Pregabalin Sandoz 75mg, 56 capsule, Sandoz

Indicatii

• Durere neuropata
• Pregabalin Sandoz este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice si centrale la adulti.
• Epilepsie
• Pregabalin Sandoz este indicat ca tratament adjuvant, la adultii cu convulsii partiale, cu sau fara generalizare secundara.
• Tulburare de anxietate generalizata
• Pregabalin Sandoz este indicat pentru tratamentul tulburarii de anxietate generalizate (TAG) la adulti.

Dozaj
Doze

Doza variaza intre 150 si 600 mg pe zi administrata in 2 sau 3 prize.

Durere neuropata

Tratamentul cu pregabalin poate fi initiat cu o doza de 150 mg pe zi, administrata fractionat in doua sau trei prize. In functie de raspunsul individual si de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi dupa un interval de 3 pana la 7 zile si, daca este necesar, pana la doza maxima de 600 mg pe zi, dupa inca un interval de inca 7 zile.

Epilepsie

Tratamentul cu pregabalin poate fi initiat cu o doza de 150 mg pe zi, administrata fractionat in doua sau trei prize. Pe baza raspunsului individual si pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi dupa o saptamana. Doza maxima de 600 mg pe zi poate fi atinsa dupa inca o saptamana.

Tulburare de anxietate generalizata

Doza variaza intre 150 si 600 mg pe zi, administrata in 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluata regulat.

Tratamentul cu pregabalin trebuie initiat cu 150 mg pe zi. In functie de raspunsul si tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi dupa un interval de 1 saptamana. Dupa inca 1 saptamana, doza poate fi crescuta la 450 mg pe zi. Dupa inca o saptamana se poate ajunge la doza maxima de 600 mg pe zi.

Intreruperea tratamentului cu pregabalin

In conformitate cu practica clinica actuala, daca tratamentul cu pregabalin trebuie intrerupt, se recomanda ca acest lucru sa fie facut treptat, timp de minim o saptamana, indiferent de indicatie (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).

Insuficienta renala

Pregabalinul se elimina din circulatia sistemica in primul rand prin excretie renala, sub forma de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinului este direct proportional cu clearance- ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacientii cu afectarea functiei renale trebuie individualizata in concordanta cu clearance-ul creatininei (CLcr), dupa cum se prezinta in Tabelul 1 si determinat conform urmatoarei formule:

CLcr(ml/min) = creatinina serica (μmol/l) ( × 0,85 pentru femei) [1,23 × [140 - varsta (ani)]× greutate (kg)]

Pregabalinul se elimina in mod eficace din plasma prin hemodializa (50% din medicament in 4 ore). Pentru pacientii hemodializati, doza zilnica de pregabalin trebuie ajustata pe baza functiei renale. In completarea dozei zilnice, trebuie administrata o doza suplimentara imediat dupa fiecare sedinta de hemodializa de 4 ore (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea dozarii pregabalinului pe baza functiei renale

t.i.d. = divizata in trei prize

b.i.d. = divizata in doua prize

* Doza totala de pregabalin (mg/zi) trebuie divizata in functie de regimul de administrare, exprimat in mg/doza

+ Doza suplimentara este unica

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea pregabalinului la copii cu varsta sub 12 ani si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienti varstnici

La pacientii varstnici poate fi necesara reducerea dozei de pregabalin din cauza scaderii functiei renale (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pregabalin Sandoz poate fi administrat cu sau fara alimente. Pregabalin Sandoz este numai pentru administrare orala.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Pacienti cu diabet zaharat

In conformitate cu practica clinica actuala, unii pacienti diabetici care au castigat in greutate in timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.

Reactii de hipersensibilitate

In cadrul experientei dupa punerea pe piata au fost raportate reactii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de angioedem. Daca apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al cailor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalin trebuie intrerupt imediat.

Reactii adverse cutanate severe

In asociere cu tratamentul cu pregabalina, s-au raportat rar reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale. In momentul prescrierii, pacientii trebuie informati cu privire la semne si simptome si trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa reactiile cutanate. Daca apar semne si simptome care sugereaza aceste reactii, pregabalina trebuie retrasa imediat si trebuie luat in considerare alt tratament (dupa caz).

