Prindex 4mg, 30 comprimate, Glenmark

Indicatii

• Hipertensiune arteriala:

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

• Insuficienta cardiaca:

Tratamentul insuficientei cardiace manifeste.

• Boala coronariana stabila:

Reducerea riscului de aparitie a evenimentelor cardiace la pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare coronariana.

Dozaj
Doze

Doza trebuie individualizata in functie de starea clinica a pacientului (vezi pct 4.4) si de modificarile tensiunii arteriale, ca raspuns la tratament.

Hipertensiunea arteriala

Prindex poate fi administrat in monoterapie sau in asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Doza initiala recomandata este de 4 mg, administrata o data pe zi, dimineata.

Pacientii cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (in special cei cu hipertensiune renovasculara, depletie de sare si/sau de volum, decompensare cardiaca sau hipertensiune arteriala severa) pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa administrarea primei doze. La acesti pacienti, doza initiala recomandata este de 2 mg si initierea tratamentului se va efectua sub supraveghere medicala.

Dupa o luna de tratament, doza unica zilnica poate fi crescuta la 8 mg.

Dupa instituirea tratamentului cu perindopril poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica; aceasta este mai frecventa la pacientii care sunt tratati concomitent cu diuretice. Ca urmare, se recomanda administrarea cu precautie, deoarece acesti pacienti pot prezenta depletie de volum si/sau sare.

Daca este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie intrerupt cu 2-3 zile inainte de inceperea tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).

La pacientii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi intrerupta, tratamentul cu perindopril trebuie initiat cu o doza de 2 mg. Trebuie monitorizate functia renala si kaliemia.

Urmatoarele doze de Prindex trebuie ajustate in functie de modificarile valorilor tensiunii arteriale ca raspuns la tratament. Daca este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat.

La pacientii varstnici, tratamentul trebuie initiat cu o doza de 2 mg, care poate fi crescuta progresiv la 4 mg dupa o luna, ulterior, daca este necesar, la 8 mg, tinand cont de functia renala (vezi tabelul de mai jos).

Insuficienta cardiaca manifesta

Se recomanda ca tratamentul cu perindopril, asociat in general cu un diuretic care nu economiseste potasiu si/sau digoxina si/sau beta-blocant, sa fie initiat sub supraveghere medicala stricta, cu o doza initiala recomandata de 2 mg, administrata dimineata. Aceasta doza poate fi crescuta cu cate 2 mg, la intervale de cel putin 2 saptamani, pana la o doza de 4 mg o data pe zi, daca este tolerata. Ajustarea dozei trebuie efectuata in functie de raspunsul clinic la tratament al fiecarui pacient in parte.

In insuficienta cardiaca severa si la alti pacienti, considerati cu risc crescut (pacienti cu afectare a functiei renale si cu predispozitie la tulburari electrolitice, pacienti tratati concomitent cu diuretice si/sau cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala atenta (vezi pct. 4.4).

La pacientii cu risc mare de hipotensiune arteriala simptomatica, de exemplu pacientii cu depletie de sodiu cu sau fara hiponatremie, pacientii cu hipovolemie sau pacientii tratati cu diuretice in doze mari, aceste deficite trebuie corectate, daca este posibil, inainte de initierea tratamentului cu perindopril.

Tensiunea arteriala, functia renala si kaliemia trebuie monitorizate strict, atat inainte, cat si in timpul tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).

Boala coronariana stabila

Tratamentul cu Prindex trebuie initiat cu o doza de 4 mg, o data pe zi, iar dupa doua saptamani doza va fi crescuta la 8 mg, avand in vedere functia renala si daca s-a dovedit ca doza de 4 mg a fost bine tolerata.

Pacientii varstnici trebuie tratati cu o doza de 2 mg, o data pe zi, in prima saptamana, iar in urmatoarea saptamana li se va administra o doza de 4 mg, o data pe zi, inainte de a creste doza pana la 8 mg o data pe zi, avand in vedere functia renala (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala”). Doza trebuie crescuta doar daca doza anterioara, mai mica, a fost bine tolerata.

