca dozele de levodopa sa fie reduse in functie de raspunsul clinic al fiecarui pacient, atat pe durata cresterii dozei, cat si a tratamentului de intretinere cu pramipexol (vezi pct. 4.5).

Intreruperea tratamentului

Intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate determina aparitia sindromului neuroleptic malign. Doza de pramipexol trebuie scazuta treptat, cu cate 0,54 mg baza (0,75 mg sare) pe zi, pana cand doza zilnica ajunge la 0,54 mg baza (0,75 mg sare). Ulterior, doza trebuie redusa cu cate 0,264 mg baza (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Administrarea la pacientii cu insuficienta renala

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pentru initierea tratamentului se recomanda urmatoarea schema terapeutica:

• Pacientii cu un clearance-ul creatininei peste 50 ml/min nu necesita reducerea dozei zilnice sau a frecventei administrarii.
• La pacientii cu clearance-ul creatininei cuprins intre 20 si 50 ml/min, doza zilnica initiala de pramipexol trebuie divizata in doua prize, incepand cu 0,088 mg baza (0,125 mg sare) de doua ori pe zi (0,176 mg baza/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depasita o doza zilnica maxima de 1,57 mg pramipexol baza (2,25 mg sare).
• La pacientii cu clearance-ul creatininei sub 20 ml/min, doza zilnica de pramipexol se administreaza in priza unica, incepand cu 0,088 mg baza (0,125 mg sare) pe zi). Nu trebuie depasita o doza zilnica maxima de 1,1 mg pramipexol baza (1,5 mg sare).

Daca functia renala se altereaza pe parcursul tratamentului de intretinere, doza zilnica de pramipexol trebuie redusa cu acelasi procent cu care scade clearance-ul creatininei, adica daca clearance-ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnica de pramipexol trebuie redusa cu 30%. Daca clearance-ul creatininei este cuprins intre 20 si 50 ml/min, doza zilnica poate fi divizata in doua prize, iar daca clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min, doza poate fi administrata in priza unica zilnica.

Administrarea la pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica, ajustarea dozei probabil nu este necesara, deoarece aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala. Cu toate acestea, nu a fost investigata posibila influenta a insuficientei hepatice asupra farmacocineticii pramipexolului.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea pramipexolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Pramipexolul nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatia boala Parkinson.

Sindromul picioarelor nelinistite

Doza initiala recomandata de Pramipexol Zentiva este de 0,088 mg baza (0,125 mg sare) administrata o data pe zi cu 2-3 ore inainte de culcare. Pentru pacientii care necesita o atenuare simptomatica suplimentara, doza poate fi crescuta la fiecare 4-7 zile pana la maximum de 0,54 mg baza (0,75 mg sare) pe zi (conform tabelului de mai jos).

Se va evalua raspunsul pacientilor dupa 3 luni de tratament si se va reconsidera necesitatea continuarii tratamentului. Daca tratamentul este intrerupt mai mult de cateva zile acesta trebuie re-initiat prin cresterea dozei asa cum este mentionat mai sus.

Intreruperea tratamentului

Deoarece doza zilnica pentru tratamentul Sindromului picioarelor nelinistite nu va depasi 0,54 mg baza (0,75 mg sare), administrarea Pramipexol Zentiva poate fi intrerupta fara scaderea dozei. Intr-un studiu clinic placebo controlat cu durata de 26 saptamani, revenirea simptomelor Sindromului picioarelor nelinistite (cresterea gradului de severitate al simptomelor prin comparatie cu valorile initiale) a fost observat la 10% dintre pacienti (14 din 135) dupa intreruperea brusca a tratamentului. Acest efect a fost observat similar, indiferent de doza.

Pacienti cu insuficienta renala

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pacientii cu un clearance al creatininei peste 20 ml/min nu necesita reducerea dozei zilnice.

Utilizarea pramipexolului la pacientii hemodializati sau la pacientii cu insuficienta renala severa nu a fost studiata.

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica ajustarea dozei nu este necesara, deoarece aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala.

Copii si adolescenti

Pramipexol Zentiva nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti sub varsta de 18 ani datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Sindrom Tourette

Copii si adolescenti

Nu se recomanda utilizarea pramipexolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani deoarece siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite la aceasta grupa de varsta. Pramipexolul nu trebuie utilizat la copii si adolescenti cu sindrom Tourette din cauza raportului risc/beneficiu negativ in tratamentul acestei tulburari (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate pe cale orala, cu apa si pot fi administrate cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Atunci cand se prescrie pramipexol la pacienti cu boala Parkinson si insuficienta renala concomitenta, se recomanda reducerea dozei conform recomandarilor de la pct. 4.2.