Ameteala, somnolenta, pierderea constientei, confuzie si afectare mentala

Tratamentul cu pregabalin s-a asociat cu ameteala si somnolenta, care pot creste incidenta leziunilor accidentale (caderi) la populatia varstnica. In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, au existat de asemenea raportari de pierdere a constientei, confuzie si afectare mentala. De aceea, pacientii trebuie avertizati sa fie prudenti pana cand se obisnuiesc cu posibilele reactii adverse ale medicamentului.

Efecte asupra vederii

In cadrul studiilor clinice controlate, la o proportie mai mare de pacienti care au primit pregabalin decat la pacientii care au primit placebo a fost raportata vedere incetosata care a disparut in majoritatea cazurilor odata cu continuarea tratamentului. In cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenta reducerii acuitatii vizuale si a modificarilor de camp vizual a fost mai mare la pacientii tratati cu pregabalin decat la pacientii tratati cu placebo; incidenta modificarilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacientii care au primit placebo (vezi pct. 5.1).

In cadrul experientei ulterioare punerii pe piata, au fost de asemenea raportate reactii adverse vizuale,

inclusiv pierderea vederii, incetosarea vederii sau alte modificari ale acuitatii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Intreruperea tratamentului cu pregabalin poate duce la disparitia sau reducerea acestor simptome vizuale.

Insuficienta renala

Au fost raportate cazuri de insuficienta renala, iar intreruperea tratamentului cu pregabalin, in unele

cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reactii adverse.

Intreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice

Nu sunt disponibile date suficiente privind intreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci cand s-a realizat controlul convulsiilor prin asocierea de pregabalin, astfel incat sa se obtina monoterapia cu pregabalin.

Insuficienta cardiaca congestiva

Dupa punerea pe piata, au existat raportari de insuficienta cardiaca congestiva la anumiti pacienti carora li s-a administrat pregabalin. Aceste reactii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienti in varsta cu functie cardiovasculara compromisa si carora li s-a administrat pregabalin pentru durerea neuropata. Pregabalin trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti. Reactia adversa poate sa dispara la intreruperea tratamentului cu pregabalin.

Tratamentul durerii neuropate centrale aparute din cauza traumatismului maduvei spinarii

In tratamentul durerii neuropate centrale aparute din cauza traumatismului maduvei spinarii, incidenta reactiilor adverse in general, a reactiilor adverse la nivelul sistemului nervos central si in special a somnolentei a fost crescuta. Aceasta poate fi atribuita unui efect aditiv aparut din cauza medicamentelor concomitente (de exemplu antispastice) necesare in tratamentul acestei patologii.

Acest fapt trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie pregabalin pentru tratamentul acestei patologii.

Deprimare respiratorie

Au existat raportari de deprimare respiratorie severa in legatura cu utilizarea pregabalinului. Pacientii cu functie respiratorie compromisa, boala respiratorie sau neurologica, insuficienta renala, utilizare concomitenta de sedative ale SNC si varstnicii pot avea un risc mai mare de a prezenta aceasta reactie adversa severa. Pot fi necesare ajustari ale dozei la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Ideatie suicidara si comportament suicidar

Ideatie suicidara si comportament suicidar au fost raportate la pacientii tratati cu medicamente antiepileptice in cateva indicatii. O meta-analiza a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice, a aratat, de asemenea, un risc usor crescut de ideatie suicidara si comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut. S-au observat cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar la pacientii tratati cu pregabalin in experienta dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.8). Un studiu epidemiologic in care s-a utilizat un design de studiu autocontrolat (de comparare a perioadelor de tratament cu perioadele fara tratament la fiecare pacient) a indicat dovezi ale unui risc crescut de debut nou al comportamentului suicidar si de deces prin suicid la pacientii tratati cu pregabalin.

Pacientii (si persoanele care ingrijesc pacientii) trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei de semne ale ideatiei suicidare sau comportamentului suicidar. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne ale ideatiei suicidare si ale comportamentului suicidar si ar trebui sa fie luat in considerare un tratament adecvat. Trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu pregabalin in cazul aparitiei ideatiei suicidare si a comportamentului suicidar.

