Protopic 0.03% unguent, 10g, Leo Pharma

Indicatii
Protopic 0,03% unguent este indicat la adulti, adolescenti si copii cu varsta peste 2 ani. Tratamentul recurentelor

Adulti si adolescenti (cu varsta peste 16 ani)

Tratamentul dermatitelor atopice de gravitate moderata pana la severa la adultii care nu au raspuns adecvat la sau nu au tolerat terapiile conventionale, cum sunt corticosteroizii topici.

Copii (cu varsta peste 2 ani)

Tratamentul dermatitelor atopice moderate pana la severe la copiii care nu au raspuns adecvat la terapiile conventionale, cum sunt corticosteroizii topici.

Tratamentul de intretinere

Tratamentul dermatitelor atopice moderate pana la severe pentru prevenirea aparitiei recurentelor si pentru prelungirea intervalului de timp intre doua recurente la pacientii la care aparitia episoadele de exacerbare se inregistreaza cu o frecventa crescuta (adica, de 4 ori sau mai mult pe an) care au avut un raspuns initial dupa maxim 6 saptamani de tratament cu aplicatii zilnice de doua ori pe zi (disparitie completa a leziunilor, disparitie partiala sau ameliorarea acestora).

Dozaj
Tratamentul cu Protopic trebuie initiat de catre medici cu experienta in diagnosticarea si tratamentul dermatitei atopice.

Protopic este disponibil in doua concentratii, Protopic 0,03% unguent si Protopic 0,1% unguent. Doze

Tratamentul recurentelor

Protopic poate fi utilizat in tratamentul de scurta durata si intermitent in tratamentul de lunga durata. Pe termen lung, tratamentul nu poate fi administrat continuu.

2

Tratamentul cu Protopic trebuie sa inceapa la prima aparite a semnelor si simptomelor. Fiecare regiune afectata a pielii trebuie tratata cu Protopic pana la disparitia completa a leziunilor, disparitia partiala sau ameliorarea acestora. Dupa aceasta, pacientii sunt considerati a fi potriviti pentru tratamentul de intretinere (vezi mai jos). La primele semne de recurenta a simptomelor bolii, tratamentul trebuie reinceput.

Adulti si adolescenti (cu varsta peste 16 ani)

Tratamentul cu Protopic 0,1% trebuie inceput de doua ori pe zi si trebuie continuat pana la disparitia leziunii. Daca simptomele reapar, tratamentul cu aplicare de doua ori pe zi cu Protopic 0,1% trebuie reinceput. Trebuie facuta o incercare de a reduce frecventa de aplicare sau de a folosi unguentul cu concentratie mai redusa Protopic 0,03% daca starea clinica o permite.

In general, ameliorarea este observata intr-o saptamana de la inceperea tratamentului. Daca nu se observa semne de ameliorare dupa doua saptmamani de tratament, trebuie luate in considerare si alte optiuni de tratament.

Varstnici

Nu au fost efectuate studii specifice la pacienti varstnici. Totusi, experienta clinica disponibila la aceasta categorie de pacienti nu a indicat necesitatea vreunei ajustari a dozei.

Copii si adolescenti

Copiii (cu varsta peste 2 ani) trebuie sa utilizeze unguentul cu concentratie mai redusa Protopic 0,03%. Tratamentul trebuie initiat cu aplicatii de doua ori pe zi pentru o perioada de pana la trei saptamani.

Dupa aceasta, frecventa de aplicare trebuie redusa la o aplicare pe zi pana la disparitia leziunii (vezi pct. 4.4).

Protopic unguent nu trebuie folosit la copii cu varsta sub 2 ani pana ce nu vor fi disponibile date suplimentare.

Tratamentul de intretinere

Tratamentul de intretinere se recomanda pacientilor care raspund in interval de pana la 6 saptamani la tratamentul cu tacrolimus unguent aplicat de doua ori pe zi (disparitie completa a leziunilor, disparitie partiala sau ameliorarea acestora).

Adulti si adolescenti (cu varsta peste 16 ani)

La pacientii adulti se recomanda utilizarea de Protopic 0,1% unguent.

