Pregabalin Zentiva 75mg, 56 capsule, Zentiva

Indicatii
Durere neuropata

• Pregabalin Zentiva este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice si centrale la adulti.

Epilepsie

• Pregabalin Zentiva este indicat ca tratament adjuvant la adulti cu convulsii partiale, cu sau fara generalizare secundara.
• Tulburare anxioasa generalizata
• Pregabalin Zentiva este indicat pentru tratamentul tulburarii anxioase generalizate (TAG) la adulti.

Dozaj
Doze

Doza variaza intre 150 si 600 mg pe zi, administrata in doua sau trei prize.

Durere neuropata

Tratamentul cu pregabalin poate fi initiat cu o doza de 150 mg pe zi administrata fractionat in doua sau trei prize. In functie de raspunsul individual si de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi dupa un interval de 3 pana la 7 zile si, daca este necesar, pana la doza maxima de 600 mg pe zi, dupa inca un interval de 7 zile.

Epilepsie

Tratamentul cu pregabalina poate fi initiat cu o doza de 150 mg pe zi, administrata fractionat in doua sau trei prize. Pe baza raspunsului individual si pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi, dupa 1 saptamana. Doza maxima de 600 mg pe zi poate fi atinsa dupa inca o saptamana.

Tulburare anxioasa generalizata

Doza variaza intre 150 si 600 mg pe zi, administrata in doua sau trei prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluata regulat. Tratamentul cu pregabalina trebuie initiat cu 150 mg pe zi. In functie de raspunsul individual si tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescuta la 300 mg pe zi, dupa un interval de 1 saptamana. Dupa inca o saptamana, doza poate fi crescuta la 450 mg pe zi. Dupa inca o saptamana se poate ajunge la doza maxima de 600 mg pe zi.

Intreruperea tratamentului cu pregabalina

In conformitate cu practica clinica actuala, daca tratamentul cu pregabalina trebuie intrerupt, se recomanda ca acest lucru sa fie facut treptat, timp de minim o saptamana, indiferent de indicatie (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Insuficienta renala

Pregabalina se elimina din circulatia sistemica in primul rand prin excretie renala, sub forma de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinei este direct proportional cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2), scaderea dozei la pacientii cu afectarea functiei renale trebuie individualizata in concordanta cu clearance-ul creatininei (CLcr), dupa cum se prezinta in Tabelul 1 si determinat conform urmatoarei formule:

CLcr (ml/min) = 1,23 × [140 - varsta (ani)] × greutate (kg) creatinina serica (µmol/l) (× 0,85 pentru femei)

Pregabalina se elimina in mod eficient din plasma prin hemodializa (50% din medicament in 4 ore). Pentru pacientii care efectueaza hemodializa, doza zilnica de pregabalina trebuie ajustata pe baza functiei renale. In completarea dozei zilnice, trebuie administrata o doza suplimentara imediat dupa fiecare 4 ore de sedinta de hemodializa (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea dozarii pregabalinei pe baza functiei renale

TID = divizat in trei prize. BID = divizat in doua prize.

* Doza totala zilnica de pregabalina (mg/zi) trebuie divizata in functie de schema de administrare, exprimat in mg/doza.

+ Doza suplimentara este o doza unica.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii pregabalinei la copii cu varsta sub 12 ani si la adolescenti (intre 12 si 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Varstnici

La pacientii varstnici, este necesara scaderea dozei de pregabalina, din cauza scaderii functiei renale (vezi pct 5.2).

Mod de administrare

Pregabalin Zentiva poate fi administrat cu sau fara alimente. Pregabalin Zentiva este numai pentru administrare orala.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Pacienti cu diabet zaharat

In conformitate cu practica clinica actuala, unii pacienti diabetici care au luat in greutate in timpul tratamentului cu pregabalina pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.

Reactii de hipersensibilitate

In cadrul experientei dupa punerea pe piata, au fost raportate reactii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de angioedem. Daca apar simptome de angioedem, cum sunt edem facial, perioral sau al cailor respiratorii superioare, tratamentul cu pregabalina trebuie intrerupt imediat.

Reactii adverse cutanate severe (SCARs)

In asociere cu tratamentul cu pregabalina, s-au raportat rar reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale. In momentul prescrierii, pacientii trebuie informati cu privire la semne si simptome si trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa reactiile cutanate. Daca apar semne si simptome care sugereaza aceste reactii, pregabalina trebuie retrasa imediat si trebuie luat in considerare alt tratament (dupa caz).