Halucinatii

Halucinatiile sunt cunoscute ca reactie adversa la tratamentul cu agonisti dopaminergici si levodopa. Pacientii trebuie atentionati asupra posibilitatii aparitiei halucinatiilor (mai ales vizuale).

Diskinezie

In stadiile avansate ale bolii Parkinson, in timpul cresterii initiale a dozei de pramipexol administrat in asociere cu levodopa, poate aparea diskinezie. In aceasta situatie, doza de levodopa trebuie redusa.

Distonie

In urma initierii tratamentului cu pramipexol sau a cresterii treptate a dozei, la pacientii cu boala Parkinson s-a raportat ocazional distonie axiala, inclusiv antecolis, camptocormie si pleurototonus (sindrom Pisa). Cu toate ca distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acesti pacienti simptomele s-au imbunatatit dupa reducerea dozei sau dupa oprirea tratamentului cu pramipexol. In cazul aparitiei distoniei, trebuie sa se reevalueze schema terapeutica cu medicamente dopaminergice si sa se ia in considerare ajustarea dozei de pramipexol.

Episoade de somn cu instalare brusca si somnolenta

Pramipexolul a fost asociat cu somnolenta si episoade de somn cu instalare brusca, in special la pacientii cu boala Parkinson. Instalarea brusca a somnului in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara a fi constient sau fara semne de avertizare, a fost raportata mai putin frecvent. Pacientii trebuie informati asupra acestei posibilitati si trebuie atentionati sa manifeste prudenta atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje in timpul tratamentului cu pramipexol. Pacientii care au prezentat somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. In plus, trebuie avuta in vedere micsorarea dozei sau intreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati concomitent cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 si 4.8).

Tulburari ale controlului impulsurilor

Pacientii trebuie monitorizati periodic pentru evidentierea tulburarilor de control al impulsurilor. Pacientii si persoanele care ii ingrijesc trebuie sa fie atentionati ca la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici, incluzand Pramipexol Zentiva, pot aparea simptome comportamentale ale tulburarilor de control al impulsurilor care includ dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, compulsii de cheltuire sau de cumparare, cresterea necontrolata a apetitului alimentar si compulsii alimentare. Daca aceste simptome apar,trebuie luata in considerare micsorarea dozei/intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei.

Episoade maniacale si delir

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale si a delirului. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti ca pacientii tratati cu pramipexol pot manifesta episoade maniacale si delir. Trebuie luata in considerare micsorarea dozei / intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei daca apar astfel de simptome.

Pacienti cu tulburari psihotice

Pacientii cu tulburari psihotice trebuie tratati cu agonisti dopaminergici numai daca beneficiile anticipate sunt mai mari decat riscurile potentiale.

Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.5).

Supraveghere oftalmologica

Se recomanda consult oftalmologic la intervale regulate sau daca apar tulburari de vedere.

Boli cardiovasculare severe

In cazul existentei unei boli cardiovasculare severe, se recomanda prudenta. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, in special la inceputul tratamentului, din cauza riscului general de hipotensiune arteriala ortostatica asociat tratamentului dopaminergic.

Sindromul neuroleptic malign

Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate in cazul intreruperii bruste a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei

Pentru a opri tratamentul la pacientii cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusa treptat (vezi pct. 4.2.). Pot aparea reactii adverse non-motorii la reducerea treptata sau oprirea administrarii agonistilor dopaminei, incluzand pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratii si durere, care poate fi severa. Pacientii trebuie informati cu privire la acest lucru inainte de reducerea treptata a dozei de agonist al dopaminei si trebuie monitorizati regulat dupa aceea. In cazul unor simptome persistente, poate fi necesara cresterea temporara a dozei de pramipexol (vezi pct. 4.8).

Exacerbare

Datele din literatura indica faptul ca tratamentul pentru Sindromul picioarelor nelinistite cu medicamente dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia.

