Prindex Plus 2mg/0.625mg, 30 comprimate, Glenmark

Indicatii
Prindex Plus este indicat in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacientii adulti la care tensiunea arteriala nu este controlata adecvat numai cu administrarea perindopril.
 
Dozaj
Doze

Un comprimat Prindex Plus 2 mg/0,625 mg administrat in doza unica, preferabil dimineata si inainte de masa. Este recomandata ajustarea individuala a dozei, in functie de componente, atunci cand este posibil.

Cand este posibil, poate fi luata in considerare schimbarea direct de la monoterapia cu perindopril la Prindex Plus.

Grupe speciale de pacienti Varstnici (vezi pct.4.4)

Tratamentul trebuie initiat dupa evaluarea raspunsului tensiunii arteriale si a functiei renale.

Insuficienta renala (vezi pct. 4.4):

Tratamentul este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).

La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomanda initierea tratamentului cu doze mici adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent.

La pacienti cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei. Monitorizarea starii clinice a pacientului trebuie sa includa determinari frecvente ale potasemiei si creatininemiei.

Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2)

In caz de insuficienta hepatica severa, tratamentul este contraindicat.

La pacientii cu alterari moderate ale functiei hepatice, nu este necesara ajustarea dozelor.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea combinatiei perindopril arginina/indapamida la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite. Nu exista date disponibile.

Prindex Plus nu trebuie utilizat la copii si adolescenti. Mod de administrare

Administrare orala.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la perindopril, indapamida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 Contraindicatii legate de perindopril:

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4);
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
• Administrarea concomitenta a perindoprilului cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau cu insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
• Tratamentele extracorporale care presupun contactul sangelui cu suprafete incarcate electronegativ (vezi pct. 4.5)
• Stenoza semnificativa de artera renala bilaterala sau stenoza de artera renala pe rinichi functional unic (vezi pct. 4.4)
• Administrare concomitenta cu tratamentul cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu perindopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 ore dupa ultima doza de salcubitril/valsartan (vezi si pct. 4.4 si 4.5).

Contraindicatii legate de indapamida:

• Hipersensibilitate la substanta activa sau orice alta sulfonamida
• Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min)
• Encefalopatie hepatica
• Insuficienta hepatica severa
• Hipokaliemie
• Ca regula generala, administrarea acestui medicament nu este recomandata in combinatie cu agenti non antiaritmici care determina torsada varfurilor (vezi pct. 4.5)
• Alaptare (vezi pct. 4.6).

Din cauza experientei terapeutice insuficiente, Prindex Plus nu trebuie utilizat la:

• Pacientii care urmeaza proceduri de dializa
• Pacientii cu insuficienta cardiaca decompensata netratata

Atentionari
Atentionari speciale
Comune pentru perindopril si indapamida

Litiu:

Tratamentul concomitent cu litiu si combinatia perindopril si indapamida nu este, de obicei, recomandat (vezi pct 4.5).

Cu privire la perindopril:

Blocajul dublu al sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu

Administrarea concomitenta de perindopril cu alte medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu nu este recomandata de obicei (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoza/trombocitopenie/anemie:

La pacientii tratati cu inhibitori ai ECA a fost raportata aparitia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei si anemiei. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori favorizanti, neutropenia apare rar. Perindopril trebuie administrat cu precautie deosebita la pacientii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmeaza tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamida sau la cei care au o asociere a acestor factori, in special daca este prezenta si afectarea preexistenta a functiei renale. Unii dintre acesti pacienti au prezentat infectii grave, care, in unele cazuri, nu au raspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Daca perindoprilul este administrat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea regulata a numarului leucocitelor si pacientii trebuie atentionati sa raporteze oricare semn de infectie (de exemplu dureri in gat, febra) (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Hipertensiune renovasculara

La pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi functional unic tratati cu inhibitori ai ECA, riscul de hipotensiune si insuficienta renala este crescut (vezi pct. 4.3).

Tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contribuie. Pierderea functiei renale poate aparea si la modificari minore in nivelul creatininei serice chiar si la pacientii cu stenoza unilaterala de artera renala.

Hipersensibilitate/angioedem

Cazuri de angioedem la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui au fost raportate rar la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acestea pot aparea in orice moment al tratamentului. In aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie intrerupt imediat si se recomanda o monitorizare adecvata, pentru a se asigura disparitia completa a simptomelor, inaintea externarii pacientului. In cazurile in care edemul a fost localizat doar la nivelul fetei si buzelor, nu a fost necesar, de obicei, tratament, insa pot fi administrate, la nevoie, antihistaminice.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. In cazurile in care sunt implicate limba, glota sau laringele, cu posibilitate de obstructie a cailor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul adecvat, care poate include administrarea subcutanata de solutie de adrenalina 1:1000 (0,3 0,5 ml) si/sau masuri care sa asigure permeabilitatea cailor respiratorii.

La pacientii care apartin rasei negre, care iau tratament cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, s-a raportat o frecventa mai mare de aparitie a angioedemului comparativ cu celelalte rase.

Pacientii cu antecedente de angioedem necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un risc crescut de aparitie a angioedemului in cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au acuzat dureri abdominale (cu sau fara greturi sau varsaturi); in unele cazuri pacientii nu au prezentat anterior angioedem facial, iar concentratia plasmatica a esterazei C-1 a fost normala. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominala, ecografie sau interventie chirurgicala, iar simptomele s- au ameliorat dupa intreruperea administrarii inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care acuza dureri abdominale.

