Indicatii
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant la dieta, atunci cand raspunsul la dieta sau la alt tratament nefarmacologic (de exemplu, exercitiul fizic, scaderea in greutate) este neadecvat.
Preventie primara
Reducerea mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare la pacientii cu hipercolesterolemie moderata sau severa si cu risc crescut de aparitie a primului eveniment cardiovascular, ca adjuvant la dieta (vezi pct. 5.1).
Preventie secundara
Reducerea mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare la pacientii cu antecedente de infarct miocardic sau angina pectorala instabila si cu valori normale sau crescute ale colesterolemiei, ca adjuvant la corectarea altor factori de risc (vezi pct. 5.1).
Posttransplant
Reducerea hiperlipidemiei posttransplant la pacientii la care se administreaza terapie imunosupresoare dupa transplantul de organ (vezi pct. 4.2, 4.5 si 5.1).
Dozaj
Inainte de initierea tratamentului cu Pravator, trebuie excluse cauzele secundare de hipercolesterolemie si pacientii trebuie trecuti pe o dieta standard hipolipemianta, care trebuie mentinuta pe toata durata tratamentului.
Pravator se administreaza o data pe zi, pe cale orala, de preferat seara, cu sau fara alimente. Hipercolesterolemie
Doza recomandata este cuprinsa intre 10 - 40 mg pravastatina o data pe zi.
Raspunsul terapeutic apare intr-o saptamana si efectul complet al dozei administrate apare in patru saptamani, de aceea se recomanda determinarea periodica a valorii lipidelor plasmatice si ajustarea corespunzatoare a dozelor. Doza zilnica maxima recomandata este de 40 mg.
Preventie cardiovasculara
In toate studiile de preventie a mortalitatii si morbiditatii, singura doza de initiere si de mentinere studiata a fost de 40 mg zilnic.
Doza administrata posttransplant
Dupa transplantul de organ se recomanda o doza de initiere de 20 mg zilnic la pacientii la care se administreza terapie imunosupresoare (vezi pct. 4.5).
In functie de raspunsul la tratament al valorilor serice ale lipidelor, doza poate fi crescuta pana la 40 mg sub stricta supraveghere medicala (vezi pct. 4.5).
Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 8 si 18 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota Doza recomandata este cuprinsa in intervalul 10 – 20 mg o data pe zi pentru copii cu varsta cuprinsa intre 8 si 13 ani, doze mai mari de 20 mg nefiind studiate la aceasta grupa de pacienti si 10 – 40 mg zilnic la copii cu varsta cuprinsa intre 14 si 18 ani (pentru copii si adolescenti de sex feminin aflati la varsta fertila, vezi pct. 4.6; pentru rezultatele studiului vezi pct. 5.1).
Pacienti varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la acesti pacienti, cu exceptia cazurilor cand exista factori de risc predispozanti (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica sau renala
La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa sau la pacientii cu insuficienta hepatica severa se recomanda o doza de initiere de 10 mg zilnic. Doza trebuie ajustata in functie de raspunsul valorilor lipidelor serice si sub supraveghere medicala.
Tratament concomitent
Efectul de scadere a valorilor lipidelor determinat de pravastatina asupra colesterolul total si LDL- colesterol este potentat atunci cand este administrata concomitent cu rasini care leaga acizii biliari (de exemplu colestiramina, colestipol). Pravastatina trebuie administrata fie cu o ora inainte, fie la cel putin patru ore dupa administrarea rasinii (vezi pct. 4.5).
La pacientii la care se administreaza ciclosporina cu sau fara alte medicamente imunosupresoare, tratamentul trebuie initiat cu 20 mg de pravastatina o data pe zi si cresterea dozei la 40 mg trebuie efectuata cu precautie (vezi pct. 4.5).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la pravastatina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.
Boala hepatica activa, incluzand cresteri inexplicabile persistente ale transaminazelor serice depasind de 3 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4).
Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Pravastatina nu a fost evaluata la pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota. Tratamentul nu este adecvat cand hipercolesterolemia se datoreaza cresterii HDL-colesterolului.
Similar celorlalti inhibitori ai HMG-CoA reductazei, nu se recomanda administrarea in asociere de pravastatina si fibrati.
La copiii inainte de pubertate, medicul trebuie sa evalueze cu atentie raportul risc/beneficiu inainte de initierea tratamentului.