Populatii speciale:

Pacientii cu insuficienta renala:

Doza la pacientii cu insuficienta renala trebuie calculata in functie de clearance-ul creatininei, asa cum este descris in tabelul 1, prezentat mai jos:

Tabelul 1: Ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala Clearance-ul creatininei (ml/min) doza recomandata ClCr ≥ 60 4 mg pe zi

30 mai mic de ClCr mai mic de 60 2 mg pe zi

15 mai mic de ClCr mai mic de 30 2 mg, la interval de 2 zile Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa*

ClCr mai mic de 15 2 mg in ziua sedintei de dializa

* In conditii de dializa, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.

La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, doza trebuie administrata dupa sedinta de dializa.

Pacientii cu insuficienta hepatica:

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2)

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta utilizarii perindoprilului la copii si adolescenti cu varste sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1 dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ca urmare, nu este recomandata utilizarea la copii si adolescenti.

Mod de administrare
Administrare orala.

Se recomanda ca perindopril sa fie luat o data pe zi, dimineata inainte de masa.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienti sau la oricare alt inhibitor al ECA;

Antecedente de angioedem asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;

Angioedem ereditar sau idiopatic;

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6);

Administrarea concomitenta a perindoprilului cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau cu insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari
Blocajul dublu al sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Medicamente care inhiba DPP-IV

Pacientii care au fost tratati concomitent cu inhibitori DPP-IV (de exemplu vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Trebuie avuta precautie la inceperea administrarii a unui inhibitor de DPP-IV la un pacient care deja utilizeaza inhibitori ai ECA.

Boala coronariana stabila

Daca in timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angina pectorala instabila (major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atentie, inainte de continuarea tratamentului.

Hipotensiune arteriala

Inhibitorii ECA pot determina scaderea tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost rareori semnalata la pacientii cu hipertensiune arteriala fara complicatii si este mult mai probabil sa apara la pacientii cu depletie volemica determinata, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar hiposodat, dializa, diaree sau varsaturi sau la cei cu hipertensiune arteriala severa dependenta de renina (vezi pct. 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune si pct. 4.8 Reactii adverse). Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost observata la pacientii cu insuficienta cardiaca manifesta, cu sau fara insuficienta renala asociata. Cel mai probabil, aceasta apare la pacientii cu un grad mai sever de insuficienta cardiaca, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansa, hiponatremie sau insuficienta renala functionala. La pacientii cu risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale simptomatice, initierea terapiei si ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare si pct. 4.8 Reactii adverse). Aceleasi consideratii sunt valabile in cazul pacientilor cu ischemie miocardica sau boli vasculare cerebrale, la care o scadere excesiva a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.

Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si, daca este necesar, trebuie sa se administreze o perfuzie intravenoasa cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Aparitia unui episod hipotensiv tranzitoriu, ca raspuns la tratament, nu constituie o contraindicatie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, in mod obisnuit, fara probleme, odata ce tensiunea arteriala a crescut dupa corectarea volemiei.

La unii pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva, cu valori normale sau scazute ale tensiunii arteriale, perindopril poate sa determine o scadere suplimentara a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat si, de obicei, nu reprezinta un motiv pentru intreruperea tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, poate fi necesara reducerea dozelor sau intreruperea tratamentului cu perindopril.

Stenoza de valva aortica si valva mitrala/cardiomiopatie hipertrofica

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza de valva mitrala si cu obstructie a tractului de ejectie al ventriculului stang, cum sunt stenoza de valva aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.

Insuficienta renala

In cazurile de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 60 ml/min), doza initiala de perindopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) si ulterior in functie de raspunsul pacientului la tratament. La acesti pacienti monitorizarea regulata a potasemiei si creatininemiei face parte din conduita terapeutica (vezi pct. 4.8).

La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, hipotensiunea arteriala aparuta dupa instituirea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentara a functiei renale. In aceasta situatie, au fost raportate cazuri de insuficienta renala acuta, de obicei reversibila.

La unii pacienti cu stenoza bilaterala a arterei renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, au fost observate cresteri ale ureei si creatininei plasmatice, reversibile, de obicei, dupa intreruperea tratamentului. Acest efect apare in special la pacientii cu insuficienta renala. Daca hipertensiunea arteriala renovasculara este, de asemenea, prezenta, exista un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale severe si a insuficientei renale. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat cu doze mici si crescute cu atentie, sub supraveghere medicala stricta. In

timpul primelor saptamani de tratament cu perindopril, deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant in inducerea celor mai sus mentionate, acesta trebuie intrerupt si functia renala trebuie monitorizata.