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) Pacientii care iau concomitent tratament cu inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea risc crescut de angioedem (de exemplu, umflare a cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara insuficienta respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitenta a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicata din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat cu mai putin de 36 ore dupa ultima doza de perindopril. Daca tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, tratamentul cu perindopril nu trebuie initiat cu mai putin de 36 ore dupa ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5). Utilizarea concomitenta a altor inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril) si a inhibitorilor ECA poate, de asemenea, creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.5). Ca urmare, la pacientii tratati cu perindopril este necesara o evaluare atenta a balantei beneficiu-risc inainte de initierea tratamentului cu inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril).

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii:

La pacientii in tratament cu inhibitori ai ECA si in procedura de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi) au aparut cazuri izolate de reactii de hipersensibilitate anafilactoide care pun viata in pericol. Prin urmare, inhibitorii ECA trebuie utilizati cu precautie la pacientii alergici in tratament de desensibilizare si sunt contraindicati in timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reactii anafilactoide pot fi prevenite prin intreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore inaintea initierii procedurilor de desensibilizare.

Reactii anafilactoide in cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL):

Rar, pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) efectuata cu dextran sulfat, au prezentat reactii anafilactoide care au pus viata in pericol.

Aceste reactii au fost evitate prin suspendarea temporara a terapiei cu inhibitori ai ECA, inainte de fiecare afereza.

Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa:

La pacientii care efectueaza sedinte de dializati cu membrane de flux mare (cum este AN 69) si tratati concomitent cu un inhibitor al ECA au fost raportate cazuri de reactii anafilactoide. La acesti pacienti se poate lua in considerare utilizarea unui alt tip de membrana de dializa sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Aldosteronism primar

In general, pacientii cu aldosteronism primar nu vor raspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Ca urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandata.

Sarcina:

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care terapia cu inhibitori ai ECA este considerata absolut necesara, la pacientele care doresc sa ramana gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al caror profil de siguranta pentru utilizare in cursul sarcinii este bine stabilit. Cand sarcina este confirmata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este necesar, trebuie initiata terapie alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Cu privire la indapamida:

Encefalopatie hepatica

La pacientii cu disfunctie hepatica, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot determina encefalopatie hepatica. In acest caz, tratamentul cu medicamentul care contine diuretic trebuie intrerupt imediat.

Fotosensibilitate:

Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice si a celor inrudite cu tiazidele (vezi pct.4.8). Daca reactiile de fotosensibilitate apar in timpul tratamentului, se recomanda oprirea acestuia; daca se considera necesara reluarea tratamentului cu diuretic, se recomanda protejarea zonelor expuse la soare sau radiatii UVA artificiale.

Precautii speciale pentru utilizareComune perindoprilului si indapamidei:

Insuficienta renala:

Tratamentul este contraindicat in caz de insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min).

La anumiti pacienti hipertensivi fara afectiuni renale preexistente si la care analizele de sange arata insuficienta renala functionala, tratamentul trebuie intrerupt si eventual reinceput fie cu o doza mai mica fie prin administrarea unei singure componente active.

La acesti pacienti, urmarirea medicala de rutina va include monitorizarea frecventa a creatininemiei si potasemiei dupa 2 saptamani de tratament si ulterior la intervale de 2 luni pe perioada de stabilitate a tratamentului. Insuficienta renala a fost raportata, mai ales in caz de insuficienta cardiaca severa sau de insuficienta renala produsa de patologia renala preexistenta (de exemplu, stenoza arterei renale).

De obicei, medicamentul nu este recomandat in caz de stenoza bilaterala de artera renala sau pe rinichi functional unic.

Hipotensiune arteriala si dezechilibru hidro-electrolitic:

Hipotensiunea arteriala poate aparea brusc la pacientii cu dezechilibru de sodiu preexistent (in special, la pacientii cu stenoza arterei renale). In consecinta, trebuie cautate sistematic semne clinice pentru

depletie hidrica si electrolitica, care pot fi determinate de episoade de diaree sau varsaturi. La acesti pacienti trebuie monitorizata electrolitemia in mod regulat.

La aparitia unei hipotensiuni arteriale excesive, trebuie administrata o perfuzie cu solutie salina izotona.

Hipotensiunea arteriala tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. Dupa normalizarea tensiunii arteriale si refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mica sau prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.

Kaliemie:

Combinatia de perindopril cu indapamida nu previne instalarea hipokaliemiei mai ales la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala. De aceea, similar altor combinatii antihipertensive care contin diuretic trebuie monitorizata regulat potasemia.

Excipienti:

Prindex Plus nu trebuie administrat la pacienti cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza.

Cu privire la perindopril:

Tuse:

In timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate aparea o tuse seaca. Aceasta este caracterizata de persistenta si remitere la intreruperea tratamentului. Cand apare acest simptom trebuie luata in considerare si o etiologie iatrogena. Daca tratamentul cu inhibitor al ECA este indispensabil, trebuie luata in considerare continuarea tratamentului.

Copii si adolescenti:

La copii si adolescenti, nu s-au stabilit eficacitatea si tolerabilitatea perindoprilului administrat in monoterapie sau in asociere.

Exista riscul hipotensiunii arteriale bruste si/sau a insuficientei renale acute (in insuficienta cardiaca, la pacientii cu dezechilibru electrolitic si/sau hipovolemie etc.)

La pacientii cu dezechilibru electrolitic si hipovolemie (determinate, de exemplu, prin restrictii dietetice de sare, terapie diuretica anterioara pe termen lung), la pacientii cu tensiune arteriala initiala scazuta, in stenoza arterei renale, in insuficienta cardiaca congestiva, precum si la cei cu ciroza hepatica cu edeme si ascita, s-a observat prezenta unei stimulari pronuntate a sistemului renina- angiotensina-aldosteron.

