Prozac 20mg, 28 comprimate dispersabile, Eli Lilly

Indicatii

Adulti:

• Episoade depresive majore;
• Tulburari obsesiv-compulsive;
• Bulimie nervoasa: Prozac este indicat ca tratament complementar psihoterapiei pentru reducerea consumului compulsiv de alimente si a provocarii purgatiei;

Adolescenti si copii (cu varsta peste 8 ani):

Episoade depresive majore, moderate pana la severe daca nu exista raspuns dupa 4-6 sedinte de psihoterapie. Medicatia antidepresiva va fi administrata la copil sau adolescent cu depresie moderata pana la severa doar in asociere cu psihoterapie concomitenta.

Dozaj

Prozac este numai pentru administrare orala.

Episoade depresive majore

Adulti si varstnici: Doza recomandata este de 20 mg/zi. Dozajul va fi revizuit si ajustat daca este necesar la 3-4 saptamani de la initierea tratamentului precum si ulterior conform evaluarii clinice. Cu toate ca la doze mai mari de 20 mg/zi exista o crestere a riscului de reactii adverse, la unii pacienti ce au raspuns insuficient, doza poate fi crescuta treptat pana la un maxim de 60 mg/zi (vezi pct. 5.1

Proprietati farmacodinamice). Ajustarea dozelor va fi facuta cu atentie pe baza evaluarii clinice individuale astfel incat tratamentul sa fie mentinut la doza minima eficace.

Pacientii cu depresie trebuie tratati pe o perioada suficienta, de cel putin 6 luni pentru a se asigura de disparitia completa a simptomelor.

Tulburare obsesiv-compulsiva

Adulti si varstnici: Doza recomandata este de 20 mg/zi. Cu toate ca la doze mai mari exista o crestere a riscului de reactii adverse, la unii pacienti, in lipsa raspunsului terapeutic dupa doua saptamani de tratament cu 20 mg, doza se poate creste treptat pana la maximum 60 mg/zi.

In cazul lipsei ameliorarii simptomatologiei dupa 10 saptamani, tratamentul cu fluoxetina trebuie reevaluat. Daca s-a obtinut un raspuns terapeutic bun, tratamentul poate fi continuat cu o doza ajustata individual. Cu toate ca studiile clinice efectuate nu au putut preciza durata tratamentului si avand in vedere ca tulburarea obsesiv-compulsiva este o afectiune cronica, se recomanda continuarea tratamentului peste 10 saptamani la pacientii care au raspuns la tratament. Ajustarea dozelor trebuie facuta cu precautie pentru fiecare caz in parte, astfel incat sa se asigure mentinerea la nivelul dozei minime eficace. Necesitatea continuarii tratamentului trebuie reevaluata periodic. Unele cazuri presupun si psihoterapie comportamentala concomitenta la pacientii care au raspuns favorabil la tratamentul medicamentos.

Eficacitatea tratamentului indelungat (peste 24 saptamani) nu a fost demonstrata in cazul tulburarii obsesiv-compulsive.

Bulimie nervoasa

Adulti si varstnici: se recomanda doza de 60 mg/zi. Eficacitatea pe termen lung (peste 3 luni) nu a fost demonstrata in cazul bulimiei nervoase.

Adulti-Toate indicatiile:

Doza recomandata poate sa fie crescuta sau scazuta. Dozele mai mari de 80 mg/zi nu au fost evaluate sistematic.

Fluoxetina se poate administra in priza unica sau divizata, in timpul mesei sau intre mese.

Dupa oprirea tratamentului, medicamentul si metabolitul activ persista in organism timp de saptamani, ceea ce trebuie avut in vedere atat la inceperea cat si la intreruperea medicatiei.

Comprimatele si comprimatele orodispersabile sunt formulari bioechivalente.

Adolescenti si copii cu varsta peste 8 ani (episoade depresive majore moderate pana la severe) Tratamentul trebuie initiat si monitorizat doar de catre medicul specialist. Doza initiala este 10 mg/zi administrat ca 2,5 ml de Prozac - forma de administrare lichida. Ajustarea dozelor trebuie facuta cu precautie pentru fiecare caz in parte, astfel incat sa se asigure mentinerea la nivelul dozei minime eficace.

Dupa una sau doua saptamani doza poate fi crescuta la 20 mg/zi. Experienta clinica cu doze mai mari de 20 mg este minima. Exista doar date limitate privind administrarea tratamentului pentru mai mult de 9 saptamani.

Copii cu greutate scazuta: In aceste cazuri, datorita nivelurilor plasmatice mai mari, efectul terapeutic poate fi obtinut la doze mai mici (vezi pct. 5.2).

Pentru pacientii pediatrici care raspund favorabil, trebuie evaluata necesitatea continuarii tratamentului dupa 6 luni. In cazul lipsei beneficiului terapeutic dupa 9 saptamani, tratamentul cu fluoxetina trebuie reconsiderat.

Varstnici

Se recomanda prudenta la cresterea dozei; doza zilnica nu va depasi in general 40 mg.

Doza maxima recomandata este de 60 mg/zi.

Pacienti cu insuficienta hepatica sau cu boli asociate

La pacientii cu insuficienta hepatica, cu boli asociate (vezi pct. 5.2 Proprietati farmacocinetice) sau la cei aflati in tratament cu mai multe medicamente (vezi pct. 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune) trebuie luata in considerare scaderea dozei sau cresterea intervalului intre doze (de exemplu 20 mg o data la doua zile).