Protopic unguent trebuie aplicat o data pe zi, de doua ori pe saptamana (de ex. luni si joi) pe zonele de obicei afectate de dermatita atopica, pentru prevenirea aparitiei recaderilor. Intre doua aplicari, trebuie sa existe o perioada de 2-3 zile fara tratament cu Protopic.

Medicul trebuie sa faca o evaluare a starii pacientului dupa 12 luni de tratament, in vederea luarii deciziei de continuare a tratamentului de intretinere, in lipsa datelor de siguranta privind tratamentul de intretinere pe o perioada mai mare de 12 luni.

Daca reapar semnele de recurenta, se recomanda reinitierea tratamentului cu aplicare de doua ori pe zi (vezi sectiunea privind tratamentul recurentelor de mai sus).

Varstnici

Nu au fost efectuate studii specifice la pacienti varstnici (vezi sectiunea privind tratamentul recurentelor de mai sus).

Copii si adolescenti

Copiii (cu varsta peste 2 ani) trebuie sa utilizeze unguentul cu concentratie mai redusa Protopic 0,03%. Protopic unguent trebuie aplicat o data pe zi, de doua ori pe saptamana (de ex. luni si joi) pe zonele de obicei afectate de dermatita atopica, pentru prevenirea aparitiei recaderilor. Intre doua aplicari, trebuie sa existe o perioada de 2-3 zile fara tratament cu Protopic.

3

Evaluarea starii copilului dupa 12 luni de tratament trebuie sa includa suspendarea tratamentului pentru a se stabili nevoia de a continua acest regim de dozare si pentru evaluarea cursului bolii.

Protopic unguent nu trebuie folosit la copii cu varsta sub 2 ani pana ce nu vor fi disponibile date suplimentare.

Mod de administrare

Protopic unguent trebuie aplicat in strat subtire pe suprafetele afectate sau pe suprafetele de obicei afectate ale pielii. Protopic unguent poate fi folosit in orice regiune a corpului, inclusiv la nivelul fetei, gatului si zonelor de flexie, cu exceptia membranelor mucoase. Protopic unguent nu trebuie utilizat sub pansament ocluziv fiindca acest mod de administrare nu a fost studiat la pacienti (vezi pct. 4.4).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la macrolide in general, sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Expunerea cutanata la soare trebuie redusa la minim, iar expunerea la razele ultraviolete (UV) de la solar si tratamentul cu UVB sau UVA in asociere cu psoraleni (PUVA terapie, PUVA) trebuie evitate pe perioada administrarii Protopic unguent (vezi pct. 5.3). Medicii trebuie sa recomande pacientilor metodele corespunzatoare de protectie solara, cum sunt limitarea timpului de expunere la soare, folosirea cremelor ce formeaza o pelicula de protectie si acoperirea suprafetelor cutanate cu imbracaminte adecvata. Protopic unguent nu trebuie aplicat pe leziuni considerate a avea potential pre- malign sau malign. Medicul trebuie sa verifice aparitia oricarei modificari cutanate, in plus fata de eczema tratata anterior, la nivelul suprafetei pe care a fost aplicat tratamentul.

Nu se recomanda utilizarea tacrolimus unguent la pacientii cu defecte ale barierei cutanate, cum sunt sindromul Netherton, ihtioza lamelara, eritrodermia generalizata sau boala cutanata „grefa contra gazda”. Aceste afectiuni cutanate pot creste absorbtia sistemica de tacrolimus. Dupa punerea pe piata a medicamentului, in cazul acestor afectiuni au fost raportate cazuri cu concentratii plasmatice crescute de tacrolimus. Protopic nu trebuie utilizat la pacientii cu imunodeficiente congenitale sau dobandite sau la pacientii carora li se administreaza un tratament care determina imunosupresie.

Este necesara prudenta in cazul aplicarii Protopic la pacienti cu zone extinse de afectare cutanata si pentru o perioada mare de timp, mai ales la copii (vezi pct. 4.2). Pacientii, in special copiii si adolescentii, trebuie monitorizati continuu pe parcursul tratamentului cu Protopic cu privire la evaluarea raspunsului la tratament si la necesitatea de continuare a tratamentului. Dupa 12 luni, aceasta evaluare trebuie sa includa oprirea tratamentului cu Protopic in cazul pacientilor copii si adolescenti (vezi pct. 4.2). Nu a fost stabilit efectul tratamentului cu Protopic unguent asupra dezvoltarii sistemului imunitar la copii cu varsta sub 2 ani (vezi pct. 4.1).