In aceste cazuri, administrarea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce in special dupa administrarea dozei initiale si in primele doua saptamani de tratament - o scadere brusca a tensiunii arteriale, cresterea valorilor creatininemiei, manifestari care sunt semnele unei insuficiente renale functionale. Insuficienta renala poate aparea brusc, cu toate ca este mai putin frecvent, sau se poate dezvolta in cursul tratamentului. In aceste cazuri, se recomanda initierea tratamentului cu doze mai mici, urmata de cresterea gradata a dozelor.

Varstnici:

Inainte de initierea tratamentului, se recomanda evaluarea functiei renale si a potasemiei. Pentru evitarea hipotensiunii arteriale indusa de tratament, doza de perindopril trebuie ajustata in functie de modificarile tensiunii arteriale, in special la pacientii cu depletie hidro-electrolitica.

Ateroscleroza:

Cu toate ca riscul hipotensiunii arteriale exista la toti pacientii, se recomanda precautie speciala in caz de boala ischemica cardiaca si tulburari cerebrovasculare, in aceste cazuri, initierea tratamentului fiind facuta cu doza mica.

Hipertensiune renovasculara

Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot fi utili la pacientii cu hipertensiune renovasculara in asteptarea interventiei chirurgicale sau la cei la care tratamentul chirugical nu este posibil.

In cazul unei stenoze arteriale renale cunoscute sau suspectate, tratamentul cu Prindex Plus va fi initiat in spital, cu doza mica si monitorizare continua a functiei renale si a potasemiei, deoarece o parte dintre acesti pacienti pot dezvolta insuficienta renala functionala, de obicei reversibila la intreruperea tratamentului.

Insuficienta cardiaca/ insuficienta cardiaca severa:

La pacientii cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA IV), initierea tratamentului trebuie efectuata sub supraveghere medicala atenta si cu doze scazute. La pacientii hipertensivi si la cei cu insuficienta coronariana, dupa initierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este necesara intreruperea tratamentului cu beta-blocante: inhibitorul ECA trebuie adaugat la beta-blocant.

Pacienti cu diabet zaharat:

La pacientii cu diabet zaharat insulina-dependent (asociat cu tendinta spontana la hipercaliemie), initierea tratamentului trebuie efectuata sub supraveghere medicala atenta si cu doze scazute.

La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, valoarea glicemiei trebuie monitorizata strict, mai ales in timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Diferente etnice:

Ca si in cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensiva mai redusa la pacientii care apartin rasei negre, comparativ cu pacientii care apartin altor rase, posibil din cauza prevalentei mai mari a reninemiei reduse la populatia hipertensiva apartinand rasei negre.

Chirurgie/anestezie:

Inhibitorii enzimei de conversie pot produce hipotensiune arteriala in timpul anesteziei, in special daca sunt administrati concomitent cu anestezice cu potential hipotensiv.

Prin urmare, atunci cand este posibil, se recomanda intreruperea administrarii de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durata lunga de actiune asa cum este perindopril, cu o zi inaintea interventiei chirurgicale.

Stenoza aortica sau stenoza mitrala/cardiomiopatia hipertrofica:

Inhibirorii ECA trebuie utilizati cu precautie in stenoza aortica si in cardiomiopatia hipertrofica cu obstructia volumului de ejectie a ventriculului stang.

Insuficienta hepatica:

Rareori, utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociata cu aparitia unui sindrom care are ca prima manifestare icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces.

Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. La pacientii in tratament cu inhibitori ai ECA care dezvolta icter sau cresterea marcata a valorilor enzimelor hepatice, trebuie intrerupt tratamentul cu inhibitor al ECA si trebuie sa li se administreze un tratament adecvat de intretinere (vezi pct. 4.8).

Hiperkaliemia:

La unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o crestere a potasemiei. Factorii de risc apentru aparitia hiperkaliemiei includ insuficienta renala, agravarea disfunctiei renale, varsta (peste 70 ani), diabet zaharat, evenimentele intercurente, in special deshidratarea, decompensarea cardiaca acuta, acidoza metabolica si utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactona, eplerenona, triamteren, amilorid), a suplimentelor cu potasiu sau substituenti de sare ce contin potasiu; pacienti in tratament cu alte medicamente asociate cu cresterea potasemiei (de exemplu, heparina, co-trimoxazol cunoscut si sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol, alti inhibitori ai ECA, blocanti de receptori de angiotensina II, acid acetil salicilic in doze mai mare sau egal 3 g pe zi, inhibitori de COX-2 si AINS neselective, medicamente imunosupresive precum ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim).

Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu, dar si a substituentilor de sare care contin potasiu poate duce la cresterea semnificativa a kaliemiei, mai ales la pacientii cu insuficienta renala. Hiperkaliemia poate produce aritmii severe, uneori letale.

Daca utilizarea concomitenta a acestor medicamente este considerata necesara, aceasta trebuie facuta cu precautie si cu monitorizarea frecventa a kaliemiei (vezi pct.4.5).

Kaliemie

In timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA poate aparea hiperkaliemie deoarece acesta inhiba eliberarea aldosteronului. De obicei, la pacientii cu functie renala normala, efectul nu este semnificativ. Totusi, la pacientii cu insuficienta renala si/sau la pacientii care utilizeaza concomitent suplimente de potasiu (inclusiv substituenti de sare), diuretice care economisesc potasiu, trimetroprim sau cotrimoxazol, cunoscut si ca trimetoprim/sulfametoxazol si, mai ales, antagonisti de aldosteron sau blocanti ai receptorilor de angiotensina poate aparea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu si blocantiireceptorilor de angiotensina trebuie utilizati cu precautie la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA si se recomanda monitorizarea regulata a concentratiei plasmatice de potasiu (vezi pct. 4.5).