Ameteala, somnolenta, pierderea constientei, confuzie si afectare mintala

Tratamentul cu pregabalina a fost asociat cu ameteala si somnolenta, care pot creste incidenta leziunilor accidentale (caderi) la populatia varstnica. In cadrul supravegherii dupa punerea pe piata, au existat, de asemenea, raportari de pierdere a constientei, confuzie si afectare mintala. De aceea, pacientii trebuie avertizati sa fie prudenti pana cand se obisnuiesc cu posibilele reactii adverse ale medicamentului.

Efecte asupra vederii

In cadrul studiilor clinice controlate, la o proportie mai mare de pacienti tratati cu pregabalina decat la pacientii la care s-a administrat placebo, a fost raportata vedere incetosata care a disparut in majoritatea cazurilor odata cu continuarea tratamentului. In cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenta reducerii acuitatii vizuale si a modificarilor de camp vizual a fost mai mare la pacientii tratati cu pregabalina, decat la pacientii la care s-a administrat placebo; incidenta modificarilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacientii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

In cadrul experientei de dupa punerea pe piata, au fost de asemenea raportate reactii adverse vizuale, inclusiv pierderea vederii, incetosarea vederii sau alte modificari ale acuitatii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii.

Intreruperea tratamentului cu pregabalina poate duce la disparitia sau ameliorarea acestor simptome vizuale.

Insuficienta renala

Au fost raportate cazuri de insuficienta renala, iar intreruperea tratamentului cu pregabalina, in cateva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reactii adverse.

Intreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice

Nu sunt disponibile date suficiente privind intreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci cand s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalina, in scopul de a ajunge la monoterapia cu pregabalina.

Insuficienta cardiaca congestiva

Dupa punerea pe piata, au existat raportari de insuficienta cardiaca congestiva la anumiti pacienti tratati cu pregabalina. Aceste reactii au fost de cele mai multe ori observate la pacienti in varsta, cu functie cardiovasculara compromisa si carora li s-a administrat pregabalina pentru o patologie neuropata. Pregabalina trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti. Reactia adversa poate sa dispara la intreruperea tratamentului cu pregabalina.

Tratamentul durerii neuropate centrale aparute din cauza traumatismului maduvei spinarii

In tratamentul durerii neuropate centrale aparute din cauza traumatismului maduvei spinarii, incidenta reactiilor adverse in general, a reactiilor adverse de la nivelul sistemului nervos central si, in special, a somnolentei, a fost crescuta. Acest fapt poate fi atribuit unui efect aditiv aparut din cauza medicamentelor concomitente (de exemplu antispastice), necesare in tratamentul acestei patologii.

Acest fapt trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie pregabalin pentru tratamentul acestei patologii.

Deprimare respiratorie

Au existat raportari de deprimare respiratorie severa in legatura cu utilizarea pregabalinului. Pacientii cu functie respiratorie compromisa, boala respiratorie sau neurologica, insuficienta renala, utilizare concomitenta de sedative ale SNC si varstnicii pot avea un risc mai mare de a prezenta aceasta reactie adversa severa. Pot fi necesare ajustari ale dozei la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Ideatie suicidara si comportament suicidar

Ideatie suicidara si comportament suicidar au fost raportate la pacientii tratati cu medicamente antiepileptice in cateva indicatii. O meta-analiza a studiilor clinice randomizate placebo controlate efectuate cu medicamente antiepileptice, a aratat, de asemenea, un risc usor crescut de ideatie suicidara si comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut. S-au observat cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar la pacientii tratati cu pregabalina in experienta dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.8). Un studiu epidemiologic in care s-a utilizat un design de studiu autocontrolat (de comparare a perioadelor de tratament cu perioadele fara tratament la fiecare pacient) a indicat dovezi ale unui risc crescut de debut nou al comportamentului suicidar si de deces prin suicid la pacientii tratati cu pregabalina.

Pacientii (si persoanele care ingrijesc pacientii) trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei de semne ale ideatiei suicidare sau comportamentului suicidar.

Pacientii trebuie monitorizati pentru semne ale ideatiei suicidare si ale comportamentului suicidar si trebuie luat in considerare un tratament adecvat. Trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu pregabalina in cazul aparitiei ideatiei suicidare si a comportamentului suicidar.