Protopic contine ca substanta activa tacrolimus, un inhibitor de calcineurina. La pacientii transplantati, expunerea sistemica prelungita la imunosupresia intensa aparuta dupa administrarea sistemica de inhibitori de calcineurina a fost asociata cu un risc crescut de dezvoltare a limfoamelor si malignizarilor cutanate. La pacientii cu dermatita atopica tratati cu Protopic nu s-au gasit concentratii sistemice semnificative de tacrolimus si rolul imunosupresiei locale este necunoscut.

Pe baza rezultatelor studiilor pe termen lung si a experientei pe termen lung, nu a fost confirmata o legatura intre tratamentul cu Protopic unguent si dezvoltarea malignitatii, dar o concluzie definitiva nu poate fi trasa. Se recomanda sa se utilizeze unguentul cu tacrolimus cu cea mai mica concentratie si la cea mai mica frecventa de administrare, pentru cea mai scurta durata de administrare necesara, in conformitate cu evaluarea situatiei clinice de catre medic (vezi pct. 4.2).

Limfadenopatia raportata in studiile clinice este putin frecventa (0,8%). Majoritatea acestor cazuri au fost legate de infectii (cutanate, ale tractului respirator, dintilor) si se pot rezolva cu antibioterapie adecvata. Limfadenopatia prezenta la initierea tratamentului trebuie investigata si tinuta sub

4

observatie. In cazul limfadenopatiei persistente, trebuie investigata etiologia acesteia. In absenta unei etiologii clare a limfadenopatiei sau in prezenta unei mononucleoze infectioase acute, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu Protopic. Pacientii care, in timpul tratamentului, dezvolta limfadenopatii, trebuie monitorizati pentru a va asigura ca limfadenopatia se remite.

Pacientii cu dermatita atopica sunt predispusi la infectii superficiale ale pielii. Nu a fost evaluata eficacitatea si siguranta utilizarii Protopic unguent in tratamentul dermatitelor atopice infectate clinic. Inaintea inceperii tratamentului cu Protopic unguent, trebuie vindecate infectiile clinice ale regiunii afectate. Tratamentul cu Protopic este asociat cu o crestere a riscului aparitiei foliculitei si a infectiilor virale herpetice (dermatita herpetica cu herpex simplex [eczema herpetica], herpes simplex [infectii herpetice cutaneo-mucoase recurente], eruptie variceliforma Kaposi) (vezi pct. 4.8). In cazul existentei acestor infectii, trebuie evaluata balanta intre beneficiile si riscurile asociate cu tratamentul cu Protopic unguent.

Emolientii nu trebuie sa fie aplicati in aceeasi regiune timp de 2 ore dupa aplicarea Protopic unguent. Nu s-a evaluat utilizarea concomitenta a altor preparate topice. Nu exista experienta privind utilizarea concomitenta a steroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor.

Trebuie avut grija sa se evite contactul cu ochii sau cu mucoasele. Daca unguentul este aplicat accidental in aceste regiuni, acesta trebuie indepartat complet si/sau zona clatita cu apa.

La pacienti nu s-a studiat utilizarea Protopic unguent sub ocluzie. Nu se recomanda bandaje ocluzive.

Ca si in cazul utilizarii altor preparate topice, pacientii trebuie sa se spele pe maini dupa aplicare, daca mainile nu fac parte din regiunea care necesita tratament.

Tacrolimus este intens metabolizat in ficat si, desi concentratiile plasmatice sunt mici in cazul administrarii topice, unguentul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Atentionari privind excipientii

Protopic unguent contine excipientul butilhidroxitoluen (E321) care poate provoca reactii adverse la nivelul pielii, localizate (de exemplu, dermatita de contact) sau iritatie a ochilor sau a mucoaselor.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii specifice de interactiune topica medicamentoasa cu tacrolimus unguent.