Cu privire la indapamida:

Echilibrul hidro-electrolitic:

Natriemia:

Valoarea natriemiei trebuie determinata inaintea initierii tratamentului, apoi monitorizata la intervale regulate. Initial, scaderea valorilor sodiului poate fi asimptomatica, de aceea, monitorizarea regulata este esentiala. Monitorizarea trebuie efectuata mai frecvent la varstnici si la pacientii cu ciroza hepatica (vezi pct. 4.8 si 4.9). Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinte grave. Hiponatriemia si hipovolemia pot cauza deshidratare si hipotensiune ortostatica.

Pierderea concomitenta a ionilor de clor poate duce la alcaloza metabolica compensatory; incidenta si severitatea acestui efect sunt reduse.

Kaliemia:

Scaderea potasiului pana la hipokaliemie reprezinta o reactie adversa principala a tiazidelor si a medicamentelor inrudite. La grupele de populatie cu risc mare, trebuie prevenita aparitia hipokaliemiei (mai mic de 3,4 mmol/l), de exemplu, la varstnici si/sau persoane malnutrite, indiferent daca li se administreaza sau nu medicatie concomitenta, la pacientii cirotici cu edeme si ascita, pacienti coronarieni si pacienti cu insuficienta cardiaca.

La acesti pacienti, hipokaliemia creste toxicitatea cardiaca a glicozidelor digitalice si riscul aritmiilor.

Pacientii cu interval QT prelungit prezinta, de asemenea, risc de aritmie, indiferent daca etiologia este congenitala sau iatrogena.

Hipokaliemia si bradicardia reprezinta factori predispozanti pentru aparitia unor aritmii severe, potential letale, mai ales torsada varfurilor.

In toate aceste situatii este necesara monitorizarea mai frecventa a potasemiei. Prima determinare a potasemiei trebuie efectuata in prima saptamana dupa inceperea tratamentului.

Daca se observa valori mici ale concentratiilor plasmatice ale potasiului, este necesara corectarea terapeutica. Hipokaliemia detectata in asociere cu concentratii plasmatice reduse ale magneziului poate fi refractara la tratament daca nu se corecteaza nivelulul plasmatic al magneziului.

Concentratia plasmatica a magneziului:

S-a dovedit ca tiazidele si diureticele inrudite, inclusiv indapamida, cresc eliminarea urinara a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagnesiemie (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Calcemia:

Diureticele tiazidice si cele de tip tiazidic pot scadea excretia urinara a calciului, cu cresterea usoara si tranzitorie a calcemiei. O crestere marcata a calcemiei poate indica prezenta unui hiperparatiroidism nediagnosticat. La acesti pacienti, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie evaluata functia paratiroidiana.

Glicemia:

Monitorizarea glicemiei la diabetici este importanta, in special in prezenta hipokaliemiei.

Acid uric:

La pacientii cu hiperuricemie, frecventa atacurilor de guta poate creste.

Functia renala si diureticele:

Diureticele tiazidice si cele de tip tiazidic au eficacitate maxima numai la functie renala normala sau usor afectata (creatininemia mai mica decat aproximativ 25 mg/l, de exemplu 220 μmol/l la adult).

La varstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate in functie de varsta, greutatea corporala si sex, utilizand formula Cockroft, dupa cum urmeaza:

Clcr = (140 - varsta) × greutate corporala/0,814 × creatininemie unde: varsta este exprimata in ani,

greutatea corporala in kilograme creatininemia in μmol/l

Aceasta formula este valida pentru barbatii varstnici. La paciente varstnice, valoarea calculata folosind formula de mai sus, trebuie inmultita cu 0,85.

Hipovolemia, secundara pierderii de fluide si sodiu induse de diuretic la initierea tratamentului, duce la scaderea filtrarii glomerulare. Aceasta determina cresterea uremiei si creatininemiei. La pacientii cu functie renala normala, aceasta disfunctie renala tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o insuficienta renala preexistenta.

Sportivi:

Sportivii trebuie avertizati ca acest medicament contine o componenta activa care poate da reactii fals pozitive la testele antidoping.

Efuziune coroidiana, miopia acuta si glaucomul acut secundar cu unghi inchis

Sulfonamidele sau derivatii de sulfonamide pot cauza o reactie idiosincrazica, care are drept consecinta efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, miopia tranzitorie si atacul acut de glaucom cu unghi inchis. Netratat, atacul acut de glaucom cu unghi inchis poate conduce la pierderea permanenta a vederii. Interventie terapeutica de prima intentie este oprirea imediata a administrarii medicamentului. In cazul in care presiunea intraoculara nu este astfel controlata, pot fi necesare interventii terapeutice medicale sau chiar chirurgicale. Factorii de risc sunt antecedente de alergie la sulfonamide sau peniciline.
 
Interactiuni
Comune perindoprilului si indapamidei

Administrari concomitente nerecomandate:

Litiu: in timpul tratamentului concomitent cu litiu si inhibitori ai ECA, s-au raportat cresteri reversibile ale litemiei si ale toxicitatii litiului. Nu se recomanda utilizarea combinatiei de perindopril si indapamida, concomitent cu litiul, dar, daca administrarea concomitenta de inhibitor al ECA si litiu este necesara, se recomanda monitorizarea stricta a litemiei si ajustarea dozele de litiu (vezi pct. 4.4).

Administrari concomitente care necesita precautii speciale:

Baclofen:

Efect antihipertensiv crescut. Monitorizare a tensiunii arteriale si, daca este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

Antiinflamatoarele nesteriodiene (AINS) (inclusiv doze de acid acetilsalicilic mai mare sau egal 3g pe zi): cand inhibitorii ECA sunt administrati concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiane (adica acid acetilsalicilic in dozele corespunzatoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitorii de COX2 si AINS neselective), poate sa apara o reducere a efectului antihipertensiv.