Scaderea functiei tractului gastro-intestinal inferior

Dupa punerea pe piata au fost raportate evenimente legate de scaderea functiei tractului gastro- intestinal inferior (de exemplu, obstructia intestinala, ileus paralitic, constipatie) atunci cand pregabalin a fost administrat concomitent cu medicamente care pot induce constipatia, precum analgezicele opioide. Pot fi luate in considerare masuri de prevenire a constipatiei (in mod special la femei si pacienti varstnici), atunci cand pregabalin si opioidele sunt folosite in combinatie.

Administrarea concomitenta cu opioide

Se recomanda prudenta atunci cand se prescrie pregabalina concomitent cu opioide din cauza riscului de deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Intr-un studiu de caz de control al utilizatorilor de opiacee, acei pacienti carora li s-a administrat pregabalin concomitent cu un opioid au avut un risc crescut de deces asociat cu opioidul, comparativ cu administrarea opioidului in monoterapie (rata ajustata [aOR], 1,68 [IC 95%, 1,19 - 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalin ( 300 mg, aOR 1,52 [IC 95%, 1,04 - 2,22]) si a existat o tendinta pentru un risc mai mare la doze mari de pregabalin (300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1.24 - 5.06]).

Administrare incorecta, potential de abuz sau dependenta

Pregabalin poate provoca dependenta de medicament, care poate sa apara la doze terapeutice. Au fost raportate cazuri de abuz si administrare incorecta. Pacientii cu antecedente de abuz de substante pot avea un risc mai mare de administrare incorecta, abuz si dependenta de pregabalin, iar pregabalin trebuie utilizat cu precautie la astfel de pacienti. Inainte de a prescrie pregabalin, trebuie evaluat cu atentie riscul pacientului de administrare incorecta, abuz sau dependenta.

Pacientii tratati cu pregabalin trebuie monitorizati pentru simptome de administrare incorecta, abuz sau dependenta de pregabalin, precum aparitia tolerantei, cresterea dozelor si comportament de cautare de droguri.

Simptome de intrerupere

Dupa intreruperea tratamentului de lunga sau scurta durata cu pregabalin, au fost observate simptome de intrerupere. Au fost raportate urmatoarele simptome: insomnie, cefalee, greata, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroza si ameteli. Aparitia simptomelor de intrerupere dupa intreruperea administrarii pregabalin poate indica dependenta de medicament (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie informat despre aceasta la inceputul tratamentului. Daca administrarea de pregabalin trebuie intrerupta, se recomanda ca acest lucru sa fie facut in mod treptat, in timp de minimum 1 saptamana, indiferent de indicatie (vezi pct. 4.2).

In timpul administrarii pregabalin sau la scurt timp dupa intreruperea administrarii pregabalin, pot aparea convulsii, incluzand status epilepticus si convulsii de tip grand mal.

In ceea ce priveste intreruperea tratamentului de lunga durata cu pregabalin, datele sugereaza ca

incidenta si severitatea simptomelor de intrerupere pot fi dependente de doza.

Encefalopatie

Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienti cu afectiuni subiacente care pot determina aparitia encefalopatiei.

Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia

Utilizarea Pregabalin Sandoz in primul trimestru de sarcina poate provoca fatului malformatii congenitale majore. Pregabalin nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, exceptand cazul in care beneficiul terapeutic matern depaseste net riscul potential pentru fat. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.6).

Interactiuni
Deoarece pregabalinul se excreta in urina predominant ca medicament netransformat, sufera o metabolizare neglijabila la om (mai putin de 2% din doza regasita in urina sub forma de metaboliti), nu inhiba metabolismul in vitro, precum si din cauza faptului ca nu se leaga de proteinele plasmatice, interactiunile farmacocinetice sunt improbabile.

Studii in vivo si studii farmacocinetice populationale

In acest sens, in studiile in vivo nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante clinic intre pregabalin si fenitoina, carbamazepina, acid valproic, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona sau etanol. In studiile farmacocinetice populationale s-a demonstrat ca antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina si topiramatul nu influenteaza clinic semnificativ clearance-ului pregabalinului.

Contraceptive orale noretisteron si/sau etinilestradiol

Administrarea concomitenta a pregabalinului cu contraceptivele orale noretisteron si/sau etinilestradiol nu influenteaza farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substante.

Medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central Pregabalin poate amplifica efectele etanolului si lorazepamului.