Tacrolimus nu este metabolizat in pielea umana, aceasta indicand ca nu sunt posibile interactiuni percutanate care sa afecteze metabolismul tacrolimus.

Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat prin citocromul hepatic P450 3A4 (CYP3A4).

Dupa aplicarea topica de tacrolimus unguent, expunerea sistemica este mica (sub 1,0 ng/ml) si este putin probabil sa fie afectata de utilizarea concomitenta a substantelor cunoscute ca inhibitori ai CYP3A4. Cu toate acestea, posibilitatea interactiunilor nu poate fi exclusa, iar, la pacientii cu afectari intinse si/sau eritrodermie, administrarea sistemica concomitenta de inhibitori cunoscuti ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicina, itraconazol, ketoconazol si diltiazem) trebuie facuta cu precautie.

Copii si adolescenti

Un studiu de interactiune cu vaccinul conjugat proteic impotriva Neisseria meningitidis serogrup C a fost efectuat la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani. Nu s-au observat efecte asupra raspunsului imediat la vaccin, generarii de memorie imuna, sau asupra imunitatii umorale sau a celei mediate celular (vezi pct. 5.1).

5

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea tacrolimus unguent la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere in cazul administrarii sistemice (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.

Protopic unguent nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

Datele la om arata ca, dupa administrarea sistemica, tacrolimus este excretat in laptele uman. Desi datele clinice au aratat ca, dupa aplicarea topica de tacrolimus unguent, expunerea sistemica este mica, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu Protopic unguent.

Fertilitatea

Nu exista date privind fertilitatea

Condus auto
Protopic unguent nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
In studiile clinice, aproximativ 50% dintre pacienti au avut ca reactie adversa un grad de iritare cutanata la locul de aplicare. Senzatia de arsura si pruritul au fost foarte frecvente, obisnuit de intensitate usoara pana la moderata, si cu tendinta de disparitie in decurs de o saptamana de la inceperea tratamentului. O reactie adversa iritativa cutanata frecventa a fost eritemul. De asemenea, au fost observate frecvent senzatie de caldura, durere, parestezie si eruptii cutanate tranzitorii la locul de aplicare. Intoleranta la alcool (eritemul facial sau iritatia cutanata aparuta dupa consumul bauturilor alcoolice) a fost frecventa.

Pacientii pot avea un risc crescut de aparitie a foliculitei, acneei si infectiilor virale herpetice.

Reactiile adverse care sunt suspectate a fi in relatie cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme si organe. Frecventele sunt definite ca fiind foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10) si mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

6

*Reactia adversa a fost raportata dupa punerea pe piata.

Tratamentul de intretinere

Intr-un studiu privind tratamentul de intretinere (cu aplicari de doua ori pe saptamana) la copii si adulti cu dermatita atopica forme moderate si severe s-au inregistrat urmatoarele evenimente adverse mai frecvent comparativ cu grupul de control: impetigo la locul de aplicare (7,7% la copii) si infectii la locul de aplicare (6,4% la copii si 6,3% la adulti).

Copii si adolescenti

Frecventa, tipul si gravitatea reactiilor adverse la copii sunt similare celor raportate la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

7

Supradozaj
Dupa administrare topica este putin probabil sa se produca supradozaj.

Daca unguentul este inghitit, pot fi necesare masuri de sustinere generale. Acestea pot include monitorizarea semnelor vitale si observarea starii clinice. Datorita vehiculului de tip unguent, nu se recomanda provocarea varsaturilor sau lavajul gastric.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Agenti pentru dermatita, cu exceptia corticosteroizilor, codul ATC: D11AH01

Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Mecanismul de actiune al tacrolimus in dermatitele atopice nu este pe deplin cunoscut. Cu toate ca au fost observate urmatoarele actiuni, nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor observatii in dermatita atopica.

Prin legarea sa de o imunofilina citoplasmatica specifica (FKBP12), tacrolimus inhiba caile de transductie a semnalului calciu-dependent din celulele T, prevenind astfel transcriptia si sinteza interleukinelor IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 si a altor citokine cum ar fi GM-CSF, TNF-α si IFN-γ.