Unii pacienti hipertensivi, aparent fara afectiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o crestere, de obicei, usoara si tranzitorie a ureei si creatininei plasmatice, in special atunci cand perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Este mult mai probabila aparitia acestui efect la pacientii cu insuficienta renala preexistenta. In acest caz, poate fi necesara reducerea dozei si/sau intreruperea tratmentului cu diuretice si/sau a tratamentului cu perindopril.

Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa

La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, in cadrul carora se utilizeaza membrane cu flux mare, si care sunt tratati concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reactii anafilactoide. La acesti pacienti, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana pentru dializa sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Transplant renal

Nu exista experienta privind administrarea de perindopril la pacientii cu transplant renal recent.

Hipersensibilitate/ angioedem

Rar, la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, incluzand perindopril, a fost raportata aparitia angioedemului la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui (vezi pct. 4.8 Reactii adverse). Acesta poate aparea oricand in timpul tratamentului. In aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie intrerupt imediat si trebuie instituita o monitorizare adecvata, pana la disparitia completa a simptomelor. In cazurile in care edemul a fost localizat doar la nivelul fetei si buzelor, manifestarile s-au remis, de obicei, fara tratament, cu toate ca antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Cand sunt implicate limba, glota sau laringele, ceea ce poate induce obstructia cailor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenta. Acesta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor aeriene. Pacientul trebuie sa se afle sub supraveghere medicala stricta pana la remiterea completa si sustinuta a simptomelor.

Pacientii cu antecedente de angioedem necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un risc crescut de aparitie a angioedemului in cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi); in unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior iar concentratiile plasmatice ale esterazei C1 au fost in limita valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzand tomografie abdominala, ecografie sau interventie chirurgicala iar simptomele s-au remis dupa intreruperea administrarii inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, care prezinta dureri abdominale.

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) Pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al cailor respiratorii sau al limbii, cu sau fara insuficienta respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Reactii anafilactoide in cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL)

Rar, pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) efectuata cu dextran sulfat, au prezentat reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin suspendarea temporara a terapiei cu inhibitori ai ECA, inainte de fiecare afereza.

Reactii anafilactice in cursul desensibilizarii

Pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu cu venin de himenoptere) au prezentat reactii anafilactoide. La aceeasi pacienti, aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reaparut la reluarea neadecvata a administrarii.

Insuficienta hepatica

Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza pana la necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care prezinta icter sau cresteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie sa intrerupa administrarea inhibitorilor ECA si sa fie supravegheati medical in mod corespunzator (vezi pct. 4.8).

Neutropenie/agranulocitoza/trombocitopenie/anemie

La pacientii tratati cu inhibitori ai ECA a fost raportata aparitia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei si anemiei. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori favorizanti, neutropenia apare rar. Prindex trebuie administrat cu precautie deosebita la pacientii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmeaza tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamida sau la cei care au o asociere a acestor factori, in special daca este prezenta si afectarea preexistenta a functiei renale. Unii dintre acesti pacienti au prezentat infectii grave, care, in unele cazuri, nu au raspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Daca perindoprilul este administrat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea regulata a numarului leucocitelor si pacientii trebuie atentionati sa raporteze oricare semn de infectie (de exemplu dureri in gat, febra).

Rasa

La pacientii care apartin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare de aparitie a angioedemului.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii care apartin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalente crescute a valorilor mici de renina la populatia hipertensiva de culoare.

Tuse

In timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportata tuse. In mod caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de inhibitori ai ECA trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential al tusei.

Interventie chirurgicala/anestezie

La pacientii carora urmeaza sa li se efectueze interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente care determina hipotensiune arteriala, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensina II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Tratamentul trebuie intrerupt cu o zi inainte de interventia chirurgicala. Daca apare hipotensiunea arteriala si se considera ca este din cauza acestui mecanism, poate fi corectata prin expansiune volemica.