In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, exista raportari de insuficienta respiratorie, coma si deces la pacientii tratati cu pregabalin si cu opioide si/sau alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central (SNC). Pregabalinul pare sa aiba efect aditiv in tulburarile functiei cognitive si a functiei motorii grosiere determinate de catre oxicodona.

Interactiuni la pacienti varstnici

La voluntarii varstnici nu s-au efectuat studii privind interactiunile farmacodinamice specifice. Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

S-a demonstrat ca pregabalin traverseaza placenta la sobolan (vezi pct. 5.2). Pregabalin poate traversa placenta la om.

Malformatii congenitale majore

Datele obtinute in urma unui studiu observational din tarile nordice care a inclus peste 2 700 de sarcini cu expunere la pregabalin in primul trimestru au demonstrat o raspandire mai ridicata a malformatiilor congenitale majore (MCM) in grupa copiilor (vii sau nascuti morti) expusi la pregabalin, fata de grupa copiilor fara expunere (5,9% fata de 4,1%).

Riscul de MCM in randul grupei copiilor cu expunere la pregabalin in primul trimestru a fost putin mai mare, fata de cel al populatiei fara expunere (rata de raspandire ajustata si interval de incredere 95%: 1,14 (0,96-1,35)) si comparativ cu populatia expusa la lamotrigina (1,29 (1,01-1,65)) sau la duloxetina (1,39 (1,07-1,82)).

Analizele efectuate asupra malformatiilor specifice au demonstrat riscuri mai mari de malformatii ale sistemului nervos, ochiului, fantelor oro-faciale, malformatii urinare si malformatii genitale, insa numarul a fost redus si estimarile imprecise.

Pregabalin Sandoz nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depaseste net riscul potential pentru fat).

Alaptarea

Pregabalinul se elimina in laptele uman (vezi pct. 5.2). Nu se cunoaste efectul pregabalinului asupra nou-nascutilor/sugarilor. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu pregabalin avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalin asupra fertilitatii la femeii.

Intr-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalin asupra motilitatii spermatozoizilor, subiecti sanatosi de sex masculin au fost expusi la pregabalin in doza de 600 mg/zi. Dupa 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilitatii spermatozoizilor.

Un studiu de fertilitate la femelele de sobolan a evidentiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate la sobolani masculi au evidentiat efecte adverse asupra reproducerii si dezvoltarii.

Relevanta clinica a acestor observatii este necunoscuta (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Pregabalin Sandoz poate avea o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pregabalin Sandoz poate determina ameteala si somnolenta si, de aceea, poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule, sa nu foloseasca utilaje complexe sau sa nu se implice in alte activitati potential periculoase, decat daca se cunoaste in ce mod medicamentul afecteaza aceste activitati.

Reactii adverse
Intr-un program clinic in care au fost inclusi peste 8900 pacienti cu expunere la pregabalin, dintre care peste 5600 au fost implicati in studii dublu-orb controlate cu placebo, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost ameteala si somnolenta. Reactiile adverse au fost, de obicei, de intensitate usoara pana la moderata. In toate studiile controlate, frecventa intreruperii administrarii din cauza reactiilor adverse a fost de 12% pentru pacientii carora li s-a administrat pregabalin si de 5% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reactii adverse care au determinat intreruperea tratamentului cu pregabalin au fost ameteala si somnolenta.

In tabelul de mai jos, toate reactiile adverse care apar cu o incidenta mai mare decat cu placebo si la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase si frecventa [foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)]. In cadrul aceleiasi categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse prezentate pot fi asociate si cu bolile preexistente si / sau cu medicamentele administrate concomitent.

In tratamentul durerii neuropate centrale aparute din cauza traumatismului maduvei spinarii incidenta reactiilor adverse in general, a reactiilor adverse la nivelul SNC si in special a somnolentei a fost crescuta (vezi pct. 4.4).

In lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reactii adverse suplimentare raportate dupa punerea pe piata.

Tabelul 2. Reactiile adverse la medicamentul pregabalin

*crestere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) si aspartataminotransferazei (AST).

Dupa intreruperea tratamentului de lunga sau scurta durata cu pregabalin, s-au observat simptome de intrerupere. S-au raportat urmatoarele simptome: insomnie, cefalee, greata, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, durere, hiperhidroza si ameteli. Aceste simptome pot indica dependenta la medicament. Pacientul trebuie informat despre acestea la inceputul tratamentului.