Scaderea functiei tractului gastro-intestinal inferior

Dupa punerea pe piata, au fost raportate evenimente legate de scaderea functiei tractului gastro-intestinal inferior (de exemplu ocluzie intestinala, ileus paralitic, constipatie) atunci cand pregabalina a fost administrata concomitent cu medicamente care pot determina constipatie, cum sunt analgezicele opioide. Pot fi luate in considerare masuri de prevenire a constipatiei (in mod special la femei si varstnici), atunci cand pregabalina si opioidele sunt administrate concomitent.

Utilizare concomitenta cu opioide

Se recomanda prudenta in cazul prescrierii pregabalin concomitent cu opioide din cauza riscului de deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Intr-un studiu de caz-control la utilizatorii de opioide, pacientii care au luat pregabalin concomitent cu un opioid au prezentat un risc crescut de deces asociat opioidelor, comparativ cu utilizarea opioidelor in monoterapie (riscul relativ ajustat [RRa], 1,68 [II 95%, 1,19 pana la 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalin (≤ 300 mg, RRa 1,52 [II 95%, 1,04-2,22]) si a existat o tendinta pentru un risc mai mare la doze mari de pregabalin (mai mare de 300 mg, RRa 2,51 [II 95 %, 1,24-5,06]).

Administrare incorecta, potential de abuz sau dependenta

Pregabalin poate provoca dependenta de medicament, care poate sa apara la doze terapeutice. Au fost raportate cazuri de abuz si administrare incorecta. Pacientii cu antecedente de abuz de substante pot avea un risc mai mare de administrare incorecta, abuz si dependenta de pregabalin, iar pregabalin trebuie utilizat cu precautie la astfel de pacienti. Inainte de a prescrie pregabalin, trebuie evaluat cu atentie riscul pacientului de administrare incorecta, abuz sau dependenta.

Pacientii tratati cu pregabalin trebuie monitorizati pentru simptome de administrare incorecta, abuz sau dependenta de pregabalin, precum aparitia tolerantei, cresterea dozelor si comportament de cautare de droguri.

Simptome de intrerupere

Dupa intreruperea tratamentului de lunga sau scurta durata cu pregabalina, au fost observate simptome de intrerupere. Au fost raportate urmatoarele simptome: insomnie, cefalee, greata, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroza si ameteli. Aparitia simptomelor de intrerupere dupa intreruperea administrarii pregabalin poate indica dependenta de medicament (vezi pct. 4.8). La inceputul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre acestea. Daca administrarea pregabalin trebuie intrerupta, se recomanda ca acest lucru sa fie facut in mod treptat, timp de minimum 1 saptamana, indiferent de indicatie (vezi pct. 4.2).

In timpul administrarii pregabalinei sau la scurt timp dupa intreruperea administrarii pregabalinei, pot aparea convulsii, incluzand status epilepticus si convulsii de tip grand mal.

In ceea ce priveste intreruperea tratamentului de lunga durata cu pregabalina, datele sugereaza ca incidenta si severitatea simptomelor de intrerupere sunt dependente de doza.

Encefalopatie

Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienti cu afectiuni subiacente care pot determina aparitia encefalopatiei.

Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia

Utilizarea Pregabalin Zentiva in primul trimestru de sarcina poate provoca fatului malformatii congenitale majore. Pregabalin nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, exceptand cazul in care beneficiul terapeutic matern depaseste net riscul potential pentru fat. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Pregabalin Zentiva contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Deoarece pregabalina se excreta in urina predominant ca medicament netransformat, sufera o metabolizare neglijabila la om (mai putin de 2% din doza regasita in urina sub forma de metaboliti), nu inhiba metabolizarea medicamentelor in vitro si nu se leaga de proteinele plasmatice, este putin probabil sa produca sau sa fie supusa interactiunilor farmacocinetice.

Studii in vivo si analize ale farmacocineticii in cadrul populatiei

In acest sens, in studiile in vivo nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante clinic intre pregabalina si fenitoina, carbamazepina, acid valproic, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona sau alcool etilic. Analiza farmacocineticii in cadrul populatiei a indicat faptul ca antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina si topiramatul nu influenteaza clinic semnificativ clearance-ului pregabalinei.

Contraceptive orale, noretisteron si/sau etinilestradiol

Administrarea concomitenta a pregabalinei cu contraceptivele orale noretisteron si/sau etinilestradiol nu influenteaza farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substante.

Medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central

Pregabalina poate amplifica efectele alcoolului etilic si lorazepamului.. In cadrul experientei dupa punerea pe piata, exista raportari de insuficienta respiratorie, coma si decese la pacientii tratati cu pregabalina concomitent cu opioide si/sau alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central (SNC). Pregabalina pare sa aiba efect aditiv in tulburarile functiei cognitive si ale functiei motorii grosiere, determinate de catre oxicodona.

Interactiuni la varstnici

La voluntarii varstnici, nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile farmacodinamice. Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

S-a demonstrat ca pregabalin traverseaza placenta la sobolan (vezi pct. 5.2). Pregabalin poate traversa placenta la om.

Malformatii congenitale majore

Datele obtinute in urma unui studiu observational din tarile nordice care a inclus peste 2700 de sarcini cu expunere la pregabalin in primul trimestru au demonstrat o raspandire mai ridicata a malformatiilor congenitale majore (MCM) in grupa copiilor (vii sau nascuti morti) expusi la pregabalin, fata de grupa copiilor fara expunere (5,9% fata de 4,1%).

Riscul de MCM in randul grupei copiilor cu expunere la pregabalin in primul trimestru a fost putin mai mare, fata de cel al populatiei fara expunere (rata de raspandire ajustata si interval de incredere

95%: 1,14 (0,96 – 1,35)) si comparativ cu populatia expusa la lamotrigina (1,29 (1,01 – 1,65)) sau la duloxetina (1,39 (1,07 – 1,82)).

Analizele efectuate asupra malformatiilor specifice au demonstrat riscuri mai mari de malformatii ale sistemului nervos, ochiului, fantelor oro-faciale, malformatii urinare si malformatii genitale, insa numarul a fost redus si estimarile imprecise.

Pregabalina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care este absolut necesar (daca beneficiul terapeutic matern depaseste net riscul potential pentru fat).

Alaptarea

Pregabalina se excreta in laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinei asupra nou-nascutilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu pregabalina luand in considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinei asupra fertilitatii la femeie.

Intr-un studiu clinic, efectuat pentru evaluarea efectului pregabalinei asupra motilitatii spermatozoizilor, subiecti sanatosi de sex masculin au fost expusi la pregabalina in doza de 600 mg/zi. Dupa 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilitatii spermatozoizilor.

Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de sobolan a evidentiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate la sobolani masculi au evidentiat efecte adverse asupra reproducerii si dezvoltarii. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Pregabalina poate avea o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pregabalina poate determina ameteala si somnolenta si, de aceea, poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Pacientii trebuie avertizati sa nu conduca vehicule, sa nu foloseasca utilaje complexe sau sa nu se implice in alte activitati potential periculoase pana cand se cunoaste in ce mod medicamentul le afecteaza capacitatea de a desfasura aceste activitati.

Reactii adverse
In programul clinic cu pregabalina au fost inclusi peste 8900 pacienti expusi la pregabalina, dintre care peste 5600 au fost inrolati in studii dublu-orb, placebo controlate. Cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost ameteala si somnolenta. Reactiile adverse au fost, de obicei, de intensitate usoara pana la moderata. In toate studiile controlate, frecventa intreruperii administrarii din cauza reactiilor adverse a fost de 12% pentru pacientii carora li s-a administrat pregabalina si de 5% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reactii adverse care au determinat intreruperea tratamentului cu pregabalina au fost ameteala si somnolenta.

In Tabelul 2 de mai jos, toate reactiile adverse care au aparut cu o incidenta mai mare decat pentru placebo si la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase si frecventa: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul aceleiasi categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse prezentate pot fi asociate si cu bolile preexistente si/sau cu medicamentele administrate concomitent.

In tratamentul durerii neuropate centrale aparute din cauza traumatismului maduvei spinarii incidenta reactiilor adverse in general, a reactiilor adverse de la nivelul SNC si, in special, a somnolentei, a fost crescuta (vezi pct. 4.4).

In lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reactii adverse suplimentare, raportate din experienta dupa punerea pe piata.

Tabelul 2. Reactiile adverse la pregabalina

* Crestere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) si aspartataminotransferazei (AST).

Dupa intreruperea tratamentului de lunga sau scurta durata cu pregabalina, s-au observat simptome de intrerupere. S-au raportat urmatoarele simptome: insomnie, cefalee, greata, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroza si ameteli. Aceste simptome pot indica dependenta de medicament. Pacientul trebuie informat despre acestea la inceputul tratamentului.