Afectiuni hepatice
Similar altor medicamente hipolipemiante, a fost observata cresterea moderata a transaminazelor serice. In majoritatea cazurilor, valorile transaminazelor serice revin la valorile initiale, fara a fi necesara intreruperea tratamentului. Trebuie acordata atentie speciala pacientilor la care apare cresterea valorilor transaminazelor si tratamentul trebuie intrerupt daca cresterea alanin- aminotransferazei (ALT) si aspartat-aminotransferazei (AST) depasesc de trei ori limita superioara a valorilor normale si se mentin crescute.
Se recomanda precautie cand pravastatina este administrata la pacienti cu antecedente de afectiuni hepatice sau consum cronic de alcool etilic.
Afectiuni musculare
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine), pravastatina a fost asociata cu aparitia mialgiei, miopatiei si, foarte rar, a rabdomiolizei. Miopatia trebuie avuta in vedere la orice pacient aflat in tratament cu statine care prezinta simptome musculare inexplicabile, cum sunt durere sau sensibilitate, slabiciune musculara sau crampe. In aceste cazuri trebuie masurate valorile serice ale creatinkinazei (CK) (vezi mai jos).
Tratamentul cu statine trebuie intrerupt temporar cand valorile CK sunt mai mari de 5 ori decat LSVN sau cand apar simptome clinice severe. Foarte rar (1 caz la 100000 pacienti-ani), poate sa apara rabdomioliza, cu sau fara insuficienta renala secundara. Rabdomioliza este o afectiune musculara acuta potential letala, care poate sa apara oricand in timpul tratamentului si care se caracterizeaza prin distructie musculara masiva insotita de cresterea importanta a valorilor CK (de regula mai mult de 30 sau 40 x LSVN) determinand mioglobinurie.
Riscul de miopatie dupa administrarea de statine pare a fi dependent de expunere si ca urmare, poate varia in functie de substanta activa (datorita diferentelor de lipofilie si farmacocinetica), incluzand dozele si potentialul de interactiune cu alte medicamente. Desi nu exista contraindicatii musculare pentru prescrierea statinelor, anumiti factori predispozanti pot creste riscul de toxicitate musculara si prin urmare, justifica evaluarea atenta a raportului risc/beneficiu si monitorizarea clinica atenta. La acesti pacienti este indicata masurarea valorilor CK inainte de initierea tratamentului cu statine (vezi mai jos).
Riscul si severitatea tulburarilor musculare in timpul tratamentului cu statine este crescut de administrarea concomitenta a medicamentelor cu care interactioneaza. Utilizarea fibratilor in monoterapie este ocazional asociata cu miopatie. In general, trebuie evitata administrarea concomitenta de statine si fibrati. Administrarea concomitenta de statine si acid nicotinic trebuie efectuata cu precautie. De asemenea, cresterea incidentei miopatiei a fost descrisa la pacientii tratati cu alte statine in asociere cu inhibitori ai metabolismului citocromului P450. Aceasta poate fi determinata de interactiuni farmacocinetice care nu au fost studiate pentru pravastatina (vezi pct.4.5). Cand sunt asociate terapiei cu statine, de regula simptomele musculare se remit dupa intreruperea tratamentului cu statine.
Pravastatina nu trebuie administrata concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau in timp de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii carora li s-au administrat acid fusidic si statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat recomandari medicale daca prezinta orice simptom de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.
In circumstante exceptionale, in cazul in care este necesara administrarea prelungita de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente de pravastatina si acid fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.
Masurarea si interpretarea valorilor creatinkinazei
Monitorizarea de rutina a creatinkinazei (CK) sau a valorilor altor enzime musculare nu este recomandata la pacientii asimptomatici tratati cu statine. Cu toate acestea, masurarea valorilor CK este recomandata inainte de initierea tratamentului cu statine la pacientii cu factori de risc predispozanti si la pacientii care dezvolta simptome musculare in timpul tratamentului, asa cum este descris mai jos. Daca valorile CK sunt semnificativ crescute la initierea tratamentului (mai mult de 5 x LSVN - limita superioara a valorilor normale), valorile CK trebuie masurate inca o data dupa 5 pana la 7 zile pentru a confirma rezultatele. La masurare, valorile CK trebuie interpretate in contextul celorlalti potentiali factori care pot determina afectare musculara tranzitorie, cum sunt exercitiul fizic intens sau traumatismul muscular.