In ceea ce priveste intreruperea tratamentului de lunga durata cu pregabalin, datele sugereaza ca incidenta si severitatea simptomelor de intrerupere sunt dependente de doza (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta al pregabalinului observat in cinci studii la copii si adolescenti la pacienti cu convulsii partiale cu sau fara generalizare secundara (un studiu cu privire la eficacitate si siguranta, cu durata de 12 saptamani, la pacienti cu varsta intre 4 si 16 ani, n = 295, un studiu cu durata de 14 zile referitor la eficacitate si siguranta la pacientii cu virsta cuprinsa intre 1 luna si 4 ani, n = 175; un studiu privind farmacocinetica si tolerabilitatea, n = 65; si doua studii de continuare cu privire la siguranta, in regim deschis, cu durata de 1 an, n = 54 si n = 431) a fost similar cu cel observat in studiile la adulti, la pacienti cu epilepsie. Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiul cu durata de 12 saptamani la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenta, pirexia, infectii ale tractului respirator superior, cresterea poftei de mancare, cresterea in greutate si nazofaringita. Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiul cu durata de 14 saptamani la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenta, infectii ale tractului respirator superior si pirexia (vezi pct. 4.2, 5.1 si 5.2).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, cel mai frecvent raportate reactii adverse observate in cazul supradozajului cu pregabalin au inclus somnolenta, stare confuzionala, agitatie si stare de neliniste.

De asemenea, au fost raportate convulsii.

Au fost raportate cazuri rare de coma.

Tratamentul supradozajului cu pregabalin trebuie sa includa masuri generale de sustinere si, daca este necesar, poate include hemodializa (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16

Substanta activa, pregabalinul, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoic].

Mecanism de actiune

Pregabalinul se leaga de o subunitate auxiliara (proteina α2-δ) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central. Eficacitate si siguranta clinica

Durerea neuropata

In studii, eficacitatea pregabalinului s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei post- herpetice si leziunilor maduvei spinarii. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropata.

S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioada de pana la 13 saptamani cu un regim de administrare de doua ori pe zi (b.i.d.) si pe o perioada de pana la 8 saptamani cu un regim de administrare de trei ori pe zi (t.i.d.). In general, profilurile de siguranta si eficacitate pentru regimurile de administrare b.i.d. si t.i.d. au fost similare.

In studiile clinice desfasurate pe o perioada de pana la 12 saptamani pentru durerea neuropata periferica si cea centrala s-a observat o reducere a durerii inca din prima saptamana, care s-a mentinut pe toata durata tratamentului.

In studiile clinice controlate privind durerea neuropata periferica, la 35% dintre pacientii tratati cu pregabalin si 18% dintre pacientii tratati cu placebo s-a inregistrat imbunatatirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacientii care nu au dezvoltat somnolenta, o asemenea imbunatatire s-a observat la 33% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 18% dintre pacientii tratati cu placebo. Pentru pacientii care au dezvoltat somnolenta frecventa raspunsului a fost de 48% pentru pregabalin si de 16% pentru placebo.

In studiul clinic controlat privind durerea neuropata centrala, la 22% dintre pacientii tratati cu pregabalin si 7% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo s-a inregistrat imbunatatirea cu 50% a scorului durerii.

Epilepsie

Tratament adjuvant

S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfasurate pe o durata de 12 saptamani, fie b.i.d., fie t.i.d.. In general, profilurile de siguranta si eficacitate pentru regimurile de administrare b.i.d. si t.i.d. au fost similare.

Reducerea frecventei convulsiilor s-a observat inca din prima saptamana de tratament.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta pregabalinului ca tratament adjuvant pentru epilepsie la pacientii copii cu varsta mai mica de 12 ani si adolescenti nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate in cadrul unui studiu privind farmacocinetica si tolerabilitatea, care a inrolat pacienti cu varste intre 3 luni si 16 ani (n = 65), cu convulsii cu debut partial, au fost similare cu cele observate la adulti. Rezultatele studiului cu durata de 12 saptamani, placebo-controlat, realizat la 295 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani si ale studiului placebo-controlat cu durata de 14 zile, realizat la 155 copii cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 4 anipentru a evalua eficacitatea si siguranta pregabalinului ca terapie adaugata pentru tratamentul convulsiilor cu debut partial si ale doua studii cu privire la siguranta, in regim deschis, cu durata de 1 an, la 54 si, respectiv, 431 de pacienti copii si adolescenti cu epilepsie, cu varste intre 3 luni si 16 ani, indica faptul ca evenimentele adverse reprezentate de pirexie si infectii ale cailor respiratorii superioare au fost observate cu frecventa mai mare decat in studiile la adulti la pacienti cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).