Simptome de abstinenta observate la intreruperea tratamentului cu Prozac

Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului. La intreruperea tratamentului cu Prozac se va avea in vedere reducerea treptata a dozelor de-a lungul unei perioade de una sau doua saptamani pentru a reduce riscul de aparitie al reactiilor de abstinenta (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare si pct. 4.8 Reactii adverse). Daca apar simptome intolerabile la scaderea dozei sau la intreruperea tratamentului, se poate relua administrarea dozei prescrise anterior. Consecutiv, medicul poate continua scaderea dozei intr-un ritm mai gradat.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la fluoxetina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Fluoxetina este contraindicata la administrarea concomitenta cu IMAO neselective ireversibil (de exemplu iproniazid)

Fluoxetina este contraindicata in asociere cu metoprolol, utilizat in tratamentul insuficientei cardiace (vezi pct. 4.5).

Atentionari

Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub sub 18 ani

In studii clinice, in randul copiilor si adolescentilor tratati cu antidepresive, s-a observat mai frecvent comportament asociat suicidului (tentativa de suicid si ideatie suicidara) si ostilitate (predominant agresivitate, comportament de opozitie si furie) fata de placebo. Prozac va fi utilizat doar pentru tratamentul episoadelor depresive majore moderate pana la severe la copii si adolescenti cu varste intre 8 si 18 ani si nu va fi utilizat pentru alte indicatii. Daca, pe baza evaluarii clinice, se ia totusi decizia de a incepe tratamentul, pacientul va fi monitorizat atent pentru aparitia simptomelor asociate suicidului. Suplimentar, exista doar date limitate referitoare la siguranta in administrare pe termen lung la copii si adolescenti, inclusiv privind efectele asupra cresterii, maturarii sexuale precum si asupra dezvoltarii cognitive, emotionale si comportamentale (vezi pct. 5.3).

Intr-un studiu clinic de 19 saptamani, la copii si adolescenti tratati cu fluoxetina, s-a observat incetinirea cresterii in greutate si inaltime (vezi pct. 5.1 Proprietati farmacodinamice). Nu s-a stabilit daca exista un efect asupra atingerii inaltimii normale adultului. Posibilitatea unei intarzieri in instalarea pubertatii nu a putut fi demonstrata (vezi pct. 5.3 si 4.8). Ca urmare, trebuie monitorizate cresterea si dezvoltarea pubertara (inaltime, greutate, si stadializarea TANNER) atat in timpul cat si dupa tratamentul cu fluoxetina. Daca oricare dintre parametrii enumerati este incetinit, trebuie luata in considerare consultarea unui medic pediatru.

In studii pediatrice au fost raportate frecvent manie si hipomanie (vezi pct. 4.8). Ca urmare, se recomanda urmarirea regulata pentru aparitia maniei/hipomaniei. Fluoxetina trebuie intrerupta in cazul oricarui pacient care intra intr-o faza maniacala.

Este important ca medicul sa discute cu atentie cu copilul/adolescentul si/sau parintii despre riscurile si beneficiile tratamentului.

Eruptii cutanate si reactii alergice: Au fost raportate eruptii cutanate, reactii anafilactoide si anumite reactii sistemice progresive, uneori grave (cu afectare cutanata, renala, hepatica sau pulmonara). La aparitia eruptiei sau a altor fenomene alergice pentru care nu se poate identifica o alta cauza, fluoxetina trebuie intrerupta.

Precautii

Convulsii: Convulsiile constituie un risc potential al medicamentelor antidepresive. Ca urmare, ca si in cazul altor antidepresive, fluoxetina trebuie folosita cu prudenta la pacientii cu convulsii in antecedente. Tratamentul trebuie intrerupt daca apar convulsii sau frecventa convulsiilor creste.

Fluoxetina trebuie evitata la pacientii cu afectiuni convulsivante sau epilepsie instabile; la bolnavii cu epilepsie controlata prin tratament administrarea fluoxetinei obliga la un control atent.

Manie: Antidepresivele trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu antecedente de manie sau hipomanie. Ca si in cazul altor antidepresive, tratamentul cu fluoxetina trebuie intrerupt la pacientii depresivi care intra in faza maniacala.

Boli hepatice si renale: Fluoxetina este metabolizata hepatic in mare masura si este excretata pe cale renala. La pacientii cu afectare hepatica severa se recomanda o doza mai mica de 20 mg/zi sau cresterea intervalului intre doze, de exemplu administrarea o data la 2 zile.

Dupa administrarea a 20 mg fluoxetina pe zi, timp de 2 luni, la pacientii cu insuficienta renala severa (filtrare glomerulara < 10 ml/min), care necesitau dializa, concentratiile plasmatice ale fluoxetinei sau norfluoxetinei au fost aceleasi ca si la subiectii cu functie renala normala.

Tamoxifen: un potent inhibitor al CYP2D6, poate duce la scaderea concentratiei de endoxifen , unul din cei mai importanti metaboliti activi ai tamoxifenului. De aceea in timpul tratamentului cu tamoxifen , fluoxetina trebuie evitata ori de cate ori este posibil (vezi cap.4.5).

Efecte cardiovasculare:

Au fost raportate cazuri de prelungire clinica a intervalului QT si aritmie ventriculara, inclusiv torsada varfurilor, in timpul perioadei de dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.5, 4.8 si 4.9).

Fluoxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu afectiuni precum sindromul QT prelungit congenital, cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT sau alte afectiuni care predispun la aritmii (de exemplu, hipopotasemie, hipomagneziemie, bradicardie, infarct miocardic acut sau insuficienta cardiaca necompensata) sau cei cu expunere crescuta la fluoxetina (de exemplu, insuficienta hepatica) sau care utilizeaza concomitent medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QT si/sau torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).

Daca sunt tratati pacienti cu boala cardiaca stabila, trebuie luata in considerare efectuarea unui EKG inainte de inceperea tratamentului.

Daca apar semne de aritmie cardiaca in timpul tratamentului cu fluoxetina, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie efectuat un EKG.

Tratament concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (de exemplu, iproniazid)

Au fost raportate cazuri de reactii grave sau chiar letale la pacienti ce au primit un ISRS (inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei) in combinatie cu un IMAO (inhibitor al monoaminooxidazei) neselectiv ireversibil .

Aceste cazuri au prezentat caracteristici asemanatoare sindromului serotoninic (care poate fi confundat cu sau diagnosticat ca sindrom neuroleptic malign din cauza asemanarilor). Pacientii cu astfel de reactii pot obtine beneficii clinice in urma tratamentului cu ciproheptadina sau dantrolen. Simptomele interactiunii dintre medicament si IMAO includ: hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu posibile fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale starii psihice incluzand confuzie, iritabilitate si agitatie extrema, care pot progresa catre delir si coma.

In consecinta, este contraindicata asocierea fluoxetinei cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu fluoxetina va fi initiat doar la 2 saptamani de la intreruperea tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil, din cauza persistentei acestuia din urma in organism timp de doua saptamani. In mod similar, dupa intreruperea tratamentului cu fluoxetina si inainte de inceperea tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil, trebuie sa treaca un interval de cel putin 5 saptamani.

Pierdere in greutate: Pacientii tratati cu fluoxetina pot prezenta pierdere in greutate, de regula proportional cu greutatea initiala.

Diabet: La bolnavii cu diabet tratamentul cu un ISRS poate sa modifice controlul glicemiei. In cursul tratamentului cu fluoxetina au survenit hipoglicemii, iar dupa intreruperea medicamentului au aparut hiperglicemii. Poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina si/sau hipoglicemiante orale.

Suicid/ideatie suicidara: Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.

Exista si alte afectiuni psihice pentru care se prescrie Prozac si care se pot si ele asocia cu un risc crescut de aparitie a unor evenimente legate de suicid. In plus, astfel de afectiuni pot co-exista cu tulburari depresive majore si din aceasta cauza tratamentul pacientilor cu alte afectiuni psihice trebuie sa respecte aceleasi precautii ca in cazul tratamentului pacientilor cu tulburare depresiva majora.

Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.

Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc accentuat, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.

Acatizia/agitatia psihomotorie: Utilizarea fluoxetinei a fost asociata cu instalarea acatiziei, caracterizata printr-o perceptie subiectiva ca o stare neplacuta sau suparatoare si prin nevoia de miscare insotita adesea de incapacitatea de a sta linistit asezat sau in picioare. Este cel mai probabil sa apara in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate fi daunatoare.

Simptome de abstinenta observate la intreruperea tratamentului cu un ISRS: Simptomele de abstinenta la intreruperea tratamentului sunt frecvente, in special daca intreruperea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8 Reactii adverse). In studiile clinice, evenimentele adverse observate la intreruperea tratamentului au aparut la aproximativ 60% dintre pacienti atat in grupul tratat cu fluoxetina cat si in grupul tratat cu placebo. Dintre acestea, 17% in grupul tratat cu fluoxetina si 12% in grupul tratat cu placebo au fost de natura severa.

Riscul de aparitie al simptomelor de abstinenta poate depinde de mai multi factori, incluzand durata si doza tratamentului si ritmul de scadere a dozei. Reactiile raportate cel mai frecvent sunt ameteala, tulburari senzoriale (incluzand parestezia), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), astenie, agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor si dureri de cap. In general aceste simptome sunt usoare pana la moderate; totusi la unii pacienti pot capata o intensitate severa.

Simptomele apar de obicei in primele cateva zile dupa intreruperea tratamentului. In general aceste simptome sunt auto-limitate si dispar de obicei in primele 2 saptamani, dar la unii pacienti pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult).

In consecinta este recomandabil ca intreruperea tratamentului cu Prozac sa se faca treptat pe o perioada de cel putin una sau doua saptamani, in functie de necesitatile pacientului. (vezi „Simptome de abstinenta la intreruperea tratamentului cu Prozac”, pct. 4.2).

Hemoragii: In general, inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) pot provoca sangerari cutanate manifestate prin echimoze sau purpura. In cursul tratamentului cu fluoxetina (de asemenea un

ISRS) au fost raportate echimoze ca eveniment inconstant. Alte manifestari hemoragice (de exemplu hemoragii genitale, gastrointestinale si alte sangerari cutanate sau mucoase) au fost semnalate rareori. Se recomanda prudenta la pacientii tratati cu ISRS, indeosebi daca se asociaza medicamente care afecteaza functia trombocitara (de exemplu antipsihotice atipice cum ar fi clozapina, fenotiazine, majoritatea antidepresivelor triciclice, acid acetilsalicilic si alte antiinflamatorii nesteroidiene), precum si la pacientii cu antecedente hemoragice.

Midriaza: a fost semnalata aparitia midriazei la asocierea cu fluoxetina; asadar, tratamentul cu fluoxetina ar trebui prescris cu precautie la pacientii cu presiune intraoculara crescuta si la cei cu risc acut de glaucom cu unghi inchis.