In ceea ce priveste intreruperea tratamentului de lunga durata cu pregabalina, datele sugereaza ca incidenta si severitatea simptomelor de intrerupere sunt dependente de doza (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta a pregabalinei, observat in cinci studii la copii si adolescenti la pacienti cu convulsii partiale cu sau fara generalizare secundara (un studiu cu privire la siguranta si eficacitate, cu durata de 12 saptamani, la pacienti cu varsta de la 4 pana la 16 ani, n=295, un studiu de 14 zile privind eficacitatea si siguranta la pacienti cu varsta de la 1 luna pana la mai mici de 4 ani, n=175; un studiu de farmacocinetica si tolerabilitate, n=65; si doua studii de urmarire a sigurantei, deschis, cu durata de 1 an, n=54 si n=431), a fost similar cu cel observat in studiile efectuate la adulti, la pacienti cu epilepsie. Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiul cu durata de 12 saptamani la tratamentul cu pregabalina au fost somnolenta, pirexie, infectii ale tractului respirator superior, cresterea poftei de mancare, crestere in greutate si nazofaringita. Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiul de 14 zile de tratament cu pregabalin au fost somnolenta, infectii ale tractului respirator superior si pirexie (vezi pct. 4.2, 5.1 si 5.2).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In cadrul experientei dupa punerea pe piata, cel mai frecvent raportate reactii adverse observate in cazul supradozajului de pregabalina au inclus somnolenta, stare confuzionala, agitatie si neliniste. Au fost raportate si convulsii.

Au fost raportate cazuri rare de coma.

Tratamentul supradozajului cu pregabalina trebuie sa includa masuri generale de sustinere si, daca este necesar, poate include hemodializa (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16

Substanta activa, pregabalina, este un analog al acidului gama-aminobutiric (enantiomerul S al acidului 3-(aminometil)-5-metilhexanoic).

Mecanism de actiune

Pregabalina se leaga de o subunitate auxiliara (proteina α2-δ) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central.

Eficacitate si siguranta clinica

Durerea neuropata

In studii, eficacitatea pregabalinului s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice si leziunilor maduvei spinarii. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropata.

S-au efectuat 10 studii clinice controlate, pe o perioada mai mare de 13 saptamani, cu o schema de administrare de doua ori pe zi (BID) si pe o perioada de pana la 8 saptamani cu o schema de administrare de trei ori pe zi (TID). In general, profilurile de siguranta si eficacitate pentru schemele de administrare BID si TID au fost similare.

In studiile clinice desfasurate pe o perioada de pana la 12 saptamani pentru durerea neuropata periferica si cea centrala s-a observat o reducere a durerii inca din prima saptamana, care s-a mentinut pe toata durata tratamentului.

In studiile clinice controlate privind durerea neuropata periferica, la 35% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 18% dintre pacientii la care s-a administrat placebo s-a inregistrat imbunatatirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacientii care nu au dezvoltat somnolenta, o asemenea imbunatatire s-a observat la 33% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 18% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Pentru pacientii care au dezvoltat somnolenta, frecventa raspunsului a fost de 48% in grupul de tratament cu pregabalin si de 16% in grupul la care s-a administrat placebo.

In studiul clinic controlat privind durerea neuropata centrala, la 22% dintre pacientii tratati cu pregabalin si la 7% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo s-a inregistrat imbunatatirea cu 50% a scorului durerii.

Epilepsie

Tratament adjuvant

Pregabalina a fost evaluata in 3 studii clinice controlate, cu durata de 12 saptamani, dozele fiind administrare fie BID, fie TID. In general, profilurile de siguranta si eficacitate pentru sechemele cu administrare BID si TID au fost similare.

Reducerea frecventei convulsiilor s-a observat din prima saptamana de tratament.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta pregabalinei ca tratament adjuvant al epilepsiei la copii cu varsta sub 12 ani si adolescenti nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate in cadrul unui studiu de farmacocinetica si tolerabilitate, care a inclus pacienti cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 16 ani (n=65), cu convulsii cu debut partial, au fost similare cu cele observate la adulti. Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, realizat la 295 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 4 si 16 ani si ale unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, realizat la 175 de pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 1 luna si mai putin de 4 ani, pentru a evalua eficacitatea si siguranta pregabalinului ca terapie adaugata pentru tratamentul convulsiilor cu debut partial si a doua studii de siguranta, deschis, cu durata de 1 an, efectuat la 54 si respectiv 431 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 16 ani, cu epilepsie, au indicat faptul ca evenimentele adverse febra si infectii ale cailor respiratorii superioare au fost observate mai frecvent decat in studiile efectuate la adulti cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).