Exacerbarea se refera la declansarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar dupa amiaza), la accentuarea simptomelor, si la extinderea simptomelor spre alte extremitati. Exacerbarea a fost investigata in mod special intr-un studiu clinic controlat timp de 26 saptamani. A fost observata exacerbare la 11,8% dintre pacienti in grupul tratat cu pramipexol (N = 152) si la 9,4% dintre pacienti in grupul la care s-a administrat placebo (N = 149). O analiza Kaplan-Meier privind exacerbarea in timp a aratat ca nu exista o diferenta semnificativa intre grupul tratat cu pramipexol si cel la care s-a administrat placebo.

Interactiuni
Legarea de proteinele plasmatice

La om, pramipexolul se leaga pe proteinele plasmatice in proportie foarte mica (mai putin de 20%), biotransformarea fiind redusa. De aceea, sunt putin probabile interactiuni cu alte medicamente care influenteaza legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate, in principal, prin metabolizare, posibilitatea interactiunilor este redusa, desi interactiunile cu anticolinergice nu au fost investigate. Nu exista interactiuni farmacocinetice cu selegilina sau levodopa.

Inhibitori/competitori ai caii active de eliminare renala

Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil prin inhibarea sistemului de transport al cationilor secretati la nivelul tubilor renali. Prin urmare, medicamentele care sunt inhibitori ai acestei cai de eliminare renala activa sau care sunt eliminate pe aceasta cale, cum sunt cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinina si procainamida, pot interactiona cu pramipexolul, rezultand reducerea clearance-ului pramipexolului. Aunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent cu pramipexol, trebuie avuta in vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asociere cu levodopa

Atunci cand pramipexolul este administrat in asociere cu levodopa, se recomanda reducerea dozei de levodopa si mentinerea constanta a dozei celorlalte medicamente antiparkinsoniene, in timp ce doza de pramipexol se creste.

Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomanda precautie atunci cand pacientii sunt tratati cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 si 4.8).

Medicamente antipsihotice

Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu daca sunt asteptate efecte antagoniste.

Sarcina
Sarcina

Efectul asupra sarcinii si alaptarii nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potential teratogen la sobolani si iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la sobolan la doze maternotoxice (vezi

pct. 5.3). Pramipexolul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar, si anume daca se considera ca beneficiile potentiale justifica riscurile potentiale pentru fat.

Alaptarea

Deoarece pramipexolul inhiba secretia de prolactina la om, este de asteptat o inhibare a lactatiei. Nu a fost studiata eliminarea pramipexolului in laptele uman. La sobolani, concentratia substantei active marcata radioactiv a fost mai mare in laptele femelelor decat in plasma.

In absenta datelor la om, pramipexolul nu trebuie utilizat in timpul alaptarii. Cu toate acestea, daca tratamentul este absolut necesar, alaptarea trebuie intrerupta.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii la om privind efectele asupra fertilitatii. In studiile la animale, pramipexolul a influentat ciclul estric si a redus fertilitatea la femele, asa cum era de asteptat in cazul agonistilor dopaminergici. Cu toate acestea, aceste studii nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra fertilitatii la mascul.

Condus auto
Pramipexolul poate avea o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pot sa apara halucinatii si somnolenta.

Pacientii aflati in tratament cu pramipexol si care prezinta somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu se angajeze in activitati in care afectarea vigilentei ar putea sa-i puna pe ei sau persoanele din jur in pericol de accidente grave sau letale (de exemplu folosirea de utilaje), pana cand aceste episoade recurente sau somnolenta nu dispar (vezi si pct. 4.4, 4.5 si 4.8).

Reactii adverse
Din analiza datelor obtinute din studiile clinice placebo-controlate, care au inclus un numar total de

1923 pacienti tratati cu pramipexol si 1354 pacienti carora li s-a administrat placebo, s-a constatat ca s-au raportat frecvent reactii adverse la ambele grupuri. 63% dintre pacientii carora li s-a administrat pramipexol si 52% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au raportat cel putin o reactie adversa.

Majoritatea reactiilor adverse la medicament apar de obicei la inceputul tratamentului si cele mai multe au tendinta de a disparea chiar in cazul continuarii tratamentului.