Terapie electroconvulsivanta (TEC): Au existat semnalari, rare, privind prelungirea convulsiilor la pacientii tratati cu fluoxetina carora li s-a efectuat electrosoc, ceea ce obliga la prudenta.

Sindromul serotoninergic: Sindromul serotoninergic sau evenimente de tipul sindromului neuroleptic malign au fost raportate rar la tratamentul cu fluoxetina si in special in cazul asocierii cu alte medicamente serotoninergice (printre care L-triptofanul) si/sau cu medicamente neuroleptice. Aceste sindroame pot ameninta viata pacientului si ca urmare tratamentul cu fluoxetina trebuie intrerupt in cazul aparitiei simptomatologiei (simptomele incluzand hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu posibile fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale starii psihice cu confuzie, iritabilitate si agitatie extrema, care pot progresa catre delir si coma) si trebuie initiat tratamentul simptomatic.

Comprimatele orodispersabile de Prozac contin sorbitol. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Timp de injumatatire: Atunci cand se iau in considerare interactiunile medicamentoase farmacodinamice sau farmacocinetice (de exemplu, trecerea de la fluoxetina la un alt antidepresiv), trebuie avut in vedere timpul de injumatatire prin eliminare lung al fluoxetinei si norfluoxetinei (vezi pct. 5.2 Proprietati farmacocinetice).

Inhibitorii de monoaminooxidaza (IMAO): (vezi pct 4.3 Contraindicatii si 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare)

Nu este recomandata asocierea fluoxetinei cu IMAO-A.

Metoprolol utilizat in tratamentul insuficientei cardiace: riscul de aparitie a reactiilor adverse asociate cu metoprolol, inclusiv bradicardie excesiva, poate fi crescut din cauza inhibarii metabolismului metoprolol de catre fluoxetina (vezi pct.4.3 Contraindicatii).

Interactiunea farmacocinetica intre inhibitorii CYP2D6 si tamoxifen, a determinat o reducere cu 65- 75% a valorilor plasmatice ale unuia sau mai multor forme de ale tamoxifen, de exemplu endoxifen. S- a raportat eficacitate scazuta a tamoxifenului la utilizarea concomitenta cu ISRS. Deoarece reducerea eficacitatii tamoxifenului nu poate fi exclusa , administrarea concomitenta cu inhibitori CYP2D6 (inclusiv fluoxetina) trebuie evitata ori de cate ori e posibil (vezi pct 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Alcool: conform testarilor, fluoxetina nu creste concentratiile plasmatice si efectele alcoolului. Totusi, asocierea cu bauturi alcoolice nu este recomandata in timpul tratamentului cu un ISRS.

IMAO -A, inclusiv linezolid si clorura de metiltioniniu (albastru de metilen): Risc de aparitie a sindromului serotoninergic, cu manifestari precum diaree, tahicardie, transpiratie, tremor, confuzie sau coma. Daca utilizarea concomitenta a acestor substante active impreuna cu fluoxetina nu poate fi evitata, trebuie sa se efectueze o monitorizare clinica atenta si tratamentul concomitent cu aceste

medicamente trebuie initiat la cele mai mici doze recomandate (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Mequitazina: riscul aparitiei evenimentelor adverse de tip mequitazina (cum ar fi prelungirea intervalului QT) poate fi crescut ca urmare a inhibarii metabolizarii sale de catre fluoxetina.

Se recomanda prudenta si monitorizare clinica la asocierea:
Fenitoina: la asocierea fluoxetinei cu fenitoina au fost observate modificari ale concentratiei plasmatice. In unele cazuri au aparut semne de toxicitate. Ca urmare, este necesara monitorizarea clinica a pacientului si determinarea concentratiilor plasmatice ale fenitoinei.

Medicamente serotoninice (litiu, tramadol, triptani, triptofan, selegilina [IMAO-B], sunatoare [Hypericum perforatum]): administrarea concomitenta cu medicamente serotoninice a ISRS poate determina cresterea usoara a efectelor serotoninice. In consecinta, utilizarea concomitenta a fluoxetinei cu aceste medicamente trebuie facuta cu prudenta, cu o monitorizare mai atenta si mai frecventa a pacientului (vezi pct.4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Prelungirea intervalului QT: Nu au fost efectuate studii asupra interactiunii farmacocinetice si farmacodinamice dintre fluoxetina si alte medicamente cu efect de prelungire a intervalului QT. Nu poate fi exclus insa un anumit efect cumulativ al asocierii fluoxetinei cu aceste medicamente. Din acest motiv, se recomanda prudenta in administrarea fluoxetinei concomitent cu medicamente ce prelungesc intervalul QT, cum ar fi antiaritmicile din clasa IA si III, antipsihoticele (de exemplu, derivati ai fenotiazinei, pimozida, haloperidolul), antidepresivele triciclice, anumite medicamente antimicrobiene (de exemplu, sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina i.v., pentamidina), medicamentele antimalarice, in special halofantrina, unele antihistaminice (astemizol, mizolastina) (vezi pct. 4.4, 4.8 si 4.9).