In studiul cu durata de 12 saptamani, controlat cu placebo, au fost inclusi copii si adolescenti (varsta intre 4 si 16 ani) la care a fost administrat pregabalin 2,5 mg/kg si zi (maxim 150 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg si zi (maxim 600 mg/zi), sau placebo. Procentul de pacienti la care s-a obtinut o imbunatatire semnificativa a ratei convulsiilor cu debut partial fata de momentul initial a fost de 40,6% din grupul de pacienti tratati cu pregabalin 10/mg/kg si zi (p=0.0068 comparativ cu placebo), 29,1% dintre pacientii tratati cu pregabalin 2,5 mg/kg si zi (p=0.2600 comparativ cu placebo) si 22,6% din cei la care s-a administrat placebo.

In studiul controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, au fost inclusi pacienti copii si adolescenti (varsta intre 1 luna si mai putin de 4 ani) la care a fost administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, pregabalin 14 mg/kg/zi sau placebo. Frecventele medii ale convulsiilor la momentul initial si la vizita finala au fost de 4,7 si 3,8 pentru pregabalin 7 mg/kg/zi, 5,4 si 1,4 pentru pregabalin 14 mg/kg/zi si, respectiv, 2,9 si 2,3 pentru placebo. Pregabalin 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecventa transformata logaritmic a convulsiilor cu debut partial fata de placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/zi nu a demonstrat ameliorari fata de placebo.

Intr-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 saptamani, au fost inclusi 219 subiecti cu convulsii tonico-clonice generalizate primare (PGTC), (cu varsta de la 5 pana la 65 ani, dintre care 66 cu varsta cuprinsa intre 5 si 16 ani) carora li s-a administrat pregabalin 5 mg/kg/zi (maximum 300 mg/zi),pregabalin 10 mg/kg/zi (maxim 600 mg/zi) sau placebo ca terapie adjuvanta. Procentul de subiecti la care s-a obtinut o reducere de cel putin 50% a ratei convulsiilor PGTC a fost de 41,3%, 38,9% si respectiv 41,7% pentru pregabalin 5 mg/kg/zi, pregabalin 10 mg/kg/zi si respectiv placebo.

Monoterapie (pacienti recent diagnosticati)

Pregabalina a fost evaluata in cadrul unui studiu clinic controlat, cu durata de 56 de saptamani, cu un regim de administrare de doua ori pe zi. Pregabalina nu a demonstrat non-inferioritate comparativ cu lamotrigina din punct de vedere al criteriului final de evaluare constand in 6 luni lipsite de convulsii. Pregabalina si lamotrigina au fost similare din punct de vedere al sigurantei si au fost la fel de bine tolerate.

Tulburare anxioasa generalizata

Pregabalina a fost evaluata in 6 studii clinice controlate, cu durata de 4-6 saptamani, un studiu la varstnici cu durata de 8 saptamani si un studiu pentru prevenirea recaderii pe termen lung, cu o faza dublu-orb cu durata de 6 luni.

Ameliorarea simptomelor din TAG, asa cum este reflectata de scala Hamilton de evaluare a anxietatii (HAM-A), s-a observat din prima saptamana.

In studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 saptamani), la 52% din pacientii tratati cu pregabalina si 38% din pacientii carora li s-a administrat placebo s-a inregistrat o ameliorare cu cel putin 50% a scorului HAM-A total intre stadiul initial si cel final al studiului.

In cadrul studiilor clinice controlate, la o proportie mai mare de pacienti tratati cu pregabalina decat la pacientii la care s-a administrat placebo a fost raportata vedere incetosata, care a disparut in majoritatea cazurilor odata cu continuarea tratamentului.

In cadrul studiilor clinice controlate, testarea oftalmologica (incluzand testarea acuitatii vizuale, testarea formala a campului vizual si examinarea fundoscopica prin dilatarea pupilei) a fost realizata la peste 3600 pacienti. La acesti pacienti, acuitatea vizuala a fost scazuta la 6,5% din pacientii tratati cu pregabalina si la 4,8% din pacientii la care s-a administrat placebo. Modificarile de camp vizual au fost detectate la 12,4% din pacientii tratati cu pregabalina si la 11,7% din pacientii la care s-a administrat placebo. Modificarile fundoscopice au fost observate la 1,7% din pacientii tratati cu pregabalina si la 2,1% din pacientii la care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica pregabalinei la starea de echilibru este similara la voluntarii sanatosi, pacientii cu epilepsie care utilizeaza medicatie antiepileptica si pacientii cu durere cronica.