Hiperkaliemie

In timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA, inclusiv perindopril, poate aparea hiperkaliemie. Pacientii cu risc de aparitie a hiperkaliemiei ii includ pe cei cu insuficienta renala, degradare a functiei renale, varstnici (mai mare de70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si pacienti care utilizeaza concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu, precum si pacientii tratati cu alte substante active asociate cu cresteri ale concentratiei plasmatice a potasiului (de exemplu, heparina, cotrimoxazol, cunoscut si ca trimetoprim/sulfametoxazol).

Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituentilor de sare care contin potasiu, in special de catre pacientii cu insuficienta renala, poate determina o crestere semnificativa a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Daca este necesara administrarea concomitenta a substantelor mentionate mai sus, administrarea trebuie efectuata cu precautie si cu monitorizarea frecventa a kaliemiei (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu diabet zaharat

La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, valoarea glicemiei trebuie monitorizata strict in timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5)

Litiu

In general, nu este recomandata administrarea concomitenta a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu In general, nu este recomandata administrarea concomitenta a perindoprilului cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ. (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Lactoza

Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Medicamente care induc hiperkaliemie

Unele medicamente sau clase terapeutice por creste ocurenta hiperkaliemiei: aliskiren, saruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor II ai angiotensinei, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea cu aceste medicamente creste riscul de hiperkaliemie.

Administrari concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3)

Aliskiren:

La pacientii diabetici sau cu insuficienta renala, riscul de hiperkaliemie, agravarea functiei renale si mortalitatea si morbiditatea cardiovasculara creste.

Administrari concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4)

Aliskiren:

La pacienti, altii decat diabetici sau cu insuficienta renala, riscul de hiperkaliemie, agravarea functiei renale si mortalitatea si morbiditatea cardiovasculara creste.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ECA si de blocanti ai receptorilor angiotensinei:

S-a raportat in literatura ca la pacientii cu boala aterosclerotica stabilita, insuficienta cardiaca, sau cu diabet zaharat cu afectarea organului tinta, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei-este asociata cu o frecventa mai mare de hipotensiune, sincopa, hiperkaliemia, si agravarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron. Blocarea dubla (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) ar trebui sa se limiteze la cazurile individuale, definite cu monitorizarea atenta a functiei renale, kaliemiei, si a tensiunii arteriale.

Estramustin:

Risc crescut de efecte adverse, cum ar fi edemul angioneurotic (angioedem).

Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid, ...), potasiu (saruri): Hiperkaliemia (potential letala), in special in asociere cu insuficienta renala (efecte hiperkaliemice aditive).

Combinatia de perindopril cu medicamentele mentionate mai sus nu este recomandata (vezi pct 4.4). Daca totusi utilizarea concomitenta este indicata, acestea trebuie administrate cu precautie si cu monitorizarea frecventa a kaliemiei. Pentru utilizarea de spironolactona in insuficienta cardiaca, vezi mai jos.

Medicamente care inhiba mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) sau DPP-IV Pacientii tratati concomitent cu inhibitori mTOR sau cu inhibitori DPP-IV (de exemplu vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacientii tratati concomitent cu co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Racecadotril

Inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) sunt cunoscuti ca provoaca angioedem. Acest risc poate fi crescut cand sunt folositi concomitent cu racecadotril (un medicament folosit pentru a trata diareea).

Litiu

In timpul administrarii concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiei plasmatice si toxicitatii litiului. Nu este recomandata administrarea concomitenta a perindoprilului cu litiu, dar daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, trebuie efectuata o monitorizare atenta a litemiei (vezi pct. 4.4).

Administrari concomitente care necesita prudenta deosebita:

Medicamente antidiabetice (insulina, medicamente antidiabetice orale)

Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a medicamentelor antidiabetice (insulina, antidiabetice orale) poate sa determine un efect mai puternic de scadere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil sa apara in primele saptamani de tratament concomitent si la pacientii cu insuficienta renala.

Baclofen:

Potentare a efectului antihipertensiv. Monitorizarea tensiunii arteriale si, daca este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

Diuretice care nu economisesc potasiu

La pacientii tratati cu diuretice, in special la cei cu depletie de volum si/sau sare, dupa initierea tratamentului cu un inhibitor al ECA poate sa apara o scadere marcata a tensiunii arteriale.