Intr-un studiu cu durata de 12 saptamani, placebo-controlat, pacientii copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani) au fost tratati cu pregabalin 2,5 mg/Kg/zi (maximum 150 mg/zi), pregabalin 10 mg/Kg/zi (maximum 600 mg/zi) sau placebo. Procentul de subiecti cu cel putin 50 % reducere a ratei convulsiilor cu debut partial comparativ cu valoarea initiala a fost de 40,6% la subiectii tratati cu pregabalin 10 mg/Kg/zi (p = 0.0068 versus placebo), 29,1 % la subiectii tratati cu pregabalin 2,5 mg/Kg/zi (p = 0,2600 versus placebo) si 22,6 % dintre subiectii care au primit placebo.

In studiul placebo-controlat cu durata de 14 zile au fost inclusi pacienti copii (cu varsta cuprinsa intre 1 luna si 4 ani) la care a fost administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, pregabalin 14 mg/kg/zi, sau placebo. Frecventele medii de aparitie a convulsiilor pe 24 de ore la momentul initial si la vizita finala au fost de 4,7 si 3,8 pentru pregabalin 7 mg/kg/zi, 5,4 si 1,4 pentru pregabalin 14 mg/kg/zi, si respectiv 2,9 si 2,3 pentru placebo. Pregabalin 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecventa transformata logaritmic a convulsiilor cu debut partial comparativ cu placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/zi nu a prezentat ameliorari fata de placebo.

Intr-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, au fost inclusi 219 subiecti cu convulsii tonico-clonice generalizate primare (PGTC), (cu varsta de la 5 pana la 65 ani, dintre care 66 cu varsta cuprinsa intre 5 si 16 ani) carora li s-a administrat pregabalin 5 mg/kg/zi (maximum 300 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg/zi (maxim 600 mg/zi) sau placebo ca terapie adjuvanta. Procentul de subiecti la care s-a obtinut o reducere de cel putin 50% a ratei convulsiilor PGTC a fost de 41,3%, 38,9% si respectiv 41,7% pentru pregabalin 5 mg/kg/zi, pregabalin 10 mg/kg/zi si respectiv placebo.

Monoterapie (pacienti recent diagnosticati)

Pregabalinul a fost evaluat in cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de 56 de saptamani cu un regim de administrare b.i.d.. Pregabalin nu a demonstrat non-inferioritate comparativ cu lamotrigina din punct de vedere al criteriului final de evaluare constand in 6 luni lipsite de convulsii. Pregabalinul si lamotrigina au fost similare din punct de vedere al sigurantei si au fost la fel de bine tolerate.

Tulburare de anxietate generalizata

Pregabalinul a fost evaluat in 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 saptamani, un studiu la varstnici cu durata de 8 saptamani si un studiu pentru prevenirea recaderii pe termen lung, cu o faza dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recaderii.

Ameliorarea simptomelor din TAG, asa cum este reflectata de scala Hamilton de evaluare a anxietatii (HAM-A), s-a observat din prima saptamana.

In studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 saptamani) la 52% dintre pacientii tratati cu pregabalin si 38% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo s-a inregistrat o ameliorare cu cel putin 50% a scorului HAM-A total intre stadiul initial si cel final al studiului.

In cadrul studiilor clinice controlate, la o proportie mai mare de pacienti care au primit pregabalin decat la pacientii care au primit placebo a fost raportata vedere incetosata care a disparut in majoritatea cazurilor odata cu continuarea tratamentului. In cadrul studiilor clinice controlate testarea oftalmologica (incluzand testarea acuitatii vizuale, testarea formala a campului vizual si examinarea fundoscopica prin dilatarea pupilei) a fost realizata la peste 3600 pacienti. La acesti pacienti, acuitatea vizuala a fost redusa la 6,5% din pacientii care au primit pregabalin si 4,8% din pacientii care au primit placebo. Modificarile de camp vizual au fost detectate la 12,4% din pacientii tratati cu pregabalin si 11,7% din pacientii care au primit placebo. Modificarile fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacientii care au primit pregabalin si 2,1% dintre pacientii care au primit placebo.