Izoenzima CYP2D6: Deoarece metabolizarea fluoxetinei (ca si aceea a antidepresivelor triciclice si a altor antidepresive cu selectivitate pentru serotonina) implica CYP2D6, asocierea de medicamente care sunt metabolizate de catre aceasta enzima poate fi cauza de interactiuni. Tratamentul concomitent cu medicamente astfel metabolizate, care au un indice terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona si nebivololul) si al celor care necesita titrare, dar si impreuna cu atomoxetina, carbamazepina, antidepresive ciclice si risperidona, trebuie initiat si ajustat la limita inferioara a dozajului. Aceasta recomandare se aplica si in cazul in care fluoxetina a fost administrata in cursul celor 5 saptamani anterioare.

Medicamente care afecteaza hemostaza (anticoagulante orale, indiferent de mecanismul de actiune, antiagregante plachetare, inclusiv acidul acetilsalicilic si AINS): risc de crestere a sangerarilor. In cazul administrarii de anticoagulante se impune monitorizarea clinica si o verificare mai frecventa a nivelurilor INR. O masura adecvata poate fi ajustarea dozei acestor medicamente pe parcursul tratamentului cu fluoxetina si dupa incheierea acestuia (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare si 4.8. Reactii adverse).

Ciproheptadina: Au fost raportate cazuri individuale de diminuare a efectului antidepresiv al fluoxetinei la utilizarea in asociere cu ciproheptadina.

Medicamente care induc hiponatriemia: hiponatriemia este un potential efect advers al fluoxetinei. Administrarea acesteia in asociere cu alte medicamente care induc acest efect (cum ar fi diureticele, desmopresinul, carbamazepina si oxcarbazepina) poate creste riscul de aparitie a hiponatriemiei (vezi pct. 4.8 Reactii adverse).

Medicamente care scad pragul epileptogen: convulsiile sunt un potential efect advers al fluoxetinei. Utilizarea in asociere cu medicamente ce pot cauza scaderea pragului epileptogen (precum antidepresivele triciclice, alti ISRS, fenotiazine, butirofenone, meflochina, clorochina, nupropion, tramadol) poate amplifica acest risc.

Hypericum perforatum (sunatoare): ca si in cazul altor ISRS, pot sa apara interactiuni farmacodinamice intre fluoxetina si preparatele medicinale de sunatoare, care pot sa determine cresterea efectelor nedorite.

Sarcina

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut al aparitiei defectelor cardiovasculare asociate cu utilizarea floxetinei in primul trimestru de sarcina. Mecanismul este necunoscut. In general datele sugereaza ca riscul de a avea un copil cu defect cardiovascular in urma expunerii mamei la fluoxetina este de 2/100, la aceasta categorie, comparativ cu rata de aparitie a acestor defecte in populatia generala care este de 1/100.

Date epidemiologice au sugerat faptul ca utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) in sarcina, in special in ultima parte a acesteia, poate creste riscul de aparitie a hipertensiunii arterial persistente la nou-nascut (HAPPN). Riscul constatat a fost de aproximativ 5 cazuri la 1000 de sarcini. In populatia generala, apar 1-2 cazuri de HAPPN la 1000 sarcini.

Fluoxetina nu trebuie utilizata pe durata sarcinii, cu exceptia cazului in care starea clinica a mamei impune tratamentul si justifica potentialul risc pentru fat. Intreruperea brusca a tratamentului trebuie evitata pe perioada sarcinii (vezi pct. 4.2. Doze si mod de administrare). In cazul in care se utilizeaza totusi fluoxetina in acest interval, este necesara prudenta in special la sfarsitul sarcinii sau imediat inaintea delivrentei, datorita altor efecte raportate la nou-nascut: iritabilitate, tremor, hipotonie, plans persistent, dificultati la supt si tulburari ale somnului.

Aceste simptome pot fi un semn al efectelor serotoninergice sau ale unui sindrom de abstinenta. Intarzierea aparitiei sau durata simptomatologiei sunt atribuibile timpului de injumatatire prin eliminare lung al fluoxetinei (4-6 zile) si a metabolitului sau activ, norfluoxetina (4-16 zile).

Alaptarea

Fluoxetina si metabolitul sau norfluoxetina se excreta in laptele matern. S-au raportat efecte adverse asupra sugarilor alaptati de mame care luau fluoxetina. Daca tratamentul cu fluoxetina este considerat necesar, trebuie luata in considerare intreruperea alaptarii. Totusi, daca alaptarea continua, se va prescrie doza minima eficace de fluoxetina.

Fertilitatea

Date din studii pe animale au aratat ca fluoxetina poate afecta calitatea spermei (vezi pct. 5.3). Raportari de cazuri la oameni tratati cu unele ISRS au evidentiat faptul ca efectele asupra calitatii spermei sunt reversibile.

Impactul asupra fertilitatii la om nu a fost demonstrat pana in prezent.

Condus auto

Desi s-a demonstrat ca fluoxetina nu afecteaza performanta psihomotorie la voluntarii sanatosi, orice medicament psihoactiv poate tulbura judecata sau performanta.Pacientii trebuie avertizati sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea unor masini/dispozitive riscante, daca nu sunt siguri ca performanta nu este afectata.

Reactii adverse

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent la pacientii tratati cu fluoxetina au fost cefalee, greata insomnie, fatigabilitate si diaree.

In tabelul de mai jos sunt prezentate reactiile adverse observate in studiile clinice (n = 9297) si din raportarile spontane. Unele dintre aceste reactii adverse sunt comune cu alte ISRS.