Inainte de initierea tratamentului
Se recomanda precautie la pacientii cu factori predispozanti, cum sunt insuficienta renala, hipotiroidism, antecedente de toxicitate musculara la statine sau fibrati, antecedente personale sau heredo-colaterale de afectiuni musculare ereditare sau abuz de alcool. In aceste cazuri, valorile CK trebuie masurate inainte de initierea tratamentului. De asemenea, masurarea valorilor CK trebuie luata in considerare inainte de initierea terapiei la pacienti cu varsta peste 70 de ani, in special in prezenta altor factori predispozanti la aceasta grupa de pacienti. Daca valorile CK sunt semnificativ crescute (mai mult de 5 x LSVN) initial, tratamentul nu trebuie initiat si valorile CK trebuie masurate inca o data dupa 5-7 zile. Valorile initiale ale CK pot fi, de asemenea, utile ca referinta in eventualitatea cresterii ulterioare in timpul tratamentului cu statine.
In timpul tratamentului
Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze prompt aparitia durerii musculare inexplicabile, sensibilitatii, slabiciunii sau crampelor musculare. In aceste cazuri, valorile CK trebuie masurate. Daca se deceleaza o crestere marcata a valorilor CK (mai mult de 5 x LSVN), tratamentul cu statine trebuie intrerupt. De asemenea, intreruperea tratamentului trebuie avuta in vedere daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca cresterea CK ramane ≤ 5 x LSVN. Daca simptomele se remit si concentratia de CK revine la valori normale, atunci reluarea tratamentului cu statina poate fi luata in considerare la doza cea mai mica si cu monitorizare atenta. Daca la un astfel de pacient se suspicioneaza o afectiune musculara ereditara, reluarea tratamentului cu statine nu este recomandata.
Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.
Boala pulmonara interstitiala
Pentru unele statine s-au raportat cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductiva si alterarea starii generale (fatigabilitate, scadere ponderala si febra). Daca se suspecteaza aparitia bolii pulmonare interstitiale, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugereaza ca statinele ca si clasa de medicamente cresc glucoza din sange si la unii pacienti, cu risc ridicat de diabet zaharat in viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este similar cu cel din diabet. Acest risc, totusi, este compensat de reducerea riscului vascular de catre statine si, prin urmare, nu trebuie sa fie un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc (glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol/L, IMC mai mult de 30kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arteriala), trebuie monitorizati clinic si biochimic in conformitate cu liniile directoare nationale.
Pravator contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Fibrati
Utilizarea fibratilor in monoterapie este ocazional asociata cu miopatie. Un risc crescut de evenimente adverse musculare, incluzand rabdomioliza, a fost raportat cand fibratii sunt administrati concomitent cu alte statine. Aceste evenimente adverse nu pot fi excluse in cazul pravastatinei; ca urmare, administrarea concomitenta de pravastatina si fibrati (de exemplu gemfibrozil, fenofibrat) trebuie, in general, evitata (vezi pct. 4.4). Daca aceasta asociere este considerata necesara, se impune monitorizarea atenta din punct de vedere clinic si a valorilor CK la pacientii cu astfel de tratament.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliza poate fi crescut prin administrarea concomitenta de acid fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (daca este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii la care se administreaza aceasta combinatie.
Daca tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu pravastatina trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Colestiramina/colestipol
Administrarea concomitenta a determinat scaderea cu aproximativ 40-50% a biodisponibilitatii pravastatinei. In cazul in care pravastatina a fost administrata cu o ora inainte sau la patru ore dupa colestiramina sau o ora inainte de colestipol nu s-a observat o scadere semnificativa clinic a biodisponibilitatii sau a efectului terapeutic (vezi pct. 4.2).
Ciclosporina
Administrarea concomitenta de pravastatina si ciclosporina determina o crestere de aproximativ patru ori a expunerii sistemice la pravastatina. Cu toate acestea, la anumiti pacienti, cresterea expunerii la pravastatina poate fi mai mare. Se recomanda monitorizarea clinica si biochimica a pacientilor la care se administreaza aceasta asociere (vezi pct. 4.2).
Antagonisti ai vitaminei K
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA, initierea tratamentului sau cresterea dozei de pravastatina la pacientii tratati concomitent cu antagonisti ai vitaminei K (de exemplu warfarina sau un alt anticoagulant cumarinic) poate duce la o crestere a raportului INR. Intreruperea sau scaderea dozei de pravastatina poate duce la o scadere a INR. In astfel de situatii, este nevoie de o monitorizare adecvata a INR.