In vitro, in celulele Langerhans izolate din pielea umana indemna, tacrolimus reduce activitatea de stimulare a limfocitelor T. De asemenea, s-a dovedit ca tacrolimus inhiba eliberarea de mediatori ai inflamatiei din celulele mastocitare, bazofilele si eozinofilele din piele.

La animale, tacrolimus unguent determina supresia reactiei inflamatorii in modelele spontane si experimentale de dermatite similare cu dermatitele atopice umane. Tacrolimus unguent nu determina reducerea grosimii pielii si nu determina atrofie tegumentara la animale.

La pacientii cu dermatita atopica, in timpul tratamentului cu tacrolimus unguent, ameliorarea leziunilor cutanate a fost asociata cu reducerea exprimarii receptorilor Fc pe celulele Langerhans si cu reducerea activitatii acestora de hiperstimulare a limfocitelor T. La om, tacrolimus unguent nu afecteaza sinteza colagenului.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea si siguranta Protopic au fost evaluate la peste 18500 de pacienti tratati cu tacrolimus unguent in studii clinice de Faza I pana la Faza III. In continuare, sunt prezentate datele din sase studii principale.

Intr-un studiu desfasurat timp de sase luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, a fost administrat tacrolimus unguent 0,1% de doua ori pe zi la adulti cu dermatita atopica moderata pana la severa si a fost comparat cu un regim de tratament cu corticosteroid topic (0,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi si extremitati, 1% acetat de hidrocortizon pe fata si gat). Obiectivul final principal a fost rata de raspuns in luna a 3-a definita ca proportia de pacienti cu cel putin 60% imbunatatire a mAEIS (modificarea ariei eczemei si indicelui de severitate) intre starea initiala si luna a 3-a. Rata de raspuns in grupul de pacienti tratati cu tacrolimus 0,1% (71,6%) a fost semnificativ mai mare decat in grupul de pacienti tratati cu regimul pe baza de corticosteroizi topici (50,8% ; p sub 0,001; Tabelul 1). Ratele de raspuns in luna a 6-a au fost comparabile cu rezultatele din luna a 3-a.

8

Tabelul 1: Eficacitatea in luna a 3-a

§ Regimul bazat pe corticosteroizi topici = 0,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi si extremitati, 1% acetat de hidrocortizon pe fata si gat

§§ valorile mai mari = imbunatatiri mai mari

Incidenta si natura majoritatilor evenimentelor adverse au fost similare in cele doua grupuri de tratament. Senzatia de arsura cutanata, herpesul simplex, intoleranta la alcool (eritem facial sau sensibilitatea fetei dupa ingestia de alcool), furnicaturile pielii, hiperestezia, acneea si dermatitele fungice au aparut mai frecvent in grupul tratat cu tacrolimus unguent. Pe parcursul studiului, nu s-au inregistrat modificari relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale in niciunul dintre grupurile de tratament.

In cel de-al doilea studiu, copiii cu varste cuprinse intre 2 si 15 ani cu dermatite atopice de la moderate pana la severe au fost tratati timp de trei saptamani, in aplicatii de doua ori pe zi, cu tacrolimus unguent 0,03%, tacrolimus unguent 0,1% sau acetat de hidrocortizon unguent 1%. Obiectivul final principal a fost aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a mAEIS exprimata ca procent al valorilor medii initiale pe toata durata tratamentului. Rezultatele acestui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb au aratat ca tacrolimus unguent, 0,03% si 0,1% este semnificativ mai eficace (p sub 0,001 pentru ambele concentratii) decat acetat de hidrocortizon unguent 1% (Tabelul 2).

Tabelul 2: Eficacitatea in saptamana a 3-a

§ valorile mai mici = imbunatatiri mai mari

Incidenta senzatiei de arsura locala a fost mai mare in grupul tratat cu tacrolimus decat in grupul tratat cu hidrocortizon. Pruritul a scazut in timpul tratamentului in grupul tratat cu tacrolimus, dar nu si in grupul tratat cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului clinic, nu s-au inregistrat modificari relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale in ambele grupuri de tratament.