Frecventa aparitiei: foarte frecvente ( mai mult sau egal cu 1/10), frecvente ( mai mult sau egal cu 1/100 pana la mai putin de1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 pana la mai putin de1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 pana la mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de1/10000), necunoscuta (a caror frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

1Inclusiv anorexie

2Inclusiv insomnie de trezire (dimineata devreme), insomnie de adormire, insomnie medie

3Inclusiv pierderea libidoului

4Inclusiv cosmaruri

5Inclusiv anorgasmie

6Inclusiv suicid, depresie suicidara, autovatamare intentionata, ideatie de autovatamare, comportament suicidar, ideatie suicidara, tentative de sinucidere, ganduri morbide, comportament autodistructiv.

Aceste simptome pot fi cauzate de afectiunea subiacenta.

7Inclusiv hipersomnie si sedare

8 Pe baza valorilor ECG inregistrate in cadrul studiilor clinice

9Inclusiv bufeuri

10Inclusiv atelectazie, pneumopatie interstitiala, pneumonita

11Inclusiv sangerari gingivale frecvente, hematemeza, hematochezie, hemoragii rectale, diaree hemoragica, melena si ulcer gastric hemoragic

12Inclusiv eritem, eruptie exfoliativa, eruptie calda, eruptie, eruptie eritematoasa, eruptie foliculara, eruptie generalizata, eruptie maculara, eruptie maculo-papulara, eruptie morbiliforma, eruptie papulara, eruptie pruriginoasa, eruptie veziculara, eritem ombilical

13Inclusiv polachiurie

14Inclusiv hemoragie de col uterin, disfunctie uterina, sangerare in sfera uterina, hemoragii genitale, menometroragii, menoragie, metroragie, polimenoree, hemoragie postmenopauza, hemoragie uterina, hemoragie vaginala

15Inclusiv esec al ejacularii, disfunctii in ejaculare, ejaculare prematura sau intarziata, ejaculare retrograda

16Inclusiv astenie

Cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar au fost raportate in timpul tratamentului cu fluoxetina sau la scurt timp dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii spaciale pentru utilizare).

Fracturi osoase: studii epidemiologice, conduse in special la pacienti cu varsta de 50 ani sau mai mult, au evidentiat un risc crescut de fracturi osoase in randul pacientilor care urmau tratament cu ISRS si cu antidepresive triciclice. Mecanismul care duce la acest risc este necunoscut.

Simptome de abstinenta aparute la intreruperea tratamentului cu fluoxetina: intreruperea tratamentului cu fluoxetina determina de obicei simptome de abstinenta. Reactiile raportate cel mai frecvent sunt ameteala, tulburari senzoriale (incluzand parestezia), tulburari ale somnului (incluzand insomnie si vise intense), astenie, agitatie sau anxietate, greata si/sau voma, tremor si dureri de cap. In general aceste simptome sunt usoare pana la moderate; totusi la unii pacienti pot capata o intensitate severa si/sau prelungita (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii spaciale pentru utilizare). In consecinta, atunci cand tratamentul cu Prozac nu mai este necesar, se recomanda intreruperea graduala prin scaderea treptata a dozelor (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare si pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Copii si adolescenti (vezi pct. 4.4 si 5.1):

Reactii adverse suplimentare au fost observate in special in aceasta populatie si sunt descrise mai jos.

In studii clinice pediatrice s-a observat mai frecvent comportament asociat suicidului (tentativa de suicid si ideatie suicidara) si ostilitate in randul copiilor si adolescentilor tratati cu antidepresive fata de placebo.

Au fost raportate reactii maniacale (2,6% pentru pacientii tratati cu fluoxetina fata de 0% pentru placebo), inclusiv manie si hipomanie, majoritatea ducand la intreruperea tratamentului. Acesti pacienti nu au avut episoade anterioare de manie/hipomanie.

Cazuri izolate de retardare a cresterii au fost de asemenea raportate in utilizarea clinica (vezi, de asemenea, pct 5.1).

In studiile clinice pediatrice, tratamentul cu fluoxetina a fost asociat cu o frecventa crescuta de aparitie a epistaxisului si cu o scadere a nivelurilor fosfatazei alcaline.

In cadrul utilizarii clinice pediatrice au fost raportate cazuri izolate de reactii adverse ce indicau intarzierea potentiala a maturarii sexuale sau disfunctie sexuala (vezi, de asemenea, pct. 5.3).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Cazurile de supradozaj ale fluoxetinei ca medicament unic au obisnuit evolutie benigna. Simptomele supradozajului au inclus greata, varsaturi, convulsii, disfunctii cardiovasculare variind de la aritmii asimptomatice (inclusiv cu originea in nodul atrioventricular si aritmii ventriculare) sau modificari pe EKG sugestive pentru prelungirea intervalului QTc, la stop cardiac (inclusiv cazuri foarte rare de torsada varfurilor), disfunctii pulmonare precum si semne de alterare a starii SNC variind de la excitatie pana la coma. Mortalitatea atribuita supradozajului cu fluoxetina, ca unic medicament, a fost extrem de rara. Se recomanda monitorizarea cardiaca si a functiilor vitale, impreuna cu tratament simptomatic si masuri de sustinere. Nu se cunoaste un antidot specific.

Este improbabil ca diureza fortata, dializa, hemoperfuzia si exsanguinoperfuzia sa fie benefice. Carbunele activat, care poate fi utilizat impreuna cu sorbitolul, poate fi la fel de eficace sau mai mult decat provocarea de varsaturi sau spalatura gastrica. In tratamentul supradozajului se va lua in considerare posibilitatea implicarii mai multor medicamente. La pacientii care au luat cantitati excesive de antidepresiv triciclic poate fi necesara o perioada mai lunga de supraveghere medicala stricta, daca sunt sub tratament cu fluoxetina sau au primit recent medicamentul.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, codul ATC: N06AB03.