Absorbtie

Pregabalina se absoarbe rapid atunci cand se administreaza pe nemancate, cu atingerea concentratiei plasmatice maxime intr-o ora dupa administrarea atat a unei doze unice, cat si a dozelor multiple. Biodisponibilitatea orala a pregabalinei este estimata la ≥ 90% si este independenta de doza. Dupa administrari repetate, starea de echilibru este atinsa in 24 pana la 48 ore. Viteza de absorbtie a pregabalinei este scazuta atunci cand se administreaza concomitent cu alimentele, rezultand scaderea Cmax cu aproximativ 25-30% si intarzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totusi, administrarea pregabalinei odata cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbtie a pregabalinei.

Distributie

In studiile preclinice, s-a demonstrat ca pregabalina traverseaza bariera hematoencefalica la soarece, sobolan si maimuta. S-a demonstrat ca pregabalina traverseaza placenta la sobolan si este prezenta in laptele femelelor de sobolan. La om, volumul aparent de distributie al pregabalinei dupa administrarea orala este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalina nu se leaga de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, pregabalina sufera o metabolizare neglijabila. Dupa o doza de pregabalina marcata radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasita in urina a fost sub forma de pregabalina netransformata. Derivatul N-metilat al pregabalinei, principalul metabolit al pregabalinei descoperit in urina, reprezinta 0,9% din doza. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizarii enantiomerului S (sinister) al pregabalinei la enantiomerul R (rectus).

Eliminare

Pregabalina se elimina din circulatia sistemica in principal prin excretie renala, sub forma de medicament netransformat. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al pregabalinei este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinei si clearance-ul renal sunt direct proportionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienta renala).

La pacientii cu afectarea functiei renale sau hemodializati este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2

Tabelul 1).

Linearitate/non-linearitate

Farmacocinetica pregabalinei este lineara in intervalul de doze zilnice recomandate. Variabilitatea farmacocinetica interindividuala pentru pregabalina este mica (mai mica de 20%). Farmacocinetica dozelor multiple este predictibila din datele pentru doza unica. Prin urmare nu este necesara monitorizarea de rutina a concentratiilor plasmatice de pregabalina.

Sex

Studiile clinice evidentiaza ca sexul nu influenteaza clinic semnificativ concentratiile plasmatice ale pregabalinei.

Insuficienta renala

Clearance-ul pregabalinei este direct proportional cu clearance-ul creatininei. In plus, pregabalina se elimina eficace din plasma prin hemodializa (dupa 4 ore de hemodializa concentratiile plasmatice ale pregabalinei sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renala este calea majora de eliminare, la pacientii cu insuficienta renala este necesara scaderea dozelor, iar dupa efectuarea sedintelor de hemodializa sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacientii cu insuficienta hepatica. Deoarece pregabalina nu sufera o metabolizare semnificativa la om si se excreta in urina predominant sub forma de medicament netransformat, nu este de asteptat ca insuficienta hepatica sa afecteze semnificativ concentratiile plasmatice ale pregabalinei.

Copii si adolescenti

Intr-un studiu de farmacocinetica si tolerabilitate, farmacocinetica pregabalinei a fost evaluata la pacientii copii si adolescenti cu epilepsie (grupe de varsta: 1 pana la 23 de luni, 2 pana la 6 ani, 7 pana la 11 ani si 12 pana la 16 ani) la doze de 2,5 mg/kg si zi, 5 mg/kg si zi, 10 mg/kg si zi si 15 mg/kg si zi.

Dupa administrarea orala a pregabalinei la pacientii copii si adolescenti, in conditii de repaus alimentar, in general, timpul necesar pentru a atinge concentratia plasmatica maxima a fost asemanator la intreaga grupa de varsta si a avut loc la 0,5 ore pana la 2 ore dupa administrare.

Parametrii Cmax si ASC ai pregabalinei au crescut intr-o maniera liniara cu cresterea dozei in cadrul fiecarei grupe de varsta. Valoarea ASC a fost mai mica cu 30% la copiii si adolescentii cu greutatea sub 30 kg, din cauza cresterii cu 43% a clearance-ului ajustat in functie de greutatea corporala la acesti pacienti, comparativ cu pacientii cu greutatea ≥ 30 kg.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al pregabalinei a fost, in medie, de aproximativ 3 ore pana la 4 ore la copiii cu varsta pana la 6 ani si de 4 ore pana la 6 ore la copii si adolescentii cu varsta de 7 ani si peste.