Posibilitatea aparitiei efectelor hipotensive poate fi redusa prin intreruperea administrarii diureticului, prin cresterea aportului de lichide sau sare, inainte de initierea tratamentului cu doze mici si crescute progresiv de perindopril.

In hipertensiunea arteriala, cand tratamentul diuretic anterior a determinat depletie de sare / volum, fie diureticul trebuie intrerupt inainte de initierea tratamentului cu inhibitorul ACE, caz in care un diuretic care nu economiseste potasiu poate fi apoi reintrodus, fie tratamentul cu inhibitorul ECA trebuie initiatt cu o doza mica si crescuta progresiv.

In insuficienta cardiaca congestiva, tratamentul cu un inhibitor ECA trebuie initiat cu o doza foarte mica, eventual dupa reducerea dozei de diuretic care economiseste potasiu asociat.

In toate cazurile, functia renala (creatininemia) trebuie sa fie monitorizata in primele saptamani de tratament cu inhibitori ECA.

Diuretice care econonomisesc potasiu (eplenerona, spironolactona)

Administrarea cu eplerenona sau spironolactona la doze cuprinse intre 12,5 mg pana la 50 mg pe zi si cu doze mici de inhibitori ai ECA:

In tratamentul insuficientei cardiace (NYHA) de clasa II-IV, cu o fractie de ejectie mai mic de 40%, si tratata anterior cu inhibitori ai ECA si diuretice de ansa, risc de hiperkaliemie, potential letala, in special in caz de nerespectare a recomandarilor din prescriptia medicala a aceastei combinatii.

Inainte de a initia tratamentul cu combinatia, se verifica absenta hiperkaliemiei si insuficienta renala. O monitorizare atenta a kalemia si creatinemia este recomandata in prima luna de tratament o data pe saptamana la inceput si, apoi lunar.

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi:

La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic in doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 si AINS neselective), poate sa apara scaderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a AINS poate determina un risc crescut de inrautatire a functiei renale, incluzand posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si cresterea kaliemiei, in special la pacientii cu functie renala deja afectata. Asocierea trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod corespunzator si trebuie acordata atentie speciala monitorizarii functiei renale dupa initierea terapiei asociate si ulterior, in mod periodic.

Administrari concomitente care necesita prudenta

Medicamente antihipertensive si vasodilatatoare

Administrarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectul de scadere al tensiunii arteriale al perindoprilului. Administrarea concomitenta cu nitroglicerina si alti nitrati, sau alte vasodilatatoare, poate reduce suplimentar tensiunea arteriala.

Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina)

Riscul crescut de angioedem, datorita dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) a scazut activitatea gliptinei la pacientii tratati concomitent cu un inhibitor ECA.

Datele din studiile clinice au aratat ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitenta de inhibitori ai ECA, blocanti ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren este asociata cu o frecventa mai mare a evenimentelor adverse, cum ar fi hipotensiunea, hiperkaliemia si scaderea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care actioneaza la nivelul SRAA (vezi pct 4.3, 4.4 si 5.1).

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice

Administrarea concomitenta a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectul de scadere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA.

Aur

Reactiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem facial tranzitor, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala) au fost raportate rar la pacientii carora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Sarcina
Sarcina

Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa.

In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului. Nou nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului Prindex in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea Prindex si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.

Fertilitatea

Nu a existat nici un efect asupra capacitatii de reproducere a fertilitatii.

Condus auto
Prindex nu influenteaza direct capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje dar, la unii pacienti, pot sa apara reactii individuale legate de scaderea tensiunii arteriale, in special la inceputul tratamentului sau in asociere cu alte tratamente antihipertensive.

In consecinta, capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje poate fi afectata.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul de siguranta al perindoprilului este in concordanta cu profilul de siguranta al inhibitorilor ECA:

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice si observate cu perindopril sunt: ameteli, cefalee, parestezii, vertij, tulburari de vedere, tinitus, hipotensiune, tuse, dispnee, durere abdominala, constipatie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greata, varsaturi, prurit , eruptii cutanate tranzitorii, crampe musculare si astenie.