Scopul celui de-al treilea studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb a fost evaluarea eficacitatii si sigurantei tacrolimus unguent 0,03% aplicat o data sau de doua ori pe zi, comparativ cu acetat de hidrocortizon unguent 1% administrat de doua ori pe zi, la copii cu dermatita atopica moderata pana la severa. Durata tratamentului a fost de pana la trei saptamani.

9

Tabelul 3: Eficacitatea în săptămâna a 3-a

§ valorile mai mari= imbunatatiri mai mari

Obiectivul final principal a fost definit ca procentul de reducere a mAEIS de la valoarea initiala pana la sfarsitul tratamentului. O imbunatatire semnificativ statistic mai mare s-a constatat pentru tacrolimus unguent 0,03%, in cazul aplicarii o data pe zi si de doua ori pe zi, comparativ cu acetat de hidrocortizon unguent aplicat de doua ori pe zi (p sub 0,001 pentru ambele). Tratamentul cu tacrolimus unguent 0,03% aplicat de doua ori pe zi a fost mult mai eficace decat cel cu o singura aplicare pe zi (Tabelul 3). Incidenta senzatiei de arsura locala a fost mai mare in grupul tratat cu tacrolimus decat in grupul tratat cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului, nu s-au inregistrat modificari relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale in ambele grupuri de tratament.

In cel de-al patrulea studiu, aproximativ 800 de pacienti (cu varste ≥ 2 ani) au fost tratati cu tacrolimus unguent 0,1% in regim intermitent sau continuu intr-un studiu deschis, de evaluare a sigurantei pe termen lung, pana la patru ani, cu 300 de pacienti care au fost tratati pentru cel putin trei ani si 79 de pacienti care au fost tratati timp de minimum 42 de luni. Pe baza modificarilor fata de valoarea initiala a scorului AEIS si a ariei regiunii afectate, indiferent de varsta, pacientii au prezentat o imbunatatire a simptomatologiei dermatitei atopice la toate momentele ulterioare de evaluare. In plus, nu s-a evidentiat pierderea eficacitatii pe tot parcursul studiului clinic. Incidenta globala de aparitie a evenimentelor adverse a prezentat o tendinta de scadere in timpul progresiei studiului, pentru toti pacientii, indiferent de varsta. Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au fost trei: simptomele asemanatoare gripei (raceala, raceala obisnuita, gripa, infectiile tractului respirator superior etc.), pruritul si senzatia de arsura a pielii. In acest studiu pe termen lung nu s-au observat evenimente adverse neraportate anterior in studiile de scurta durata si/sau in studiile anterioare.

Eficacitatea si siguranta tacrolimus unguent pentru tratamentul de intretinere al formelor moderate si severe de dermatita atopica au fost evaluate la 524 de pacienti in doua studii de faza III multicentrice cu acelasi design, un studiu fiind la pacienti adulti (≥16 ani) si celalalt studiu fiind la pacienti copii si adolescenti (2-15 ani). In ambele studii, pacientii cu boala activa au intrat initial intr-o perioada deschisa a studiului (PD), timp in care leziunile afectate au fost tratate cu tacrolimus unguent aplicat de doua ori pe zi, pentru o perioada de maxim 6 saptamani, pana cand gradul de vindecare a atins un scor predefinit (Evaluarea Globala a Investigatorului (EGI) ≤2, adica disparitie completa a leziunilor, disparitie partiala sau ameliorarea acestora). Dupa aceasta perioada, pacientii au intrat intr-o perioada de control dublu orb (PCD) timp de pana la 12 luni. Pacientii au fost randomizati sa li se administreze tratament fie cu tacrolimus unguent (0,1% pentru adulti; 0,03% pentru copii) fie cu un vehicul, o data pe zi, de doua ori pe saptamana, luni si joi. In cazul aparitiei episoadelor de exacerbare, pacientii intrau intr-o perioada deschisa de tratament cu tacrolimus unguent aplicat de doua ori pe zi pe o perioada de maxim 6 saptamani, pana cand scorul de EGI revenea la valori ≤2.