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA si AINS poate duce la o crestere a riscului de agravare a functiei renale, incluzand posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si la o crestere a kaliemiei, mai ales la pacientii cu disfunctie renala pre-existenta . Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie sa fie hidratati corespunzator si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa initierea tratamentului concomitent si, ulterior, periodic.

Administrari concomitente care necesita precautii:

Antidepresivele (triciclice) de tip imipraminic, neurolepticele: cresterea efectului antihipertensiv si a riscului de hipotensiune arteriala postural (efect aditiv).

Interactiuni potentiale determinate de perindopril:

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Medicamente care induc hiperkaliemie

Unele medicamente sau clase terapeutice por creste ocurenta hiperkaliemiei: aliskiren, saruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor II ai angiotensinei, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea cu aceste medicamente creste riscul de hiperkaliemie.

Administrari concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3)

• Aliskiren: La pacientii diabetici sau cu insuficienta renala, riscul de hiperkaliemie, agravarea functiei renale si mortalitatea si morbiditatea cardiovasculara creste.
• Tratamente extracorporale: Tratamentele extracorporale care presupun contactul sangelui cu suprafete incarcate electronegativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux inalt (de exemplu, membrane din poliacrilonitril) si afereza lipoproteinelor cu densitate redusa (LDL) cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reactii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Daca un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua in considerare utilizarea unei membrane de dializa de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.
• Sacubitril/Valsartan: Administrarea concomitenta a perindoprilului cu combinatia sacubitril/valsartan este contraindicata, deoarece inhibarea concomitenta a neprilizinei si ECA poate creste riscul de aparitie a angioedemului. Tratamentul cu combinatia sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie initiata mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinatiei sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptina poate creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.4).

Administrari concomitente nerecomandate:

• Aliskiren: La alti pacienti decat cei cu diabet zaharat sau cu afectare renala, cresc riscul de hiperkaliemie, de agravare a functiei renale, precum si morbi-mortalitatea cardiovasculara (vezi pct. 4.4).
• Tratament concomitent cu inhibitor al ECA si blocant al receptorilor de angiotensina: In literature s-a raportat ca, in cazul pacientilor cu boala aterosclerotica dovedita, insuficienta cardiaca sau diabet zaharat cu afectare de organ in stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA si blocant al receptorilor de angiotensina este asociat cu o frecventa mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei si agravarii functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renina- angiotensina-aldosteron. Blocarea dubla (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensina II) trebuie limitata la cazurile individuale bine definite si cu monitorizarea atenta a functiei renale, kaliemiei si tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
• Estramustina: Risc de crestere a reactiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul).
• Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): pacientii tratati concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta risc crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
• Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu

Cu toate ca potasemia ramane de obicei in limite normale, la unii pacienti tratati cu perindopril poate sa apara hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu pot determina cresteri semnificative ale valorilor potasemiei.Trebuie avute in vedere precautii cand se administreaza concomitent perindopril cu alte medicamente care cresc kaliemia, asa cum sunt trimetoprim si cotrimoxazol (trimetroprim/sulfametoxazol) intrucat este cunoscut ca trimetroprim actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiu precum amiloridul. Ca urmare, nu este recomandata asocierea perindoprilului cu medicamentele mentionate anterior. Daca, totusi, utilizarea concomitenta este indicata, acestea trebuie utilizate cu precautie si cu monitorizarea frecventa a concentratiilor plasmatice ale potasiului.

• Ciclosporina: Poate sa apara hiperkaliemie in timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina. Este recomandata monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului.
• Heparina: Poate sa apara hiperkaliemie in timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina. Este recomandata monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului.

Administrari concomitente care necesita precautii speciale:

• Medicamente antidiabetice (insulina, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a medicamentelor antidiabetice (insulina, antidiabetice orale) pot provoca cresterea riscului de hipoglicemie. Cel mai probabil, acest fenomen poate aparea in timpul primelor saptamani de tratament si la pacientii cu insuficienta renala.
• Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacientii care urmeaza tratament cu diuretice, in special cei cu depletie de volum si/sau sare, pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa initierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de aparitie a efectelor hypotensive poate fi redusa prin intreruperea diureticului, prin cresterea volemiei sau aportului de sare anterior inceperii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.In caz de hipertensiune arteriala, atunci cand tratamentul anterior cu diuretic a produs depletie de volum/sare, fie diureticul trebuie intrerupt inainte de inceperea tratamentului cu inhibitor al ECA, situatie in care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseste potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie inceput cu doze mici, crescute progresiv. In caz de insuficienta cardiaca congestiva tratata cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie initiat cu cea mai mica doza, eventual dupa scaderea dozei de diuretic care nu economiseste potasiu administrat concomitent. In toate cazurile, functia renala (creatininemia) trebuie monitorizata in timpul primelor saptamani de tratament cu inhibitor al ECA.
• Diuretice care economisesc potasiu (eplerenona, spironolactona): Eplerenona sau spironolactone la doze cuprinse intre 12,5 mg si 50 mg pe zi, in asociere cu doze mici de inhibitor al ECA:

In tratamentul insuficientei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fractie de ejectie mai putin de 40%, tratata anterior cu inhibitori ai ECA si diuretice de ansa, risc de hiperkaliemie, potential letala, mai ales in caz de nerespectare a recomandarilor de prescriere a acestei combinatii.

Inaintea inceperii tratamentului asociat, verificati absenta hiperkaliemiei si a insuficientei renale.

Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei si creatininemiei o data pe saptamana in prima luna de tratament, si apoi, lunar.