Fluoxetina este un inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei, fapt care explica, probabil, mecanismul ei de actiune. Fluoxetina este lipsita, practic, de afinitate pentru alti receptori, cum ar fi receptorii α1-, α2- si β-adrenergici, serotoninici, dopaminergici, histaminergici H1, muscarinici si GABA-ergici.

Episoade depresive majore

S-au efectuat studii clinice controlate, versus placebo si comparator activ, la pacienti diagnosticati cu episod depresiv major. Conform aprecierii dupa scala de depresie Hamilton (HAM-D) fluoxetina a fost semnificativ mai eficace decat placebo. In aceste studii fluoxetina a demonstrat o rata de raspuns (definita prin reducerea cu 50% a scorului HAM-D) si de remisie a simptomatologiei semnificativ superioara fata de placebo.

In studiile cu doza fixa la pacienti cu depresie majora s-a inregistrat o curba plata de raspuns in functie de doza ceea ce sugereaza ca doze mai mari decat cea recomandata nu aduc avantaje din punct de

vedere al eficacitatii. Totusi experienta clinica a demonstrat ca cresterea dozelor poate fi benefica la unii pacienti.

Tulburarea obsesiv-compulsiva: in studii clinice de administrare pe termen scurt (24 saptamani), fluoxetina a fost semnificativ mai eficace decat placebo. S-a demonstrat un efect terapeutic la doza de 20 mg/zi; de asemenea, s-a observat ca doze superioare (40-60 mg/zi) dau o rata superioara de raspuns. Studiile clinice realizate pe termen lung (trei studii de extensie pe termen scurt si un studiu pentru preventia recaderilor) nu au putut confirma eficacitatea pe termen indelungat.

Bulimia nervoasa: in cursul studiilor clinice pe termen scurt (in medie 16 saptamani) realizate pe pacienti tratati ambulator pentru bulimie nervoasa (conform criteriilor diagnostice ale DSM-III-R), fluoxetina in doza de 60 mg/zi a fost semnificativ mai eficace decat placebo in reducerea hiperfagiei bulimice, a vomismentelor sau a utilizarii laxativelor. Nu s-a putut stabili mentinerea eficacitatii tratamentului pe timp indelungat.

S-au efectuat doua studii clinice placebo controlate, la paciente cu tulburare disforica premenstruala (TDPM), in conformitate cu criteriile de diagnostic DSM-IV. Pacientele au fost incluse daca au avut simptome de severitate suficienta pentru a afecta functia sociala si profesionala si relatiile cu altii.

Pacientele care utilizeaza contraceptive orale au fost excluse. In primul studiu de administrare continua, 20 mg pe zi timp de 6 cicluri, ameliorarea a fost observata in parametrul principal de eficacitate (iritabilitate, anxietate si disforie). In al doilea studiu, cu administrare intermitenta in faza luteala (20 mg pe zi, timp de 14 zile) timp de 3 cicluri, ameliorarea a fost observata in parametrul principal de eficacitate (inregistrarea zilnica a scorului severitatii problemelor). Cu toate acestea, concluzii definitive privind eficacitatea si durata tratamentului nu pot fi trase din aceste studii.

Episoade depresive majore (copii si adolescenti): S-au efectuat studii clinice comparate cu placebo la adolescenti si copii (varsta peste 8 ani). S-a demonstrat in doua studii clinice pivot pe termen scurt ca Prozac, intr-o doza de 20 mg, este semnificativ mai eficace decat placebo, masurat prin reducerea scorurilor totale pe scala Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) si a scorurilor pe scala Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I). In ambele studii pacientii indeplineau criteriile de boala depresiva majora moderata pana la severa (DSM-III sau DSM-IV) in cadrul a trei evaluari efectuate de catre medici specialisti in psihiatrie infantila. Eficacitatea in studiile cu fluoxetina poate depinde de includerea unei populatii selectate de pacienti (cea care nu a avut o recuperare spontana intr-o perioada de 3-5 saptamani si a caror depresie a persistat in fata atentiei considerabile). Exista doar date limitate referitoare la siguranta si eficacitate dupa mai mult de 9 saptamani de tratament. In general, eficacitatea fluoxetinei a fost modesta. Ratele de raspuns (pe obiectivul primar, definit ca scaderea cu 30% a scorului CDRS-R) au demonstrat o diferenta statistic semnificativa in unul din cele doua studii pivot (58% pentru fluoxetina fata de 32% pentru placebo, P=0,013 si 65% pentru fluoxetina fata de 54% pentru placebo, P=0,093). In aceste doua studii modificarile medii absolute ale scorului CDRS-R de la inceputul pana la sfarsitul studiului au fost de 20 pentru fluoxetina fata de 11 pentru placebo, P=0,002 si de 22 pentru fluoxetina fata de 15 pentru placebo, P mai mic de 0,001.

Efecte asupra cresterii (copii si adolescenti), vezi pct 4.4 si 4.:
Dupa 19 saptamani de tratament, pacientii copii si adolescenti tratati cu fluoxetine in cadrul unui studiu clinic au castigat in medie cu 1,1 cm mai putin in inaltime (p=0,004) si cu 1,1 kg mai putin in greutate (p=0,008) comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo.