Criteriul final principal de evaluare in ambele studii a fost numarul de episoade de exacerbare a bolii care au necesitat o „interventie terapeutica substantiala” in cursul PCD, definite ca exacerbari cu un scor de EGI intre 3-5 (adica, boala moderata, severa si foarte severa) in prima zi de aparitie a recaderii si care necesita mai mult de 7 zile de tratament. Ambele studii au aratat un beneficiu semnificativ al tratamentului cu tacrolimus unguent cu aplicari de doua ori pe saptamana, in ceea ce priveste criteriile finale principale si secundare de evaluare, pe o perioada de 12 luni pentru pacientii cu dermatita atopica moderata pana la severa. Intr-o subanaliza a populatiei globale de pacienti cu dermatita atopica moderata pana la severa aceste diferente au ramas semnificative statistic (Tabelul 4). In aceste studii, nu au fost observate evenimente adverse diferite de cele raportate initial.

10

Tabelul 4: Eficacitatea (subpopulatia cu forme moderate pana la severe)

EB: exacerbarea bolii

p sub 0,001 in favoarea tacrolimus unguent 0,1% (adulti) si 0,03% (copii) pentru criteriile finale principale si secundare de evaluare.

A fost efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, paralel, desfasurat pe o durata de 7 luni, efectuat pe populatie pediatrica de pacienti (cu varste intre 2-11 ani), cu dermatita atopica moderata pana la severa. In primul lot pacientii (n=121) au fost tratati cu Protopic 0,03 % unguent cu aplicatii de doua ori pe zi timp de 3 saptamani, apoi cu aplicatii o data pe zi pana la disparitia completa a leziunilor. In lotul comparativ, pacientii (n=111) au fost tratati cu hidrocortizon acetat 1% unguent la nivelul capului si gatului, si cu hidrocortizon butirat 0,1% unguent la nivelul trunchiului si membrelor, cu aplicatii de doua ori pe zi timp de 2 saptamani, si ulterior cu hidrocortizon acetat 0,1% unguent aplicat de doua ori pe zi, pe toate zonele afectate. In aceasta perioada, toti pacientii si subiectii de control (n=44) au primit o imunizare primara si un rapel al vaccinului conjugat proteic impotriva bacteriei Neisseria meningitidis de serogroup C.

Criteriul final principal de evaluare al acestui studiu a fost rata de raspuns la vaccinare, definita ca fiind procentul de pacienti cu un nivel al valorilor serice ale anticorpilor bactericizi ≥ 8 la vizita din saptamana 5. Analiza ratei de raspuns in saptamana 5 a aratat o echivalenta intre grupurile de tratament (hidrocortizon 98,3%, tacrolimus unguent 95,4%; copii cu varsta intre 7 si 11 ani: 100% in ambele loturi de tratament). Rezultatele din grupul de control au fost similare.

Raspunsul primar la vaccinare nu a fost afectat.

Proprietati farmacocinetice
Datele clinice au aratat ca, dupa administrare topica, concentratiile de tacrolimus in circulatia sistemica sunt mici si, cand sunt masurabile, sunt tranzitorii.

11

Absorbtie

Date obtinute la subiecti umani sanatosi arata ca, dupa o singura aplicare sau dupa aplicari repetate de tacrolimus unguent, expunerea sistemica la tacrolimus este mica sau inexistenta.

Concentratiile tinta pentru imunosupresia sistemica pentru tacrolimus oral sunt de 5-20 ng/ml la pacientii cu transplant. Majoritatea pacientilor cu dermatita atopica (adulti si copii) tratati cu o singura aplicare sau cu aplicari repetate de tacrolimus unguent (0,03-0,1%) si sugarii cu varsta peste 5 luni tratati cu tacrolimus unguent (0,03%) au avut concentratii plasmatice sub 1,0 ng/ml. Cand au fost observate concentratiile mai mari de 1,0 ng/ml, acestea au fost tranzitorii. Expunerea sistemica se mareste odata cu cresterea suprafetei regiunii tratate. Cu toate acestea, atat gradul cat si viteza absorbtiei tacrolimus scad odata cu insanatosirea pielii. Atat la adulti, cat si la copii la care media suprafetei afectate tratate este de 50% din totalul suprafetei corporale, expunerea sistemica (adica ASC) la tacrolimus din Protopic unguent este de aproximativ 30 ori mai mica decat cea obtinuta la dozele imunosupresive administrate oral la pacientii cu transplant renal si hepatic. Nu se cunoaste concentratia sanguina minima de tacrolimus la care se pot observa efecte sistemice.