In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in functie de frecventa (numarul de pacienti care pot manifesta reactia), utilizand urmatoarele categorii:

foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10) mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100) rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000) foarte rare (mai putin de 1/10000) cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Boala Parkinson, cele mai frecvente reactii adverse

Cele mai frecvente (≥ 5%) reactii adverse raportate la pacientii cu boala Parkinson, mai frecvente la pacientii tratati cu pramipexol decat la cei carora li s-a administrat placebo, au fost greata, diskinezie, hipotensiune arteriala, ameteli, somnolenta, insomnie, constipatie, halucinatii, cefalee si fatigabilitate. Incidenta somnolentei este crescuta la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct. 4.2). O reactie adversa mai frecventa in cazul asocierii cu levodopa a fost diskinezia. La inceputul tratamentului poate sa apara hipotensiune arteriala, in special daca doza de pramipexol este crescuta prea repede.

Tabelul 1: Boala Parkinson

1 Aceasta reactie adversa a fost observata in experienta dupa punerea pe piata. Cu un interval de incredere de 95%, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvent, dar poate fi mai mica. O estimare exacta a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a aparut intr-o baza de date a studiilor clinice care a inclus 2762 pacienti cu boala Parkinson tratati cu pramipexol.

Sindromul picioarelor nelinistite, cele mai frecvente reactii adverse

Cele mai frecvente (≥ 5%) reactii adverse raportate la pacientii cu Sindromul picioarelor nelinistite tratati cu pramipexol au fost greata, cefalee, ameteli si oboseala. Greata si oboseala au fost raportate mai des la femeile tratate cu pramipexol (20,8% si respectiv 10,5%) comparativ cu barbatii (6,7% si respectiv 7,3%).

Tabelul 2: Sindromul picioarelor nelinistite

1 Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvente, dar ar putea fi mai mica. O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a fost raportata in baza de date a studiului clinic in care au fost inrolati 1395 pacienti cu Sindromul picioarelor nelinistite tratati cu pramipexol.

Somnolenta

Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenta si, mai putin frecvent, cu somnolenta diurna excesiva si episoade de somn cu instalare brusca (vezi si pct. 4.4).

Tulburari ale libidoului

Pramipexolul se poate asocia mai putin frecvent cu afectarea libidoului (crestere sau diminuare). Tulburari legate de controlul impulsurilor

La pacientii tratati cu agonisti dopaminergici, incluzand Pramipexol Zentiva, pot aparea dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitate, compulsii de cheltuire sau de cumparare, cresterea necontrolata a apetitului alimentar si compulsii alimentare (vezi pct. 4.4).

Intr-un studiu transversal, retrospectiv, controlat, care a inclus 3090 pacienti cu boala Parkinson, 13,6% dintre pacientii la care s-a administrat tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au prezentat simptome ale unei tulburari de comportament in ultimele sase luni. Manifestarile observate includ dependenta patologica fata de jocurile de noroc, cumparaturi compulsive, cresterea necontrolata a apetitului alimentar si comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factori de risc independenti pentru tulburarile legate de controlul impulsurilor au inclus tratamente cu medicamente dopaminergice si tratament cu doze mai mari de medicamente dopaminergice, varsta tanara (≤ 65 ani), statutul marital de persoana necasatorita si antecedente familiale raportate de dependenta patologica fata de jocurile de noroc.

Insuficienta cardiaca

In studii clinice si in experienta dupa punerea pe piata, la pacientii tratati cu pramipexol s-a raportat insuficienta cardiaca. Intr-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea de pramipexol a fost asociata cu un risc crescut de insuficienta cardiaca comparativ cu cei care nu au utilizat pramipexol (risc relativ observat 1,86; II 95%, 1,21-2,85).

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei

Pot aparea reactii adverse non-motorii la reducerea treptata sau oprirea administrarii agonistilor dopaminei, incluzand pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratii si durere (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Nu exista experienta clinica referitoare la supradozajul masiv. Reactiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietatile farmacodinamice ale agonistilor dopaminergici, incluzand greata, varsaturi, hiperkinezie, halucinatii, agitatie si hipotensiune arteriala. Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu agonisti dopaminergici. Daca sunt prezente semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda administrarea unui neuroleptic. Tratamentul supradozajului poate necesita masuri generale de sustinere a functiilor vitale, precum si lavaj gastric, administrare intravenoasa de lichide, administrare de carbune activat si monitorizare electrocardiografica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antiparkinsoniene, agonisti dopaminergici, codul ATC: N04BC05.

Mecanism de actiune

Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leaga cu selectivitate si specificitate mare de subfamilia D2 de receptori dopaminergici, avand o afinitate preponderenta pentru receptorii D3 si o activitate intrinseca totala.

Pramipexolul amelioreaza deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale au demonstrat ca pramipexolul inhiba sinteza, eliberarea si turn-over-ul dopaminei.