Proprietati farmacocinetice
Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalin este similara la voluntarii sanatosi, pacientii cu epilepsie care utilizeaza medicatie antiepileptica si pacientii cu durere cronica.

Absorbtie

Pregabalinul se absoarbe rapid atunci cand se administreaza a jeun, cu atingerea concentratiei plasmatice maxime intr-o ora dupa administrarea atat a unei doze unice, cat si a dozelor multiple. Biodisponibilitatea orala a pregabalinului este estimata la 90% si este independenta de doza. Dupa administrari repetate, starea de echilibru este atinsa in 24 pana la 48 ore. Viteza de absorbtie a pregabalinului este scazuta atunci cand se administreaza concomitent cu alimentele, rezultand scaderea Cmax cu aproximativ 25-30% si intarzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totusi, administrarea pregabalinului odata cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbtie al pregabalinului.

Distributie

In studiile preclinice, s-a demonstrat ca pregabalinul traverseaza bariera hematoencefalica la soarece, sobolan si maimuta. S-a demonstrat ca pregabalinul traverseaza placenta la soarece si este prezent in laptele femelelor de sobolan. La om, volumul aparent de distributie al pregabalinului dupa administrarea orala este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalinul nu se leaga de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, pregabalinul sufera o metabolizare neglijabila. Dupa o doza de pregabalin marcata radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasita in urina a fost sub forma de pregabalin netransformat. Derivatul N-metilat al pregabalinului, principalul metabolit al pregabalinului descoperit in urina, reprezinta 0,9% din doza. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizarii enantiomerului S al pregabalinului la R-enantiomer.

Eliminare

Pregabalinul se elimina din circulatia sistemica in principal prin excretie renala, sub forma de medicament netransformat.

Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al pregabalinului este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinului si clearance-ul renal sunt direct proportionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienta renala).

La pacientii cu afectarea functiei renale sau hemodializati este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica pregabalinului este lineara la dozele recomandate pentru administrarea zilnica. Variabilitatea farmacocinetica interindividuala pentru pregabalin este mica (mai putin de 20%). Farmacocinetica dozelor multiple este predictibila din datele pentru doza unica. Totusi, in practica, nu este necesara monitorizarea de rutina a concentratiilor plasmatice de pregabalin.

Sex

Studiile clinice evidentiaza ca sexul nu influenteaza clinic semnificativ concentratiile plasmatice ale pregabalinului.

Insuficienta renala

Clearance-ul pregabalinului este direct proportional cu clearance-ul creatininei. In plus, pregabalinul se elimina eficace din plasma prin hemodializa (dupa 4 ore de hemodializa concentratiile plasmatice ale pregabalinului sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renala este calea majora de eliminare, la pacientii cu insuficienta renala este necesara reducerea dozelor, iar dupa efectuarea sedintelor de hemodializa sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacientii cu insuficienta hepatica. Deoarece pregabalinul nu sufera o metabolizare semnificativa la om si se excreta in urina predominant sub forma de medicament netransformat, se poate afirma ca insuficienta hepatica nu afecteaza semnificativ concentratiile plasmatice ale pregabalinului.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica pregabalinului a fost evaluata la pacientii copii si adolescenti cu epilepsie (grupe de varsta: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani si 12-16 ani), la valori ale dozajului de 2,5, 5, 10, si 15 mg/kg si zi, intr-un studiu privind farmacocinetica si tolerabilitatea.

Dupa administrarea orala, à jeun, a pregabalinului la pacientii copii si adolescenti, in general, timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de varsta si a fost de 0,5 pana la 2 ore dupa administrarea dozei.

Parametrii Cmax si ASC ai pregabalinului au crescut liniar cu cresterea dozei in cadrul fiecarei grupe de varsta. ASC a fost mai mica cu 30% la pacientii copii cu o greutate mai mica de 30 kg, datorita unui clearance ajustat cu greutatea corporala crescut, de 43%, la acesti pacienti in comparatie cu pacientii cu o greutate 30 kg.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost, in medie, de 3-4 ore la pacientii copii cu varsta de pana la 6 ani si de 4-6 ore la cei cu varsta de 7 ani si mai mare.