Lista tabulara a reactiilor adverse

In cursul tratamentului cu perindopril, in studiile clinice si/ experienta dupa punerea pe piata, au fost observate urmatoarele reactii adverse care au fost clasificate in functie de frecventa, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

*Frecventa calculata din studiile clinice pentru reactiile adverse semnalate in rapoartele spontane

Studii clinice

In timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost inregistrate numai evenimentele adverse grave. Un numar mic de pacienti au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienti tratati cu perindopril si 12 (0,2%) din 6107 pacienti la care s-a administrat placebo. La 6 pacienti tratati cu perindopril a fost observata hipotensiune arteriala, la 3 pacienti a fost observat angioedem si la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Mai multi pacienti din grupul de tratament cu perindopril s-au retras din studiu din cauza aparitiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intolerantei, comparativ cu placebo, 6,0% (n=366), respectiv 2,1% (n=129).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://anm.ro/. Raportand reactiile adverse, puteti contribui la furnizarea de informatii suplimentare privind siguranta acestui medicament.

Supradozaj
Sunt disponibile informatii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arteriala, soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse.

Tratamentul recomandat in caz de supradozaj consta in administrarea unei perfuzii intravenoase cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (pozitie anti-soc). Daca este posibil, pot fi administrate angiotensina II in perfuzie si/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi indepartat din circulatia sistemica prin hemodializa (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare. Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa). Implantarea unui pacemaker este indicata in cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele functiilor vitale, concentratiile serice ale electrolitilor si creatininemia.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindopril; codul ATC: C09AA04

Mecanism de actiune

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transforma angiotensina I in angiotensina II (enzima de conversie a angiotensinei, ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidaza care determina conversia angiotensinei I in angiotensina II, cu proprietati vasoconstrictoare, precum si degradarea bradikininei, cu proprietati vasodilatatoare, la o heptapeptida inactiva. Inhibarea ECA determina o reducere a concentratiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina cresterea activitatii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberarii de renina) si scaderea secretiei de aldosteron. Deoarece ECA inactiveaza bradikinina, inhibarea ECA va determina, de asemenea, o crestere a activitatii sistemelor kalikreina-kinina tisulare si plasmatice (astfel fiind activat si sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism sa contribuie la efectul de scadere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA si sa fie partial responsabil pentru aparitia anumitor reactii adverse (de exemplu tusea).

Perindoprilul actioneaza prin intermediul metabolitului sau activ, perindoprilat. In vitro, ceilalti metaboliti nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA.

Eficacitate si siguranta clinica Hipertensiune arteriala

Perindoprilul este eficace in tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: usoara, moderata, severa; se observa o reducere a tensiunii arteriale sistolice si diastolice, atat in clinostatism, cat si in ortostatism.

Perindoprilul reduce rezistenta vasculara periferica, determinand astfel scaderea tensiunii arteriale. Ca urmare, creste fluxul sanguin periferic, fara niciun efect asupra frecventei cardiace.

De regula, fluxul sanguin renal creste, in timp ce rata filtrarii glomerulare (RFG) ramane, de obicei, nemodificata.

Activitatea antihipertensiva este maxima intre 4 si 6 ore dupa administrarea unei doze unice si este mentinuta pentru cel putin 24 de ore; efectele terapeutice remanente reprezinta aproximativ 87-100% din efectul maxim.

Scaderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacientii care raspund la tratamentul cu perindopril, normalizarea tensiunii arteriale este obtinuta in decurs de o luna si se mentine fara aparitia tahifilaxiei.

Intreruperea tratamentului nu determina efect de rebound. Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stang.

La om, s-a demonstrat existenta proprietatilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta imbunatateste elasticitatea arterelor mari si scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.

Terapia asociata perindopril cu diuretice tiazidice determina un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea inhibitorilor ECA si a diureticelor tiazidice scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.

Insuficienta cardiaca

Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii si postsarcinii. Studiile la pacienti cu insuficienta cardiaca au demonstrat:

• scaderea presiunii de umplere a ventriculului stang si drept
• reducerea rezistentei vasculare periferice totale,
• cresterea debitului cardiac si imbunatatirea indicelui cardiac.

In studiile comparative, prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara pana la moderata nu a fost asociata cu o reducere semnificativa a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo.

Pacientii cu boala coronariana stabila

Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, international, randomizat, dublu-orb, placebo- controlat, cu durata de 4 ani.