Administrari concomitente care necesita precautii:

• Medicamente antihipertensive si vasodilatatoare: Utilizarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectele hipotensoare ale perindoprilului. Utilizarea concomitenta cu nitroglicerina si alti nitrati sau alte vasodilatatoare poate reduce si mai mult valorile tensionale.
• Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi cu administrare sistemica sau procainamida: administrarea concomitenta cu inhibitori ai ECA poate determina cresterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4)
• Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creste efectul hipotensiv al anumitor anestezice (vezi pct. 4.4).
• Gliptine (linagliptin, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): Risc crescut de angioedem, din cauza scaderii activitatii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de catre gliptine, la pacientii tratati concomitent cu un inhibitor al ECA.
• Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
• Aur: au fost raportate rar reactii de tip nitric (cu simptome incluzand eritem facial tranzitoriu, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala) la pacientii tratati concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) si inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.Interactiuni potentiale determinate de indapamida:

Administrari concomitente care necesita precautii speciale:

Medicamente care determina torsada varfurilor: Din cauza riscului hipokaliemiei, indapamida trebuie administrata cu precautie in asociere cu medicamente care pot induce torsada varfurilor, cum sunt: antiaritmice clasa IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida); antiaritmice clasa III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilium, sotalolul); unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); benzamide (amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida); butirofenone (droperidol, haloperidol); alte neuroleptice (pimozida); alte substante, cum sunt bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenos, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina intravenos, metadona, astemizol, terfenadina. Se recomanda prevenirea si corectia valorilor mici ale potasemiei si, la nevoie, monitorizarea intervalului QT.

Medicamente care scad nivelul potasiului: amfotericina B (administrare i.v.), glucocorticoizi si mineralocorticoizi (administrare sistemica), tetracosactid, laxative stimulante: Cresterea riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizata si corectata cand este necesar. La pacientii in tratament cu digitalice, se recomanda precautie speciala. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

Preparate digitalice:

Hipokaliemia si /sau hipomagneziemia pot creste efectul toxic al preparatelor digitalice. Se recomanda monitorizarea valorilor plasmatice ale potasiului si magneziului si a ECG si daca este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.

Alopurinolul: tratementul concomitant cu indapamida poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la allopurinol.Administrari concomitente care necesita unele precautii:

Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactona, triamteren): Chiar daca asocierile rationale sunt utile la anumiti pacienti, poate aparea totusi hipokaliemie sau hiperkaliemie (in special la pacientii cu insuficienta renala sau diabet zaharat). Kaliemia si ECG trebuie monitorizate si, daca este necesar, tratamentul trebuie reevaluat. Metformina:Acidoza lactica indusa de metformin, determinata de o posibila insuficienta renala functionala legata de utilizarea diureticelor, si, in special a diureticelor de ansa. A nu se utiliza metformina cand valorile creatininemiei depasesc 15 mg/l (135 μmol/l) la barbati si 12 mg/l (100 μmol/l) la femei.

Substante de contrast iodate:

In prezenta deshidratarii induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienta renala acuta, in special la utilizarea unor doze mari de substante de contrast iodate. Inainte de administrarea substantelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.

Calciu (saruri):

Risc de hipercalcemie, datorat scaderii eliminarii urinare de calciu.

Ciclosporina, tacrolimus:

Riscul de aparitie a creatininemiei poate creste fara modificarea concentratiei plasmatice a ciclosporinei, chiar in absenta depletiei hidrosaline.

Corticosteroizi, tetracosactida (administrare sistemica): scadere a efectului antihipertensiv (retentie de apa/sodiu datorata corticosteroizilor).
 
Sarcina
Din cauza efectelor fiecarei componente a combinatiei medicamentoase asupra sarcinii si alaptarii, Prindex Plus nu este recomandat in timpul primului trimestru se sarcina. Prindex Plus este contraindicat in timpul trimestrului al doilea si al treilea de sarcina.

Prindex Plus este contraindicat in timpul alaptarii. Decizia de intrerupere a alaptarii sau de intrerupere a tratamentului cu Prindex Plus trebuie luata avand in vedere importanta tratamentului pentru mama.

Sarcina

Cu privire la perindopril:

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicata in timpul trimestrului al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente: totusi, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu inhibitori ai ECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina induce fetotoxicitate umana (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou- nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Cu privire la indapamida:

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai putin de 300 de rezultate obtinute din sarcini). Expunerea prelungita la diuretice tiazidice in timpul trimestrului al treilea de sarcina poate reduce volumul plasmatic matern, si fluxul sanguin utero- placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentara si intarziere a cresterii. Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea indapamidei in timpul sarcinii.

Alaptare

Prindex Plus este contraindicat in cursul alaptarii.

Cu privire la perindopril:

Deoarece nu exista informatii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului in timpul alaptarii, perindoprilul nu este recomandat si sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranta dovedit pentru utilizarea in timpul alaptarii, mai ales in cazul alaptarii unui nou-nascut sau unui prematur.

Cu privire la indapamida:

Exista informatii insuficiente cu privire la excretia indapamidei/metabolitilor acesteia in laptele uman. Poate sa apara hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide si hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari.

Indapamida este excretata in laptele matern. Indapamida este strans inrudita cu diureticele tiazidice care au fost asociate, in cazul administrarii in timpul alaptarii, cu reducerea sau chiar supresia lactatiei. Indapamida este contraindicata in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Comune pentru perindopril si indapamida

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere nu au evidentiat niciun efect asupra fertilitatii la femelele si masculii de sobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipeaza niciun efect asupra fertilitatii la om.
 