Analiza farmacocinetica populationala a aratat faptul ca clearance-ul creatininei constituie o covariabila semnificativa a clearance-ului oral al pregabalinului, greutatea corporala este o covariabila semnificativa a volumului aparent de distribuitie dupa administrarea orala, iar aceste relatii sunt similare la pacientii copii si adolescenti si cei adulti.

Farmacocinetica pregabalinului la pacientii cu varsta mai mica de 3 luni nu a fost studiata (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1).

Varstnici

Clearance-ul pregabalinului tinde sa scada odata cu inaintarea in varsta. Aceasta scadere a clearance- ului oral al pregabalinului este paralela cu scaderea clearance-ul creatininei asociat cu inaintarea in varsta. Reducerea dozelor de pregabalin poate fi necesara la pacienti cu functie renala compromisa din cauza varstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Mame care alapteaza

Farmacocinetica dozei de 150 mg pregabalin administrata o data la 12 ore (doza zilnica de 300 mg) a fost evaluata la 10 femei care alaptau, aflate la cel putin 12 saptamani postpartum. Alaptarea a avut o influenta mica sau nicio influenta asupra farmacocineticii pregabalinului. Pregabalinul s-a eliminat in laptele uman, cu concentratii medii in starea de echilibru de aproximativ 76% fata de cele din plasma materna. Doza estimata pentru sugar din laptele matern (presupunand un consum de lapte mediu de 150 ml/kg si zi) de la femeile carora li s-au administrat 300 mg/zi sau doza maxima de 600 mg/zi ar fi de 0,31 sau respectiv 0,62 mg/kg si zi. Aceste doze estimate sunt de aproximativ 7% din doza materna zilnica totala, calculand in mg/kg.

Date preclinice de siguranta
In studiile conventionale privind siguranta farmacologica la animale, pregabalinul a fost bine tolerat la doze relevante clinic. In studii privind toxicitatea dupa doze repetate la sobolan si maimuta s-au observat efecte asupra SNC incluzand hipoactivitate, hiperactivitate si ataxie. Cresterea incidentei atrofiei retiniene observate frecvent la sobolanul varstnic albinos s-a observat dupa expunerea indelungata la pregabalin, de 5 ori mai mare decat expunerea medie la om, la doza maxima recomandata clinic.

S-a demonstrat ca pregabalinul nu este teratogen la soarece, sobolan sau iepure. Toxicitatea fetala la sobolan si iepure a aparut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. In studii privind toxicitatea prenatala/postnatala, pregabalinul induce toxicitate asupra dezvoltarii embrionilor de sobolan la expuneri mai mare de 2 ori fata de expunerea maxima recomandata la om.

Reactiile adverse asupra fertilitatii la sobolani masculi si femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari fata de expunerile terapeutice. Reactiile adverse asupra organelor de reproducere masculine si parametrilor spermei au fost reversibile si au aparut numai la expuneri suficient mai mari fata de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducatoare masculine la sobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanta clinica scazuta sau lipsite de relevanta clinica.

Bateriile de teste in vitro si in vivo au aratat ca pregabalinul nu este genotoxic.

La sobolan si la soarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalin, cu durata de 2 ani. La sobolan, nu s-a observat aparitia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori fata de expunerea medie umana la doza clinica maxima recomandata, de 600 mg/zi. La soarece, nu s-a observat cresterea incidentei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o crestere a incidentei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formatiunilor tumorale induse de pregabalin la soarece implica modificari trombocitare si proliferare celulara endoteliala asociata. Aceste modificari trombocitare nu au fost prezente la sobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt si pe datele clinice limitate pe termen lung. Nu exista dovezi care sa sugereze un risc asociat la om.

La puii de sobolan, tipurile de toxicitate nu difera calitativ de cele observate la sobolanii adulti. Totusi, puii de sobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate si bruxism si cateva modificari ale procesului de crestere (intreruperea tranzitorie a cresterii in greutate). Efecte asupra ciclului de imperechere s-au observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutica la om. La puii de sobolan s-a observat reducerea raspunsului de tresarire la stimuli acustici neasteptati la 1-2 saptamani dupa o expunerede 2 ori mai mare decat expunerea terapeutica la om. La noua saptamani dupa expunere, acest efect nu s-a mai observat.