Intr-un studiu observational controlat retrospective cu o perioada de tratament cu fluoxetine de 1,8 ani, nu au existat diferente de crestere in inaltime sau greutate intre grupul de pacienti copii si adolescenti tratati cu fluoxetina si grupul de control (0,0 cm, p=0,9673)

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Fluoxetina se absoarbe bine dupa administrarea orala. Biodisponibilitatea nu este modificata de alimente.

Distributie

Fluoxetina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (aproximativ 95%) si este larg distribuita in organism (volum de distributie: 20-40 l/kg). Concentratiile plasmatice de echilibru se realizeaza dupa cateva saptamani de tratament. In cazul tratamentului prelungit, concentratiile plasmatice de echilibru sunt similare celor constatate la 4-5 saptamani.

Metabolizare

Fluoxetina are un profil farmacocinetic non-linear cu efect de prim pasaj hepatic. Concentratia plasmatica maxima se atinge dupa 6-8 ore. Fluoxetina este metabolizata extensiv in ficat de catre CYP2D6 formand prin des-metilare metabolitul activ norfluoxetina (desmetilfluoxetina).

Eliminare

Timpul de injumatatire prin eliminare al fluoxetinei este de 4-6 zile, iar cel al metabolitului sau activ este de 4-16 zile. Timpii lungi de injumatatire prin eliminare determina persistenta produsului in organism timp de 5-6 saptamani de la intreruperea tratamentului. Eliminarea se face in principal pe cale renala (aproximativ 60%). Fluoxetina se excreta in laptele matern.

Populatii la risc

• Varstnici: Parametrii farmacocinetici nu sunt modificati la pacientii sanatosi varstnici fata de tineri.
• Copii si adolescenti: Concentratia medie a fluoxetinei la copii este de aproximativ 2 ori mai mare decat cea observata la adolescenti, in timp ce concentratia medie de norfluoxetina este de 1,5 ori mai mare. Concentratiile de echilibru plasmatic sunt dependente de greutate si sunt mai mari la copiii cu greutate mica (vezi 4.2). Ca si la adulti, fluoxetina si norfluoxetina s-au acumulat extensiv dupa administrarea orala multipla, concentratiile plasmatice de echilibru fiind atinse dupa 3-4 saptamani de administrare orala zilnica.
• Insuficienta hepatica: In caz de insuficienta hepatica (ciroza alcoolica), timpii de injumatatire prin eliminare ai fluoxetinei si norfluoxetinei cresc, putand atinge 7 respectiv 12 zile. Se recomanda o scadere a dozajului sau cresterea intervalului dintre doze.
• Insuficienta renala: Dupa administrarea unei doze unice de fluoxetina la pacienti cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa (anurie) parametrii farmacocinetici nu au fost modificati fata de pacientul sanatos. Cu toate acestea, in cazul administrarilor repetate, s-a remarcat o crestere a platoului concentratiilor plasmatice la starea de echilibru.

Date preclinice de siguranta

Nu exista dovezi de carcinogenitate, genotoxicitate in urma studiilor in vitro sau la animale de laborator.

Studii pe animale adulte

Intr-un studiu de 2 generatii de reproducere la sobolan, fluoxetina nu a produs efecte adverse asupra imperecherii sau fertilitatii la sobolani, nu a fost teratogen, si nu a afectat cresterea, dezvoltarea, sau parametrii de reproducere a puilor.

Concentratiile din dieta au furnizat doze aproximativ echivalente cu 1,5, 3,9 si 9,7 mg fluoxetina/kg greutate corp.

Soarecii masculi tratati zi de zi, timp de 3 luni, cu fluoxetina in dieta cu o doza de aproximativ 31 mg/kg corp, au prezentat scaderi in greutate ale testiculelor si hipospermatogeneza. Cu toate acestea, acest nivel al dozei a depasit doza maxima tolerata (DMT), fiind observate semne semnificative de toxicitate.

Studii pe animale tinere

Intr-un studiu de toxicologie juvenila la sobolani CD, administrarea a 30 mg/kg/zi de clorhidrat de fluoxetina in perioada postnatala (zilele 21-90) a determinat degenerescenta testiculara ireversibila si necroza testiculara, vacuolizarea epiteliului epididimal, lipsa de maturare si de activitate a tractului reproductiv feminin si scaderea fertilitatii. S-au inregistrat intarzieri ale maturarii sexuale la masculi (10 si 30 mg/kg/zi) si femele (30 mg/kg/zi). Semnificatia acestor observatii este necunoscuta la om. Sobolanii carora li s-a administrat 30 mg/kg/zi au avut de asemenea scaderea lungimii femurului fata de loturile de control, precum si degenerescenta musculaturii scheletale, necroza si regenerare. La doze de 10 mg/kg/zi, nivelurile plasmatice atinse la animal au fost de 0,8-0,9 ori (fluoxetina) si 3,6- 23,2 ori (norfluoxetina) mai mari fata de cele atinse in mod obisnuit la pacientii pediatrici.

Un studiu pe soareci tineri a indicat ca inhibarea transportorului de serotonina inhiba formarea de tesut osos. Aceasta observatie pare a fi sustinuta de observatiile clinice. Reversibilitatea acestui efect nu a fost stabilita.

Alt studiu pe soareci tineri (tratati intre zilele 4-21 postnatal) a demonstrat ca inhibarea transportorului de serotonina are efecte de lunga durata asupra comportamentului soarecilor. Nu exista informatii daca efectul este reversibil. Nu a fost stabilita relevanta clinica a acestei observatii.