Condus auto
Cu privire la perindopril, indapamida si Prindex Plus

Niciuna dintre cele doua substante active, administrate in monoterapie sau combinate in Prindex Plus nu influenteaza capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, dar la unii pacienti pot sa apara anumite reactii individuale cu privire la scaderea tensiunii arteriale, in special la inceputul tratamentului sau in cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.

Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje poate fi afectata.
 
Reactii adverse

1. Rezumatul profilului de siguranta

Administrarea de perindopril inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron si diminueaza pierderea potasiului produsa de indapamida. 4% dintre pacientii in tratament cu Prindex Plus pot sa prezinte hipokaliemie (potasemie mai putin de 3,4 mmol/l).

Cele mai frecvent raportate reactii adverse observate sunt:

La perindopril: ameteli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburari vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arteriala, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipatie, dispepsie, diaree, greata, varsaturi, prurit, eruptii cutanate, crampe musculare si astenie.
La indapamida: hipokaliemie, reactii de hipersensibilitate, in special dermatologice, la pacienti cu predispozitie la reactii alergice si astmatice, si eruptii maculopapulare.

[...]

Supradozaj
Simptome

Cea mai frecventa reactie adversa in caz de supradozaj este hipotensiunea arteriala asociata uneori cu greata, varsaturi, crampe musculare, ameteli, somnolenta, confuzie mentala, oligurie cu evolutie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot sa apara tulburari de retentie hidrosalina (hiponatremie si hipokaliemie).

Tratament

Primele masuri care trebuie aplicate constau in eliminarea rapida a produsului (produselor) ingerate prin lavaj gastric si/sau administrare de carbune activat, apoi in refacerea echilibrului hidro-electrolitic intr-un centru specializat, pana la revenirea la normal.

Daca apare hipotensiune arteriala marcata, pacientul trebuie plasat in supinatie, cu capul mai jos decat restul corpului. Daca este necesar trebuie sa se administreze o perfuzie intravenoasa cu solutie salina izotona sau alte metode de refacere a volumului circulant.

Perindoprilatul, metabolitul active al perindoprilului, poate fi indepartat prin dializa (vezi pct. 5.2).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: perindopril si diuretice, codul ATC: C09BA04

Prindex Plus este o combinatie de sare de perindopril tert-butilamina, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei si indapamida, un diuretic clorosulfamidic.. Proprietatile farmacologice ale combinatiei deriva din cele ale fiecarei componente in parte, in completarea celor derivate din actiunea sinergica a ambelor substante active din combinatie.

Mecanism de actiune

Cu privire la Prindex Plus

Prindex Plus produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele doua componente.

Cu privire la perindopril

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care converteste angiotensina I in angiotensina II, substanta cu proprietati vasoconstrictoare; in plus, enzima stimuleaza secretia de aldosteron in cortexul adrenal si stimuleaza degradarea bradikininei, o substanta vasodilatatoare, in heptapeptide inactive.

Aceasta duce la:

• o reducere a secretiei de aldosteron
• o stimulare a activitatii reninei plasmatice deoarece aldosteronul nu mai exercita feed-back negativ.
• reducerea rezistentei periferice totale, cu actiune preferentiala asupra patului vascular din muschi si rinichi, fara retentie suplimentara de sodiu si apa sau tahicardie reflexa, in tratamentului de lunga durata.

Actiunea antihipertensiva a perindoprilului se manifesta si la pacientii cu concentratii mici sau normale de renina. Perindoprilul actioneaza prin metabolitul sau activ, perindoprilatul. Ceilalti metaboliti sunt inactivi.

Perindoprilul reduce efortul inimii prin:

• efect vasodilator venos, determinat probabil de modificarile metabolismului prostaglandinelor, rezultand reducerea presarcinii;
• reducerea rezistentei periferice totale, rezultand reducerea postsarcinii. Studiile efectuate la pacientii cu insuficienta cardiaca au aratat:
• o reducere a presiunilor de umplere ventriculara stanga si dreapta;
• o reducere a rezistentei vasculare periferice totale;
• o crestere a debitului cardiac si ameliorarea indicelui cardiac;
• o crestere a fluxului sanguin regional muscular. Testele de efort arata, de asemenea, ameliorari.

Cu privire la indapamida

Indapamida este un derivat de sulfonamida cu un inel indol, inrudit farmacologic cu diureticele tiazidice. Indapamida inhiba reabsorbtia de sodiu din segmentul cortical de dilutie. Creste excretia urinara de sodiu si cloruri si, intr-o masura mai mica, excretia de potasiu si magneziu, crescand astfel excretia urinara si avand actiune antihipertensiva.

Efecte farmacodinamice

Cu privire la Prindex Plus

La pacientii hipertensivi, indiferent de varsta, Prindex Plus exercita un efect antihipertensiv dependent de doza asupra tensiunii arteriale sistolice si diastolice, in ortostatism sau supinatie. Efectul antihipertensiv dureaza 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obtine in mai putin de o luna si fara tahifilaxie; intreruperea tratamentului nu determina efect de rebound. In studiile clinice, administrarea concomitenta de perindopril si indapamida a produs efect antihipertensiv cu caracter sinergic, in relatie cu fiecare substanta administrata in monoterapie.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere ecocardiografic efectele combinatiei perindopril/indapamida asupra HVS comparativ cu administrarea de enalapril in monoterapie.