Analiza farmacocineticii in cadrul populatiei a aratat ca clearance-ul creatininei a fost o variabila secundara semnificativa a clearance-ului pregabalinei administrata oral, greutatea corporala a fost o variabila secundara semnificativa a volumului aparent de distributie a pregabalinei si aceste relatii au fost similare la copii, adolescenti si la pacientii adulti.

Farmacocinetica pregabalinei nu a fost studiata la pacientii cu varsta sub 3 luni (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1).

Varstnici

Clearance-ul pregabalinei tinde sa scada odata cu inaintarea in varsta. Aceasta scadere a clearance-ului pregabalinei administrata oral este concordanta cu scaderea clearance-ului creatininei asociata cu inaintarea in varsta. Scaderea dozelor de pregabalina poate fi necesara la pacienti cu functie renala compromisa din cauza varstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Mame care alapteaza

Farmacocinetica dozei de 150 mg pregabalina administrata o data la 12 ore (doza zilnica de 300 mg) a fost evaluata la 10 femei care alaptau, aflate la cel putin 12 saptamani postpartum. Alaptarea a avut o influenta mica sau nicio influenta asupra farmacocineticii pregabalinei. Pregabalina s-a eliminat in laptele uman, cu concentratii plasmatice medii la starea de echilibru de aproximativ 76% din cele la mama. Doza estimata pentru sugar din laptele matern (presupunand un consum de lapte mediu de 150 ml/kg si zi) de la femeile carora li s-au administrat 300 mg/zi sau doza maxima de 600 mg/zi ar fi de 0,31 sau respectiv 0,62 mg/kg si zi. Aceste doze estimate sunt de aproximativ 7% din doza materna zilnica totala, calculand in mg/kg.

Date preclinice de siguranta
In studiile conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, efectuate la animale, pregabalina a fost bine tolerata la doze relevante clinic. In studii privind toxicitatea dupa doze repetate, efectuate la sobolan si maimuta, s-au observat efecte asupra SNC incluzand hipoactivitate, hiperactivitate si ataxie. O incidenta crescuta a atrofiei retiniene, observata frecvent la sobolanul varstnic albinos, s-a observat dupa expunerea indelungata la pregabalina, de ≥ 5 ori mai mare decat expunerea medie la om, la doza maxima recomandata clinic.

Pregabalina nu a fost teratogena la soarece, sobolan sau iepure. Toxicitatea fetala la sobolan si iepure a aparut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. In studii privind toxicitatea prenatala/postnatala, pregabalina a indus toxicitate asupra dezvoltarii embrionilor de sobolan la expuneri mai mare de 2 ori fata de expunerea maxima recomandata la om.

Reactiile adverse asupra fertilitatii la sobolani masculi si femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari fata de expunerile terapeutice. Reactiile adverse asupra organelor de reproducere masculine si a parametrilor spermei au fost reversibile si au aparut numai la expuneri suficient mai mari fata de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducatoare masculine la sobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanta clinica scazuta sau lipsite de relevanta clinica.

Bateriile de teste in vitro si in vivo au aratat ca pregabalina nu este genotoxica.

La sobolan si la soarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalina, cu durata de 2 ani. La sobolan, nu s-a observat aparitia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori fata de expunerea medie umana la doza clinica maxima recomandata, de 600 mg/zi. La soarece, nu s-a observat cresterea incidentei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o crestere a incidentei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formatiunilor tumorale induse de pregabalina la soarece implica modificari trombocitare si proliferare celulara endoteliala asociata. Aceste modificari trombocitare nu au fost prezente la sobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt si pe datele clinice limitate pe termen lung. Nu exista dovezi care sa sugereze un risc asociat la om.

La puii de sobolan, tipurile de toxicitate nu difera calitativ de cele observate la sobolanii adulti. Totusi, puii de sobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate si bruxism si cateva modificari ale procesului de crestere (intreruperea tranzitorie a cresterii ponderale). Efecte asupra ciclului de imperechere s-au observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutica la om.

La puii de sobolan s-a observat reducerea raspunsului acustic neasteptat, la 1-2 saptamani dupa expuneri de 2 ori mai mari decat expunerea terapeutica la om. La noua saptamani dupa expunere, acest efect nu s-a mai observat.