Medicamente metabolizate prin intermediul citocromului P450
Pravastatina nu este metabolizata intr-o proportie semnificativa clinic prin sistemul citocromului P450. De aceea, medicamentele care sunt metabolizate prin intermediul sistemului citocromului P450 sau inhibitori ai acestuia pot fi adaugati la un tratament stabil cu pravastatina fara sa determine modificari semnificative ale concentratiilor plasmatice de pravastatina, asa cum a fost observat in cazul altor statine. Absenta interactiunilor farmacocinetice semnificative cu pravastatina a fost demonstrata in mod specific pentru mai multe medicamente, in special cele care sunt substraturi sau inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, de exemplu diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol, inhibitori de proteaza, suc de grapefruit si inhibitori ai izoenzimei CYP2C9 (de exemplu fluconazol).
Intr-unul din doua studii de interactiune cu pravastatina si eritromicina s-a observat o crestere semnificativa statistic a ASC (70%) si a Cmax (121%) pentru pravastatina. Intr-un studiu similar cu claritromicina s-a observat o crestere semnificativa statistic a ASC (110%) si Cmax (127%). Desi aceste modificari au fost minore, se recomanda precautie la asocierea pravastatinei cu eritromicina sau claritromicina.
Alte medicamente
In studiile de interactiune cu acid acetilsalicilic, antiacide (administrate cu o ora inainte de pravastatina), acid nicotinic sau probucol, nu s-au observat diferente semnificative statistic privind biodisponibilitatea pravastatinei.
Sarcina
Sarcina
Pravastatina este contraindicata in timpul sarcinii iar la femeile aflate la varsta fertila trebuie administrata numai in cazul in care este putin probabil ca aceste paciente sa ramana gravide si au fost informate asupra riscului potential. Se recomanda precautie speciala la adolescentele aflate in perioada fertila pentru a asigura o buna intelegere a riscului potential asociat tratamentului cu pravastatina in timpul sarcinii. Daca pacienta intentioneaza sa ramana gravida sau ramane gravida, medicul trebuie informat imediat si trebuie intrerupt tratamentul cu pravastatina datorita riscului potential pentru fat.
Alaptarea
O cantitate mica de pravastatina se excreta in laptele matern, ca urmare, pravastatina este contraindicata in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).
Condus auto
Pravastatina nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie sa se tina cont de faptul ca in timpul tratamentului pot sa apara ameteli sau tulburari vizuale.
Reactii adverse
Frecventele reactiilor adverse sunt clasificate utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Studii clinice
Pravastatina comprimate a fost studiata pentru doza de 40 mg in cadrul a sapte studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, incluzand peste 21000 de pacienti tratati cu pravastatina (N=10764) sau la care s-a administrat placebo (N=10719), reprezentand peste 47000 pacienti-ani de expunere la pravastatina. Mai mult de 19000 de pacienti au fost urmariti o perioada mediana de 4,8- 5,9 ani.
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate; niciuna dintre ele nu a aparut cu o frecventa mai mare de 0,3% in grupul cu pravastatina comparativ cu grupul placebo.
Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: ameteli, cefalee, tulburari ale somnului, insomnie.
Tulburari oculare
Mai putin frecvente: tulburari de vedere (inclusiv vedere incetosata si diplopie).
Tulburari gastrointestinale
Mai putin frecvente: dispepsie/pirozis, durere abdominala, greata/varsaturi, constipatie, diaree, flatulenta.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: prurit, eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, modificari la nivelul scalpului sau parului (inclusiv alopecie).
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: tulburari de mictiune (inclusiv disurie, mictiuni frecvente, nicturie).
Tulburari ale aparatului genital si ale sanului Mai putin frecvente: disfunctii sexuale.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Mai putin frecvente: fatigabilitate.
Evenimente adverse de interes clinic special
Musculo-scheletice
In timpul studiilor clinice au fost raportate efecte la nivel musculo-scheletic, de exemplu durere musculo-scheletica, inclusiv artralgie, crampe musculare, mialgie, slabiciune musculara si valori crescute ale CK. Incidenta mialgiei (1,4% pentru pravastatina fata de 1,4 % pentru placebo) si a slabiciunii musculare (0,1% pentru pravastatina fata de mai putin de 0,1 % pentru placebo) si incidenta valorilor CK mai mult de 3 x LSVN si mai mult de 10 x LSVN in studiile CARE, WOSCOPS si LIPID a fost similara cu placebo (1,6% pentru pravastatina fata de 1,6% pentru placebo si, respectiv, 1,0% pentru pravastatina fata de 1,0% pentru placebo) (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice:
Au fost raportate cresteri ale transaminazelor serice. In cele trei studii de lunga durata, placebo controlate, CARE, WOSCOPS si LIPID, modificari semnificative ale ALT si AST (mai mult de 3 x LSVN) au aparut cu frecventa similara (≤ 1,2%) in ambele grupuri de pacienti.