In studiul PICXEL, pacientii hipertensivi cu HVS (definita prin indexul de masa al ventriculului stang (IMVS) mai mare de 120g/m² la barbati si mai mare de 100g/m² la femei) au fost inclusi prin randomizare fie in grupul de tratament cu perindopril tertbutilamina 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginina)/indapamida 0,625 mg fie in grupul de tratament cu enalapril 10 mg o data pe zi, fiind urmariti pe parcursul unui an de terapie. Doza a fost ajustata in functie de raspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, pana la 8mg perindopril tertbutilamina (echivalent cu 10 mg perindopril arginina) si pana la 2,5 mg indapamida, respectiv pana la 40 mg enalapril o data pe zi. Doar 34% dintre subiecti au ramas tratati cu 2 mg perindopril tertbutilamina (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginina)/0,625mg indapamida (comparativ cu 20% tratati cu 10 mg enalapril).

La finalul tratamentului, IMVS a scazut semnificativ mai mult in grupul tratat cu perindopril/indapamida (-10,.1 g/m²) decat in grupul tratat cu enalapril (-1.1 g/m²), la toti pacientii randomizati. Diferenta intre grupuri in ceea ce priveste modificarea IMVS a fost de -8,3 (II 95% (- 11,5, -5.0), p mai mic de 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamida mai mari decat cele autorizate pentru perindopril/indapamida 2,5 mg/0,625 mg si perindopril/indapamida 5 mg/1,25 mg.

In ceea ce priveste tensiunea arteriala, diferenta medie estimata intre grupurile randomizate a fost de - 5,8 mmHg (II 95% (-7.9, -3.7), p mai mic de 0,0001) pentru tensiunea arteriala sistolica si de -2.3mmHg (II 95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arteriala diastolica, in favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamida.

Cu privire la perindopril

Perindoprilul este activ in toate gradele de hipertensiune arterial: usoara, moderata sau severa. Reducerea tensiunii arteriale sistolice si diastolice este observata atat in pozitie sezand, cat si in ortostatism. Activitatea antihipertensiva dupa administrarea unei doze unice este maxima in intervalul 4 - 6 ore dupa administrare si se mentine peste 24 ore.

Exista un grad mare de blocare reziduala a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%. La pacientii care raspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsa dupa o luna de tratament si este mentinuta fara risc de tahifilaxie.

Intreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietati vasodilatatoare si reface elasticitatea arterelor mari, corecteaza modificarile histomorfometrice din arteriole de rezistenta si reduce hipertrofia ventriculara stanga.

Daca este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociata utilizarii in monoterapie a diureticului.

Cu privire la indapamida

Indapamida, in monoterapie, prezinta un efect antihipertensiv care dureaza 24 ore, efectul aparand la doze la care proprietatile diuretice sunt minime. Actiunea antihipertensiva este proportionala cu ameliorarea compliantei arteriale si cu reducerea rezistentei vasculare totale si arteriolare periferice.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculara stanga.

La depasirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic inrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, in timp ce reactiile adverse continua sa creasca. Daca tratamentul nu este eficace, dozele nu trebuie crescute.

In plus, s-a demonstrat ca, pe termen scurt, mediu si lung, la pacientii hipertensivi, indapamida:

• nu prezinta efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol si HDL-colesterol;
• nu prezinta efecte asupra metabolismului hidrocarbonatilor, nici la diabeticii hipertensivi.

Date din studiile clinice cu privire la blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D

(Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

Nu exista date disponibile privind administrarea Prindex Plus la copii.
 
Proprietati farmacocinetice
Cu privire la Prindex Plus

Administrarea concomitenta de perindopril si indapamida nu modifica proprietatile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea lor in monoterapie.

Cu privire la perindopril Absorbtie si biodisponibilitate

Dupa administrarea orala, absorbtia perindoprilului este rapida, iar concentratia maxima plasmatica este atinsa in decurs de 1 ora. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al perindoprilului este de 1 ora.

Deoarece ingestia de alimente scade transformarea in perindoprilat, deci si biodisponibilitatea, perindopril tert-butilamina trebuie administrat oral, in doza unica, dimineata, inainte de micul dejun.

Distributie

Volumul de distributie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%, in principal de enzima de conversie a angiotensinei si este dependenta de concentratie.

Metabolizare

Perindopril este un pro-medicament. Douazeci si sapte la suta din doza administrata se regaseste in plasma sub forma de metabolit activ, perindoprilat. Pe langa perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alti 5 metaboliti, inactivi. Concentratia maxima plasmatica de perindoprilat este atinsa in decurs de 3 - 4 ore.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat prin urina, iar timpul terminal de injumatatire plasmatica al fractiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea starii de echilibru in decurs de 4 zile.

Linearitate/Non-linearitate

S-a demonstrat existenta unei relatii liniare intre doza de perindopril si expunerea plasmatica. Populatii speciale

Varstnici

Eliminarea perindoprilatului este scazuta la varstnici si la pacientii cu insuficienta cardiaca sau renala.

Insuficienta renala

In insuficienta renala este necesara ajustarea dozelor in functie de gradul insuficientei (clearance-ul creatininei).

Dializa

Clearance-ul perindoprilatului in dializa este de 70 ml/min.

Ciroza

Cinetica perindoprilului este modificata la pacientii cu ciroza: clearance-ul hepatic al produsului netransformat este redus la jumatate. Totusi, cantitatea de perindoprilat formata nu scade, de aceea nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Cu privire la indapamida

Absorbtie

Indapamida este rapid si complet absorbita din tractul digestiv.

Concentratia plasmatica maxima este atinsa la om in aproximativ o ora dupa administrarea orala a medicamentului.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.

Metabolizare si Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este intre 14 si 24 ore (in medie 18 ore). Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face in principal prin urina (70% din doza) si fecale (22 %) sub forma unor metaboliti inactivi. Populatii speciale

Insuficienta renala:

Farmacocinetica nu este modificata la pacientii cu insuficienta renala.

Date preclinice de siguranta

Combinatia de perindopril si indapamida prezinta o toxicitate usor crescuta fata de cea a componentelor individuale.