Au fost inclusi douasprezece mii doua sute optsprezece (12218) pacienti, cu varsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).

Pacientii inclusi in studiu prezentau boala coronariana fara semne clinice de insuficienta cardiaca. In general, 90% din pacienti aveau antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare coronariana. La majoritatea pacientilor s-a administrat pe langa medicamentul aflat in studiu, tratament obisnuit, incluzand antiagregante plachetare, hipolipemiante si beta-blocante.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost compus din mortalitatea cardiovasculara, infarctul miocardic non-letal si/sau stopul cardiac cu resuscitare reusita. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o data pe zi, a determinat o reducere absoluta semnificativa a criteriului principal de evaluare, cu 1,9%, echivalenta cu o reducere a riscului relativ cu 20% [II 95% (9,4; 28,6) – p mai mic de 0,001]. La pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare coronariana, s-a observat o reducere absoluta de 2,2% a criteriului principal de evaluare, corespunzatoare unei reduceri a riscului relativ (RRR) cu 22,4% [II 95% (12,0; 31,6) – p mai mic de 0,001], comparativ cu placebo.

Utilizarea la copii si adolescenti

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea perindopril la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Intr-un studiu clinic deschis, non-comparativ efectuat la 62 de copii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 2-15 ani, cu o rata de filtrare glomerulara mai mare de 30 ml/min/1,73 m2, pacientii au primit perindopril cu o doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizata in functie de profilul pacientului si a raspunsului tensiunii arteriale pana la o doza maxima de 0,135 mg/kg si zi. 59 de pacienti au incheiat perioada de trei luni, iar 36 de pacienti au incheiat perioada de prelungire a studiului, adica au fost urmate de cel putin 24 luni (durata medie de studiu: 44 luni).

Tensiunile arteriale sistolica si diastolica au ramas stabile de la includerea perindoprilului la ultima evaluare la pacientii tratati anterior cu alte tratamente antihipertensive, si a scazut la pacientii netratati anterior.

Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunii arteriale sistolice si diastolice sange sub percentila 95 la ultima lor evaluare.

Siguranta a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al perindoprilului. Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA) im studiile clinice:

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D

(Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, absorbtia perindoprilului este rapida si concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de 1 ora. Pentru perindopril, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 1 ora.

Perindoprilul este un promedicament. Douazeci si sapte de procente din cantitatea totala de perindopril administrata ajung in fluxul sanguin sub forma de metabolit activ, perindoprilat. In afara de perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliti, toti inactivi. Concentratia plasmatica maxima a perindoprilatului este atinsa in decurs de 3 pana la 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, si, prin urmare, biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, in doza unica zilnica, dimineata, inainte de micul dejun.

S-a demonstrat o relatie liniara intre doza de perindopril si expunerea sa plasmatica. Distributie

Volumul de distributie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, in principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependenta de concentratie.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinara iar timpul terminal de injumatatire plasmatica prin eliminare a fractiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingand starea de echilibru in decurs de 4 zile.

Populatii speciale

Eliminarea perindoprilatului este scazuta la varstnici si, de asemenea, la pacientii cu insuficienta cardiaca sau renala. La pacientii cu insuficienta renala, se recomanda ajustarea dozei, in functie de severitatea insuficientei renale (reflectata de clearance-ul creatininei).

In conditii de dializa, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.

Farmacocinetica perindoprilului este modificata la pacientii cu ciroza hepatica: clearance-ul hepatic al substantei initiale este redus la jumatate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din metabolizare nu este redusa si, in consecinta, nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate dupa administrarea orala de lunga durata (efectuate la sobolani si maimute) au evidentiat ca organul tinta este rinichiul, iar afectarea este reversibila.

Studiile in vivo si in vitro nu au evidentiat potential mutagen.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere (efectuate la sobolani, soareci, iepuri si maimute) nu au evidentiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul ca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reactii adverse in timpul ultimului stadiu de dezvoltare fetala, producand deces fetal si anomalii congenitale la rozatoare si iepuri. Au fost observate leziuni renale si cresterea mortalitatii perinatale si postnatale.

Studiile pe termen lung efectuate la sobolani si soareci nu au evidentiat potential carcinogen.