Dupa punerea pe piata a medicamentului
In plus, fata de cele enumerate mai sus urmatoarele evenimente adverse au fost raportate dupa punerea pe piata a pravastatinei:
Tulburari endocrine
Diabet zaharat: Frecventa va depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glucoza din sange à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC mai mult de 30kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arteriala).
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte rare: polineuropatie periferica, in special daca se utilizeaza o perioada lunga de timp, parestezii.
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: reactii de hipersensibilitate: anafilaxie, angioedem, sindrom asemanator lupusului eritematos.
Tulburari gastrointestinale Foarte rare: pancreatita.
Tulburari hepatobiliare
Foarte rare: icter, hepatita, necroza hepatica fulminanta.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Dermatomiozita.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte rare: rabdomioliza, care poate fi insotita de insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei, miopatie (vezi pct. 4.4), miozita, polimiozita.
Cazuri izolate de afectare a tendoanelor, uneori complicate cu ruptura.
Cu frecventa necunoscuta: miopatie necrotizanta mediata imun (vezi pct.4.4).
La unele statine s-au raportat urmatoarele evenimente adverse:
Cosmaruri;
Amnezie;
Depresie;
Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Pana in prezent experienta privind supradozajul cu pravastatina este limitata. Nu exista tratament specific in caz de supradozaj. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si masurile suportive instituite in functie de necesitati.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante; hipocolesterolemiante si hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG CoA, codul ATC: C10A A03.
Mecanism de actiune
Pravastatina este un inhibitor competitiv al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza, enzima care catalizeaza etapa initiala limitativa in biosinteza colesterolului si determina scaderea lipidelor prin doua mecanisme. In primul rand, prin inhibarea competitiva reversibila si specifica a HMG-CoA reductazei, influenteaza modest scaderea sintezei de colesterol intracelular.
Acesta determina cresterea numarului de receptori de LDL-colesterol pe suprafata celulara si creste catabolismul mediat de receptori si clearence-ul LDL-colesterolului din circulatie. In al doilea rand, pravastatina inhiba productia de LDL-colesterol prin inhibarea sintezei hepatice de VLDL colesterol, precursor al LDL-colesterolului.
Atat la subiectii sanatosi cat si la pacientii cu hipercolesterolemie, pravastatina sodica scade valorile urmatoarelor lipide: colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteina B, VLDL-colesterol si trigliceride, in timp ce HDL-colesterolul si apolipoproteina A sunt crescute.
Eficacitate clinica
Preventie primara
"Studiul de Preventie Coronariana West of Scotland (WOSCOPS)" a fost un studiu randomizat, dublu- orb, placebo-controlat, care a inclus 6595 de pacienti de sex masculin cu varsta cuprinsa intre 45 si 64 de ani cu hipercolesterolemie moderata pana la severa (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) si fara antecedente de infarct miocardic, la care s-a administrat pe o perioada medie de 4,8 ani fie pravastatina in doza zilnica de 40 mg, fie placebo ca adjuvant la dieta.
La pacientii tratati cu pravastatina rezultatele au aratat:
- O scadere a riscului de mortalitate prin boala coronariana si prin infarct miocardic neletal (reducerea riscului relativ RRR a fost 31%; p = 0,0001 cu un risc absolut de 7,9% in grupul placebo si 5,5 % la pacientii tratati cu pravastatina); efectele asupra incidentei cumulate a acestor evenimente cardiovasculare devin evidente cel mai devreme dupa 6 luni de tratament;
- O scadere a numarului total de decese prin evenimente cardiovasculare (RRR 32%; p = 0,03) Cand factorii de risc au fost luati in considerare, o RRR de 24% (p = 0,039) de mortalitate totala a fost, de asemenea, observata la pacientii tratati cu pravastatina;
- O scadere a riscului relativ de a efectua proceduri de revascularizatie miocardica (interventia chirurgicala de by-pass coronarian sau angioplastie coronariana) cu 37% (p = 0,009) si de angiografie coronariana cu 31% (p = 0,007).