Nu exista dovada acumularii sistemice de tacrolimus la pacientii (adulti si copii) tratati perioade prelungite de timp (pana la un an) cu tacrolimus unguent.

Distributie

Deoarece in cazul tacrolimus unguent expunerea sistemica este mica, legarea sa in proportie mare de proteinele plasmatice (peste 98,8%) nu se considera a avea relevanta clinica.

Dupa aplicarea topica de tacrolimus unguent, tacrolimus este selectiv eliberat in piele cu o difuzie minima in circulatia sistemica.

Metabolizare

La om, nu s-a constatat metabolizarea tacrolimus la nivel cutanat. Tacrolimus disponibil in circulatia sistemica este metabolizat in proportie mare in ficat prin intermediul CYP3A4.

Eliminare

Cand se administreaza intravenos, s-a dovedit ca tacrolimus are o rata mica a clearance-ului. Valoarea medie totala a clearance-ului corporal este de aproximativ 2,25 l/ora. Clearance-ul hepatic al tacrolimusului care este prezent in circulatia sistemica poate fi redus la pacientii cu insuficienta hepatica severa sau la subiectii care sunt tratati concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenti ai CYP3A4.

Dupa aplicari repetate de unguent, timpul de injumatatire mediu al tacrolimus este estimat a fi de 75 de ore pentru adulti si de 65 ore pentru copii.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica tacrolimus dupa aplicare topica este similara celei raportate la adulti, cu expunere sistemica minima si nicio dovada de acumulare (vezi mai sus).

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea dupa doze repetate si toleranta locala

Administrarea topica repetata de tacrolimus unguent sau a vehiculului unguentului la sobolani, iepuri si porci pitici a fost asociata cu mici modificari la nivel dermal, cum sunt eritem, edem si papule.

Tratamentul topic pe termen lung cu tacrolimus la sobolani a dus la toxicitate sistemica, incluzand alterari ale functiilor rinichilor, pancreasului, ochilor si sistemului nervos. Modificarile au fost determinate de expunerea sistemica mare a rozatoarelor ca urmare a unei mari absorbtii transdermice a tacrolimus. O usoara crestere a greutatii corporale la femele a fost singura modificare sistemica observata la porci mici la concentratii mari ale unguentului (3%).

Iepurii s-au dovedit a fi in mod special sensibili la administrarea intravenoasa a tacrolimus, fiind observate efecte cardiotoxice reversibile.

Mutagenitate.

Testele in vitro and in vivo nu au indicat un potential genotoxic al tacrolimus.

12

Carcinogenitate

Studiile de carcinogenitate sistemica la soareci (18 luni) si sobolani (24 luni) au aratat ca tacrolimus nu are potential carcinogen.

Intr-un studiu de carcinogenitate dermala cu durata de 24 de luni efectuat la soarece, cu unguent 0,1%, nu au fost observate tumori cutanate. In acelasi studiu a fost observata o incidenta crescuta a limfomului asociata cu expunere sistemica mare.

Intr-un studiu de fotocarcinogenitate, soarecii albi fara par au fost tratati cronic cu tacrolimus unguent si radiatii UV. La animalele tratate cu tacrolimus unguent s-a observat o reducere in timp semnificativa statistic pana la dezvoltarea tumorilor cutanate (carcinom cu celule scuamoase) si o crestere a numarului de tumori. Acest efect a aparut la concentratii mai mari de 0,3% si 0,1%.

Relevanta la om este in prezent necunoscuta. Este neclar daca efectul tacrolimus se datoreaza imunosupresiei sistemice sau unui efect local. Riscul pentru oameni nu poate fi complet exclus, deoarece nu se cunoaste potentialul de imunosupresie locala in cazul utilizarii pe termen lung a tacrolimus unguent.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere

La sobolani si iepuri s-a observat toxicitate embrionara/fetala, dar numai la doze care determina toxicitate semnificativa la mame. Reducerea functiei spermatice a fost observata la sobolanii de sex masculin la doze subcutanate mari de tacrolimus.