Efecte farmacodinamice

In studiile efectuate la voluntari, a fost observata scaderea dependenta de doza a secretiei de prolactina. Intr-un studiu clinic la voluntari sanatosi, la care cresterea dozelor de pramipexol comprimate cu eliberare prelungita s-a realizat intr-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decat se recomanda, pana la maximum

3,15 mg pramipexol baza (4,5 mg sare) pe zi, s-a observat o crestere a tensiunii arteriale si a frecventei cardiace. Aceste efecte nu au fost observate la pacientii din studii.

Eficacitate si siguranta clinica in boala Parkinson

La pacienti, pramipexolul amelioreaza semnele si simptomele formei idiopatice de boala Parkinson. Studiile clinice placebo-controlate au inclus aproximativ 1800 pacienti aflati in stadiile Hoehn si Yahr I-V de boala. Dintre acestia, aproximativ 1000 se aflau in stadii mai avansate de boala, fiind tratati concomitent cu levodopa si sufereau de complicatii motorii.

In stadiile incipiente si avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului in studiile clinice controlate a fost mentinuta timp de aproximativ sase luni. In studiile clinice deschise care au continuat timp de peste trei ani, nu au fost inregistrate semne de diminuare a eficacitatii terapeutice.

Intr-un studiu clinic controlat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, tratamentul initial cu pramipexol a intarziat in mod semnificativ aparitia complicatiilor motorii si a redus incidenta acestora, comparativ cu tratamentul initial cu levodopa. Aceasta intarziere in aparitia complicatiilor motorii in cazul pramipexolului trebuie pusa in balanta cu ameliorarea mai buna a functiilor motorii data de levodopa (masurata prin modificarea medie a scorului UPDRS). Incidenta generala a halucinatiilor si somnolentei a fost, in general, mai mare in faza de crestere a dozelor, in grupul tratat cu pramipexol. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenta semnificativa in timpul fazei de intretinere. Aceste date trebuie avute in vedere atunci cand se initiaza tratamentul cu pramipexol la pacientii cu boala Parkinson.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii si adolescenti in boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Eficacitate si siguranta clinica in Sindromul picioarelor nelinistite

Eficacitatea pramipexol a fost evaluata in patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1.000 de pacienti cu Sindrom idiopatic al picioarelor nelinistite moderat pana la sever.

Criteriile principale de evaluare a eficacitatii au fost modificarea medie fata de valorile initiale ale scorului la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor nelinistite (SESPN) si la Impresia clinica globala a ameliorarii (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferente semnificative statistic la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg si 0,75 mg pramipexol sare fata de placebo. Dupa 12 saptamani de tratament scorul la SESPN s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo si de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferenta medie ajustata a fost de -4,3 puncte (II 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p mai mic de 0,0001). Ratele de raspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo si respectiv pentru pramipexol (diferenta de 20% II 95%: 8,1%; 31,8%, p mai mic de 0.0005). S-a observat eficacitatea la doze de 0,088 mg baza (0,125 mg sare) pe zi dupa prima saptamana de tratament.

Intr-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 saptamani, pramipexol a redus semnificativ numarul de miscari periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat in pat.

Eficacitatea pe termen lung a fost evaluata intr-un studiu clinic placebo controlat. Dupa 26 saptamani de tratament, s-a observat o reducere medie ajustata a valorilor scorului total la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor nelinistite SESPN/IRLS de 13,7 si de 11,1 puncte pentru grupul tratat cu pramipexol si respectiv pentru grupul controlat placebo, cu o diferenta medie semnificativa din punct de vedere statistic (p = 0,008) intre tratamente de -2,6. Ratele de raspuns ICGA (mult ameliorat, foarte mult ameliorat) au fost de 50,3% (80/159) si 68,5% (111/162) pentru placebo si respectiv pramipexol (p = 0,001), ceea ce corespunde unui numar de 6 pacienti necesar pentru a fi tratati (NNT) (95%II: 3,5, 13,4).