Beneficiul tratamentului in ceea ce priveste criteriile indicate mai sus nu este cunoscut la pacientii cu varsta peste 65 de ani, care nu au putut fi inclusi in studiu.
In absenta datelor provenite de la pacienti cu hipercolesterolemie asociata cu valori ale trigliceridelor serice mai mari de 6 mmol/l (5,3 g/l) dupa 8 saptamani de dieta, in acest studiu, beneficiul tratamentului cu pravastatina nu a fost stabilit la aceasta grupa de pacienti.
Preventie secundara
Studiul "Interventia pe termen lung cu pravastatina in boala ischemica (LIPID)" a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a comparat efectele pravastatinei (in doza de 40 mg administrata o data pe zi) cu placebo la 9014 pacienti cu varsta cuprinsa intre 31 si 75 de ani pe o durata medie de 5,6 ani cu valori ale colesterolului seric de la normale pana la valori crescute (colesterolul total initial = 155 pana la 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], valoare medie a colesterolului total = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) si cu valori ale trigliceridelor serice variabile pana la 443 mg/dl [5,0 mmol/l] si cu antecedente de infarct miocardic sau angina pectorala instabila in ultimele 3 pana la 36 de luni. Tratamentul cu pravastatina a scazut semnificativ riscul relativ de deces prin boala coronariana (BC) cu 24% (p = 0,0004, cu un risc absolut de 6,4% pentru grupul placebo si 5,3% pentru grupul tratat cu pravastatina), riscul relativ de evenimente coronariene (fie deces prin boala coronariana, fie infarct miocardic non-fatal (IM)) cu 24% (p mai putin de 0,0001) si riscul relativ de infarct miocardic fatal sau non-fatal cu 29% (p mai putin de 0,0001). La pacientii tratati cu pravastatina rezultatele au aratat:
- O scadere a riscului relativ de mortalitate totala cu 23% (p mai putin de 0,0001) si mortalitate cardiovasculara cu 25% (p mai putin de 0,0001);
- O scadere a riscului relativ de a efectua proceduri de revascularizatie miocardica (interventia chirurgicala de by-pass coronarian sau angioplastie coronariana) cu 20% (p mai putin de 0,0001);
- O reducere a riscului relativ de accident vascular cerebral cu 19% (p = 0,048).
Studiul "Colesterolul si evenimentele recurente (CARE)" a fost un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a comparat efectele pravastatinei (in doza de 40 mg administrata o data pe zi) asupra mortalitatii prin boala cardiaca coronariana si infarct miocardic non-fatal pe o perioada medie de 4,9 ani la 4159 de patienti cu varsta cuprinsa intre 21 si 75 de ani, cu valori normale ale colesterolului total (valoare medie initiala a colesterolului total mai putin de 240 mg/dl), care au avut infarct miocardic in ultimele 3 pana la 20 de luni.
Tratamentul cu pravastatina a redus semnificativ:
Rata evenimentelor coronariene recurente (fie deces prin boala cardiaca coronariana sau infarct non- fatal) cu 24% (p = 0,003, placebo 13,3,%, pravastatina 10,4%);
Riscul relativ de a efectua proceduri de revascularizatie miocardica (interventia chirurgicala de by- pass coronarian sau angioplastie coronariana transluminala percutana) cu 27% (p mai putin de 0,001).
De asemenea, riscul relativ de accident vascular cerebral a fost redus cu 32% (p = 0,032) si riscul combinat de accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) cu 27% (p = 0,02).
Beneficiul tratamentului in ceea ce priveste criteriile mentionate mai sus nu este cunoscut la pacientii cu varsta peste 75 de ani, care nu au putut fi inclusi in studiile CARE si LIPID.
In absenta datelor provenite de la pacienti cu hipercolesterolemie asociata cu valori ale trigliceridelor serice mai mari de 4 mmol/l (3,5 g/l sau mai mari de 5 mmol/l (4,45 g/l) dupa urmarea unei diete timp de 4 pana la 8 saptamani, in studiile CARE si, respectiv, LIPID, beneficiul tratamentului cu pravastatina nu a fost stabilit la aceasta grupa de pacienti.
In studiile CARE si LIPID, la aproximativ 80% dintre pacienti s-a administrat acid acetilsalicilic (AAS) ca parte a tratamentului lor.
