Prospect Preductal MR 35mg, 60 comprimate, Les Laboratoires Servier

Indicatii

Trimetazidina este indicata la adulti ca terapie adaugata la tratamentul simptomatic al pacientilor cu angina pectorala stabila insuficient controlati terapeutic sau care prezinta intoleranta la tratamentele antianginoase de prima linie.

Dozaj

Administrare orala.

Doza recomandata este un comprimat care contine trimetazidina 35 mg de 2 ori pe zi, in timpul meselor.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi punctele 4.4 si 5.2), doza recomandata este 1 comprimat a 35 mg dimineata, la micul dejun.

Varstnici

Pacientii varstnici pot prezenta o expunere crescuta la trimetazidina, din cauza scaderii functiei renale in corelatie cu varsta (vezi punctul 5.2). La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza recomandata este 1 comprimat a 35 mg dimineata, la micul dejun.
Cresterea dozelor la pacientii varstnici trebuie efectuata cu precautie (vezi punctul 4.4).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea trimetazidinei la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1

Boala Parkinson, simptome parkinsoniene, tremor, sindromul picioarelor nelinistite si alte tulburari de miscare

Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).

Atentionari

Acest medicament nu constituie un tratament curativ pentru crizele de angina pectorala si nici nu este indicat ca tratament initial pentru angina instabila sau infarctul miocardic acut. Nu se recomanda initierea tratamentului in ambulator si nici in primele zile de spitalizare.

In cazul crizelor de angina pectorala, trebuie reevaluata boala coronariana si reconsiderat tratamentul (tratament medicamentos, eventual revascularizare).

Trimetazidina poate provoca sau agrava simptomele parkinsoniene (tremor, akinezie, hipertonie), care trebuie investigate in mod regulat, mai ales la pacientii varstnici. In situatiile incerte, pacientii trebuie indrumati catre un medic neurolog pentru investigatii adecvate.

Aparitia tulburarilor de miscare, cum sunt simptomele parkinsoniene, sindromul picioarelor nelinistite, tremorul si instabilitatea in mers, trebuie sa duca la intreruperea definitiva a tratamentului cu trimetazidina.

Aceste cazuri au o incidenta scazuta si sunt de obicei reversibile dupa intreruperea tratamentului. Majoritatea pacientilor s-a recuperat, in decurs de 4 luni dupa intreruperea administrarii de trimetazidina. Daca simptomele parkinsoniene persista mai mult de 4 luni dupa intreruperea administrarii medicamentului, trebuie solicitata opinia unui medic neurolog.

Pot aparea caderi, corelate cu cu instabilitatea in mers sau cu hipotensiunea arteriala, in special la pacientii care urmeaza tratament antihipertensiv (vezi punctul 4.8).

Se recomanda precautie la prescrierea trimetazidinei la pacientii care prezinta expunere crescuta:

insuficienta renala moderata (vezi punctele 4.2 si 5.2)

pacienti cu varsta peste 75 de ani (vezi punctul 4.2).

Sportivi:

Acest medicament contine o substanta activa care poate da reactii pozitive la testele anti-doping.

Interactiuni
Nu au fost identificate interactiuni cu alte medicamente.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date privind utilizarea trimetazidinei la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte privind toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea PREDUCTAL MR in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca trimetazidina sau metabolitii sai se excreta in laptele uman. Nu poate fi exclus un oarecare risc asupra nou-nascutilor/sugarilor. PREDUCTAL MR nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere nu au evidentiat efecte asupra fertilitatii la sobolanii de ambele sexe (vezi pct. 5.3).