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pramipexol la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in Sindromul picioarelor nelinistite (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Eficacitate si siguranta clinica in sindromul Tourette

Eficacitatea pramipexolului (0,0625-0,5 mg/zi) la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani cu sindrom Tourette a fost evaluata intr-un studio dublu-orb, ramdomizat, controlat placebo, cu doze flexibile, cu durata de 6 saptamani. Un numar total de 63 pacienti au fost repartizati randomizat (43 sa li se administreze pramipexol, 20 sa li se administreze placebo). Criteriul de evaluare final principal a fost modificarea fata de valoarea initiala a Scorului total al ticurilor (Total Tic Score (TTS)) al Scalei Yale privind severitatea generala a ticurilor (YGTSS). Nu s-a observat nicio diferenta intre pramipexol si placebo atat in ceea ce priveste criteriul de evaluare final principal, cat si in cazul oricaruia dintre criteriile finale secundare de evaluare a eficacitatii, incluzand scorul total YGTSS, Impresiile generale ale pacientului privind ameliorarea (PGI-I), Impresia generala privind ameliorarea clinica (CGI-I), sau Impresiile generale clinice privind severitatea afectiunii (CGI-S). Evenimentele adverse care au aparut la cel putin 5% dintre pacientii inclusi in grupul de tratament cu pramipexol si care au fost raportate mai frecvent la pacientii tratati cu pramipexol comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo au fost: cefalee (27,9%, placebo 25,0%), somnolenta (7,0%, placebo 5,0%), greata (18,6%, placebo 10,0%), varsaturi (11,6%, placebo 0,0%), dureri la nivelul abdomenului superior (7,0%, placebo 5,0%), hipotensiune arteriala ortostatica (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, placebo 5,0%), tulburari ale somnului (7,0%, placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) si infectii ale tractului respirator superior (7,0%, placebo 5,0%). Alte evenimente adverse care au dus la intreruperea administrarii medicamentului in cazul pacientilor tratati cu pramipexol au fost stare de confuzie, tulburari de vorbire si agravarea afectiunii (vezi pct. 4.2).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, pramipexolul este absorbit rapid si complet. Biodisponibilitatea absoluta este mai mare de 90%, iar concentratia plasmatica maxima se atinge in intervalul de 1-3 ore de la administrare. Administrarea in timpul meselor nu a redus gradul de absorbtie a pramipexolului, ci doar viteza de absorbtie. Pramipexolul are o cinetica liniara si o variabilitate interindividuala mica a concentratiilor plasmatice.

Distributie

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mica (mai mic de 20%), iar volumul de distributie este mare (400 l). La sobolan s-au observat concentratii mari in tesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decat cele plasmatice).

Metabolizare

La om, pramipexolul este metabolizat numai in mica masura.

Eliminare

Excretia renala a pramipexolului nemodificat reprezinta calea principala de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcata cu 14C este eliminata pe cale renala, in timp ce mai putin de 2% se regaseste in materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal este de aproximativ 400 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t½) variaza intre 8 ore la persoanele tinere si 12 ore la persoanele varstnice.

Date preclinice de siguranta
Studiile privind toxicitatea dupa doze repetate au aratat ca pramipexolul prezinta efecte functionale, afectand in principal SNC si functia de reproducere la femele, cauzate probabil de exagerarea efectelor farmacodinamice ale pramipexolului.

La porcii de talie mica au fost observate scaderi ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice si ale frecventei cardiace, iar la maimuta a fost detectata tendinta la efecte hipotensive.

Efectele potentiale ale pramipexolului asupra functiei de reproducere au fost investigate la sobolani si iepuri. Pramipexolul nu a determinat efecte teratogene la sobolani si iepuri, dar a fost embriotoxic la sobolan, la doze maternotoxice. Avand in vedere speciile animale selectate si parametrii limitati investigati, reactiile adverse ale pramipexolului asupra gestatiei si fertilitatii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

La sobolani s-a observat o intarziere in dezvoltarea sexuala (adica separarea preputului de gland si deschiderea vaginului). Relevanta pentru om este necunoscuta.

Pramipexolul nu a determinat efecte genotoxice. In cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la sobolanii masculi au aparut hiperplazia celulelor Leydig si adenoame, explicate prin efectul de inhibare a prolactinei de catre pramipexol. Aceasta observatie nu prezinta relevanta clinica la om. De asemenea, acelasi studiu a aratat ca la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, administrarea pramipexolului a fost asociata cu degenerescenta retiniana la sobolanii albinosi. Aceste din urma efecte nu au fost observate si la sobolanii cu pigmentatie normala si nici in cadrul unui studiu privind carcinogenitatea cu durata de 2 ani efectuat la soarecii albinosi sau la orice alta specie investigata.