Transplant cardiac si renal
Eficacitatea pravastatinei la pacientii la care se administreaza tratament imunosupresor dupa:
transplantul cardiac a fost evaluat intr-un studiu prospectiv, randomizat, controlat (n=97). Pacientii au fost tratati concomitent fie cu sau fara pravastatina sodica (20-40 mg) si un regim standard imunosupresor cu ciclosporina, prednison si azatioprina. Tratamentul cu pravastatina a redus semnificativ rata de rejet cardiac cu compromis hemodinamic la un an, a imbunatatit supravietuirea la un an (p=0,025) si a scazut riscul vasculopatiei coronariene la nivelul organului transplantat asa cum s-a stabilit prin angiografie si necropsie (p=0,049).
transplantul renal a fost evaluat intr-un studiu prospectiv, necontrolat, nerandomizat (n=48) cu durata de 4 ani. Pacientii au fost tratati concomitent fie cu sau fara pravastatina sodica (20 mg) si un regim standard imunosupresor cu ciclosporina si prednison. La pacientii dupa transplant renal, pravastatina a scazut semnificativ incidenta episoadelor de rejet multiplu si incidenta episoadelor de rejet acut dovedit prin biopsie si utilizarea pulsurilor cu prednisolon si Muromonab-CD3.
Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 8 si 18 ani)
Un studiu dublu-orb, placebo-controlat care a inclus 214 pacienti copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota a fost efectuat pe o perioada de 2 ani. Copiii (8-13 ani) au fost repartizati aleator sa li se administreze placebo (n = 63) sau doze de 20 mg pravastatina zilnic (n = 65) si adolescentii (cu varste cuprinse intre 14 si 18 ani) au fost repartizati aleator sa li se administreze placebo (n = 45) sau doze de 40 mg pravastatina zilnic (n = 41).
Pentru includerea in acest studiu a fost necesar ca un parinte sa fie diagnosticat clinic sau molecular cu hipercolesterolemie. Valoarea medie initiala a LDL-colesterolului plasmatic a fost 239 mg/dl (6,2 mmol/l) si 237 mg/dl (6,1 mmol/l) in grupul de tratament cu pravastatina (valori cuprinse intre 151 si 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l]) si grupul placebo (valori cuprinse intre 154 si 375 mg/dl [4,0 - 9,7 mmol/l]). A existat o reducere medie procentuala a LDL-colesterolului de -22,9% si, de asemenea, a colesterolului (-17,2%) din analiza sumata a datelor provenite de la copii si adolescenti, similare cu eficacitatea demonstrata pentru doza de 20 mg pravastatina administrata la adulti.
Efectele tratamentului cu pravastatina la cele doua grupe de varsta au fost similare. Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (valori cuprinse intre 67 si 363 mg/dl [1,7 – 9,4 mmol/l]) pentru grupul de tratament cu pravastatina fata de 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (valori cuprinse intre 105 si 438 mg/dl [2,7 – 11,3 mmol/l]) pentru grupul placebo. La subiectii la care s-a administrat pravastatina nu au existat diferente pentru niciunul dintre parametri endocrini monitorizati [ACTH, cortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (fete) sau testosteron (baieti)] comparativ cu placebo. Nu exista diferente in ceea ce priveste dezvoltarea, modificari de volum testicular sau diferente de scor Tanner comparativ cu placebo. Puterea statistica a acestui studiu de a detecta o diferenta intre cele doua grupe de tratament a fost scazuta.
Nu a fost stabilita eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu pravastatina in copilarie de a reduce morbiditatea si mortalitatea la varsta adulta.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie:
Pravastatina este administrata pe cale orala, in forma activa. Este rapid absorbita; concentratiile plasmatice maxime sunt atinse la 1 pana la 1,5 ore dupa ingestie. In medie, din doza administrata oral 34% este absorbita, cu o biodisponibilitate absoluta de 17%.
Prezenta alimentelor in tractul gastro-intestinal determina o scadere a biodisponibilitatii, dar efectul pravastatinei de scadere a colesterolului seric este identic indiferent daca administrarea se efectueaza cu sau fara alimente.
Dupa absorbtie, 66% din pravastatina este supusa extractiei extensive la primul pasaj hepatic, care este principalul loc de actiune si principalul loc unde are loc sinteza colesterolului si clearance-ul LDL- colesterolului. Studiile in vitro au demonstrat ca pravastatina este transportata in hepatocite si in masura mai mica in alte celule. Avand in vedere acest prim pasaj substantial hepatic, concentratiile plasmatice de pravastatina au numai valoare predictiva limitata in ceea ce priveste efectul hipolipemiant.
Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu dozele administrate.