Condus auto

Trimetazidina nu a avut efecte hemodinamice in studiile clinice; cu toate acestea, pe baza experientei dupa punerea pe piata, au fost observate cazuri de ameteli sau somnolenta (vezi punctul 4.8) care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Reactiile adverse, definite ca evenimentele adverse a fi cel putin posibil datorate tratamentului cu trimetazidina, sunt clasificate dupa frecventa folosind urmatoarea conventie : foarte frecvente (mai mare de 1/10), frecvente (mai mare de 1/100, mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare de 1/1000, mai mic de 1/100), rare (mai mare de 1/10000, 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj

Sunt disponibile informatii foarte limitate privind supradozajul la trimetazidina; tratamentul este simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru afectiuni cardiace. Cod ATC: C01EB15

Mecanism de actiune

Prin protejarea metabolismului energetic in celulele expuse la hipoxie sau ischemie, trimetazidina previne scaderea concentratiei intracelulare de ATP, asigurand astfel functionarea corecta a pompelor ionice si a fluxului transmembranar de sodiu-potasiu, mentinand astfel homeostazia celulara.

Trimetazidina inhiba β-oxidarea acizilor grasi prin blocarea 3-cetoacil-CoA-tiolazei cu lant lung, ceea ce duce la cresterea oxidarii glucozei. In celula ischemica, energia rezultata in timpul oxidarii glucozei necesita un consum mai mic de oxigen comparativ cu cel necesar in cursul procesului de β-oxidare.

Potentarea oxidarii glucozei optimizeaza procesele energetice celulare, mentinand astfel un metabolism energetic adecvat in caz de ischemie.

In acelasi timp, trimetazidina favorizeaza productia fosfolipidelor membranare si incorporarea lor in membrana, protejand-o impotriva agresiunilor. Schimbarea substratului energetic, de la oxidarea acizilor grasi catre oxidarea glucozei, poate explica proprietatile antianginoase ale trimetazidinei.

Efecte farmacodinamice

La pacientii cu boala cardiaca ischemica, trimetazidina actioneaza ca substanta implicata in metabolism, mentinand la nivelul miocardului concentratii intracelulare ale fosfatului ce asigura o valoare energetica crescuta. Efectele anti-ischemice sunt obtinute fara efecte hemodinamice concomitente.

Eficacitate si siguranta clinica

Studiile clinice au demonstrat eficacitatea si siguranta trimetazidinei in tratamentul pacientilor cu angina pectorala cronica, fie in cazul administrarii in monoterapie, fie in cazul in care beneficiul tratamentului cu alte medicamente antianginoase nu a fost suficient.

Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 426 pacienti (TRIMPOL-II), trimetazidina (60 mg pe zi), adaugata la tratamentul zilnic cu metoprolol 100 mg (50 mg de doua ori pe zi) timp de 12 saptamani, a imbunatatit semnificativ statistic parametrii probelor de efort si simptomele clinice, comparativ cu placebo: durata totala a efortului +20,1 s, p=0,023; capacitatea totala de efort +0,54 METs, p=0,001; timpul pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST

+33,4 s, p=0,003; timpul pana la debutul episodului de angina pectorala +33,9 s, p mai mic de 0,001; episoade de angina pectorala per saptamana -0,73, p=0,014; utilizare de nitrati cu actiune de scurta durata per saptamana -0,63, p=0,032, fara modificari hemodinamice.

Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 223 pacienti (Sellier), un comprimat cu eliberare modificata care contine trimetazidina 35 mg (administrat de doua ori pe zi), adaugat la tratamentul cu atenolol 50 mg (o data pe zi) timp de 8 saptamani, a determinat la un subgrup de pacienti (n=173), la 12 ore de la administrarea medicamentului, o crestere semnificativa (+34,4 s, p=0,03) a timpului pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST la probele de efort, comparativ cu placebo. O diferenta semnificativa a fost dovedita si in ceea ce priveste timpul pana la debutul episodului de angina pectorala (p=0,049). Nu s-au evidentiat diferente semnificative intre grupuri pentru celelalte criterii de evaluare secundare (durata totala a efortului, capacitatea totala de efort si criterii cu privire la simptomatologia clinica).

Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de trei luni, care a inclus 1962 pacienti (studiul Vasco), au fost evaluate doua doze de trimetazidina (70 mg pe zi si 140 mg pe zi) adaugate la tratamentul cu atenolol 50 mg pe zi, comparativ cu placebo. In populatia generala, care a inclus atat pacienti asimptomatici cat si pacienti simptomatici, administrarea de trimetazidina nu a reusit sa demonstreze un beneficiu in ceea ce priveste atat rezultatele ergometrice (durata totala a efortului, timpul pana la aparitia subdenivelarii cu 1 mm a segmentului ST, timpul pana la debutul episodului de angina pectorala) cat si rezultatele clinice. Cu toate acestea, in subgrupul pacientilor simptomatici (n=1574) stabilit ca urmare a unei analize post-hoc, trimetazidina (140 mg) a imbunatatit semnificativ durata totala a efortului (+23,8 s, comparativ cu +13,1 s pentru placebo); p=0,001) si timpul pana la debutul episodului de angina pectorala (+46,3 s, comparativ cu +32,5 s pentru placebo; p=0,005).

Proprietati farmacocinetice

Dupa administrarea orala, concentratia plasmatica maxima se atinge, in medie, dupa 5 ore. In decurs de 24 ore, concentratia plasmatica se pastreaza la nivele egale sau peste 75% din concentratia plasmatica maxima pentru 11 ore.

Concentratia plasmatica constanta este atinsa dupa cel putin 60 de ore.

Caracteristicile farmacocinetice ale PREDUCTAL MR nu sunt influentate de mesele zilnice.

Volumul aparent de distributie este de 4,8 l pe kg; trimetazidina se leaga de proteinele plasmatice in proportie mica: in vitro valorile sunt de 16%.

Trimetazidina se elimina in principal in urina, in special sub forma nemodificata.

Timpul de injumatatire plasmatica al PREDUCTAL MR este in medie de 7 ore la voluntarii tineri sanatosi si de 12 ore la subiectii de peste 65 ani. Clearance-ul total al trimetazidinei este rezultatul clearance-ului renal major, care este direct corelat cu clearance-ul creatininei si, intr-o masura mai mica, cu clearance-ul hepatic (care scade cu varsta).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Varstnicii pot prezenta o expunere crescuta la trimetazidina, din cauza scaderii functiei renale in corelatie cu varsta. Un studiu de farmacocinetica dedicat, efectuat la participanti varstnici (75-84 ani) sau foarte varstnici (mai mare sau egal cu 85 ani), a demonstrat ca insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei

30-60 ml/min) a crescut expunerea la trimetazidina de 1,0 ori si, respectiv, 1,3 ori comparativ cu participantii mai tineri (30-65 ani) cu insuficienta renala moderata.

Un studiu clinic specific, efectuat la pacienti varstnici (peste 75 ani) carora li s-au administrat 2 comprimate trimetazidina MR 35 mg pe zi, in 2 prize si care au fost testati printr-o metoda de cinetica populationala, a demonstrat o crestere medie de 2 ori a expunerii plasmatice la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mica de 30 ml/min), comparativ cu cei cu clearance-ul creatininei mai mica de 60 ml/min.

Nu au fost identificate aspecte privind siguranta la pacientii varstnici, comparativ cu populatia generala.

Insuficienta renala

Expunerea la trimetazidina creste in medie de 1,7 ori la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) si de 3,1 ori la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mica de 30 ml/min), comparativ cu voluntarii sanatosi cu functie renala normala. Nu au fost identificate aspecte privind siguranta la acest grup de pacienti, comparativ cu populatia generala.

Date preclinice de siguranta

Administrarea orala de doze repetate la caini, pana la doze de 40 de ori mai mari decat doza terapeutica si la sobolani pana la doze de 200 de ori mai mari, nu a indus nici un deces si nici modificari fizice, biologice, anatomo-biologice sau comportamentale.

Administrarea orala a unei doze de 100 de ori mai mare decat doza terapeutica la om nu a modificat functia de reproducere (fertilitatea, fertilizarea, sarcina, embriogeneza, alaptarea, dezvoltarea peri- si post-natala si performantele reproductive ale animalelor).

In studiile in vitro si in vivo nu s-au observat efecte mutagene.