Distributie:
Aproximativ 50% din pravastatina circulanta se leaga de proteinele plasmatice. Volumul de distributie este de aproximativ 0,5 l / kg.
O cantitate mica din pravastatina trece in laptele uman.
Metabolizare si eliminare:
Pravastatina nu este metabolizata semnificativ prin intermediul citocromul P450 si nici nu pare sa fie un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei-P, ci mai degraba un substrat pentru alte proteine transportoare.
Dupa administrarea orala, 20% din doza initiala este eliminata prin urina si 70% prin materiile fecale. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru pravastatina administrata oral este de 1,5 pana la 2 ore.
Dupa administrare intravenoasa, 47% din doza este eliminata prin excretie renala si 53% prin excretie biliara si metabolizare. Principalul metabolit al pravastatinei este metabolitul izomeric 3-α-hidroxi. Acest metabolit prezinta 1/10 pana la 1/40 din activitatea inhibitoare a HMG-CoA reductazei a compusului primar.
Clearance-ul sistemic al pravastatinei este de 0,81 l/ora si kg si clearance-ul renal este de 0,38 l/ora si kg indicand secretie tubulara.
Grupe speciale de pacienti
Copii si adolescenti
Valoarea medie a Cmax si ASC pentru pravastatina la pacientii copii si adolescenti indiferent de varsta sau sex au fost similare cu cele observate la adulti dupa o doza orala de 20 mg.
Insuficienta hepatica
Expunerea sistemica la pravastatina si metabolitii sai la pacientii cu ciroza alcoolica este crescuta cu aproximativ 50% comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala.
Insuficienta renala
Nu au fost observate modificari semnificative la pacientii cu insuficienta renala usoara. Cu toate acestea insuficienta renala moderata sau severa poate determina o crestere de doua ori a expunerii la pravastatina si metabolitii sai.
Date preclinice de siguranta
Studiile conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate si toxicitatea asupra functiei de reproducere, nu au evidentiat alte riscuri pentru pacient cu exceptia celor anticipate ca urmare a mecanismului de actiune farmacologic.
Studiile efectuate cu doze repetate au indicat faptul ca pravastatina poate induce grade diferite de hepatotoxicitate si miopatie; in general, efectele masurabile la nivelul acestor tesuturi au fost evidente numai la doze de cel putin 50 de ori mai mari decat doza maxima la om exprimata in mg/kg.
Studiile toxicologice efectuate in vitro si in vivo nu au evidentiat potential mutagen.
La soareci, intre-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat cu pravastatina, la doze de 250 si 500 mg/kg si zi (≥ 310 de ori doza maxima la om exprimata in mg/kg), s-a demonstrat o crestere semnificativa statistic a incidentei carcinomului hepatocelular la masculi si femele si a adenomului pulmonar numai la femele. La sobolani, intr-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani, la doze de 100 mg/kg si zi (de 125 de ori doza maxima la om exprimata in mg/kg) s-a demonstrat o crestere semnificativa statistic a incidentei carcinomului hepatocelular numai la masculi.
Atunci cand pravastatina este administrata la doze de 5 pana la 45 mg/kg/zi la sobolani tineri (4 pana la 80 zile postnatale [ZPN]), a fost observata subtierea corpului calos la niveluri serice de pravastatina de aproximativ ≥ 1 ori (ASC) fata de doza maxima de 40 mg pentru copii si adolescenti. La niveluri serice ale pravastatinei de aproximativ ≥ 2 ori (ASC) mai mari fata de doza de 40 mg pentru administrare umana s-au observat modificari neuro-comportamentale (reflex de tresarire intarziat si un numar crescut de greseli in procesul de invatare de tip “watermaze”).
Nu a fost observata subtierea corpului calos la sobolani carora li s-a administrat pravastatina (250 mg/kg/zi) in intervalul de 35 ZPN - 3 luni, care sugereaza o sensibilitate crescuta la sobolani tineri. Este necunoscuta cauza si semnificatia subtierii corpului calos si efectele neuro-comportamentale la sobolanii tineri.
Au fost observate modificarea etapei finale a procesului de spermatogeneza precum si reducerea fertilitatii la sobolanii masculi, pentru doze ale pravastatinei de 335 de ori (ASC) mai mari fata de doza maxima la om. Nu s-au observat efecte in ceea ce priveste functia de reproducere la valori ale pravastatinei de 1 (sobolanii masculi) si 2 (sobolanii femele) ori (ASC) mai mari fata de doza de 40 mg pentru administrare umana.