Pulmicort Turbuhaler 200mcg/doza, Astrazeneca

Indicatii
Pulmicort Turbuhaler este recomandat la pacienti cu astm bronsic.

Dozaj
Doze

Mod de administrare: administrare inhalatorie.

Atunci cand un pacient este transferat la Turbuhaler de la alte dispozitive, tratamentul trebuie sa fie individualizat, indiferent daca este administrat o data sau de doua ori pe zi.

Doze administrate fractionat (de doua ori pe zi)
Doza de Pulmicort Turbuhaler se stabileste individual.

Doza trebuie redusa pana la cea mai mica doza care mentine un control eficace al astmului bronsic. Adulti (inclusiv varstnici) si adolescenti cu varsta peste 12 ani

La inceputul tratamentului,in timpul perioadelor de agravare a astmului bronsic si in timpul perioadelor de reducere sau intrerupere a glucocorticoizilor administrati pe cale orala, doza zilnica recomandata de budesonida este de 200-1600 micrograme administrate fractionat.

In cazuri mai putin severe si la copii cu varsta de peste 12 ani, poate fi utilizata o doza zilnica de budesonida de 200 – 800 micrograme, administrate fractionat. In perioadele de acutizare doza zilnica poate fi crescuta pana la 1600 micrograme, administrate fractionat.

Copii cu varste cuprinse intre 5 si 12 ani: 200 - 800 micrograme budesonida pe zi, administrate fractionat. In perioadele de acutizare doza zilnica poate fi crescuta pana la 800 micrograme budesonida.

Doza unica zilnica
Doza de Pulmicort Turbuhaler se stabileste individual.

Reducerea dozei trebuie sa se faca intotdeauna, pana la doza minima la care se mentine un control eficace al astmului bronsic.

Adulti (inclusiv varstnici) si adolescenti cu varsta peste 12 ani: 200 - 400 micrograme budesonida pot fi utilizate la pacientii cu astm bronsic usor pana la moderat care nu au primit anterior tratament cu corticosterozi inhalatori.

Doze de pana la 800 micrograme budesonida pot fi utilizate la pacientii cu astm bronsic usor pana la moderat care utilizeaza deja tratament cu corticosteroizi inhalatori (de exemplu budesonida sau dipropionat de beclometazona), administrat de doua ori pe zi.

Copii cu varsta cuprinsa intre 5 si 12 ani: 200 - 400 micrograme budesonida pot fi utilizate la copii cu astm bronsic usor pana la moderat care nu au primit anterior tratament cu corticosteroizi inhalatori sau care utilizeaza deja tratament cu corticosteroizi inhalatori (de exemplu budesonida sau dipropionat de beclometazona), administrat de doua ori pe zi.

Pacientii trebuie transferati la administrarea unica zilnica prin mentinerea la aceeasi doza zilnica echivalenta; trebuie luate in considerare medicamentul si modalitatea de administrare. Doza trebuie ulterior redusa la un minim necesar in vederea mentinerii unui control bun al astmului bronsic.

Pacientii trebuie instruiti sa foloseasca doza unica zilnica in fiecare seara. Este important ca doza sa fie administrata constant la aceeasi ora in fiecare seara.

Nu exista date suficiente pentru a face recomandari in ceea ce priveste transferul pacientilor de la tratamentul cu steroizi inhalatori noi la tratament cu Pulmicort Turbuhaler o data pe zi.

Pacientii, in special cei care primesc tratament o data pe zi, ar trebui sa fie avertizati ca, daca simptomele astmului bronsic se agraveaza (de exemplu crestere a frecventei administrarii bronhodilatatorului sau simptome respiratorii persistente) ei trebuie sa dubleze doza de steroizi, prin administrarea lui de doua ori pe zi si trebuie sa contacteze medicul cat mai curand posibil.

La pacientii la care este necesar un efect terapeutic crescut, este recomandata o crestere a dozei de Pulmicort Turbuhaler datorita riscului mai mic de efecte sistemice in comparatie cu un tratament combinat cu glucocorticoizi administrati pe cale orala.

Pacientii mentinuti pe glucocorticoizi administrati pe cale orala:
Pulmicort Turbuhaler poate permite inlocuirea sau reducerea semnificativa a dozei de glucocorticoizi administrati pe cale orala asigurand in acelasi timp mentinerea sub control a astmului bronsic. Starea pacientului trebuie sa fie relativ stabila la momentul la care se initiaza trecerea de la glucocorticoizi orali la Pulmicort . Timp de 10 zile se administreaza o doza mare de Pulmicort in asociere cu doza de glucocorticoizi orali administrata anterior. Ulterior, doza de glucocorticoizi orali trebuie redusa progresiv (de exemplu cu 2,5 mg prednisolon sau echivalent in fiecare luna) pana la doza cea mai mica posibil. In multe cazuri, este posibila substitutia completa a glucocorticoizilor orali cu Pulmicort. Pentru mai multe informatii despre modalitatea de intrerupere a tratamentului cu corticosteroizi, vezi pct. 4.4.

Pacientilor trebuie sa li se reaminteasca importanta administrarii terapiei profilactice regulate, chiar si atunci cand sunt asimptomatici. Un bronhodilatator inhalator cu durata scurta de actiune ar trebui sa fie pus la dispozitie pentru ameliorarea simptomelor acute de astm bronsic.

Instructiuni de utilizare corecta a Pulmicort Turbuhaler
Pulmicort Turbuhaler are un mecanism de conducere a fluxului de aer in inspir, ceea ce inseamna ca, in momentul inhalarii de catre pacient prin piesa bucala, substanta va urma aerul inspirat pana la nivelul cailor respiratorii.

Nota: Este important sa instruim pacientul:

• sa citeasca cu atentie instructiunile de utilizare specificate in prospectul care este ambalat impreuna cu fiecare dispozitiv inhalator
• sa inspire puternic si adanc prin piesa bucala pentru a asigura eliberarea unei doze optime catre plamani
• sa nu expire niciodata prin piesa bucala
• sa isi clateasca gura cu apa dupa inhalarea dozei de intretinere pentru a reduce la minim riscul aparitiei unei candidoze orofaringiene.

Este posibil ca pacientul sa nu simta gustul sau sa nu simta in nici un fel medicamentul in cazul utilizarii inhalatorului Pulmicort Turbuhaler, datorita cantitatii mici de medicament eliberate.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la budesonida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Se impune atentie deosebita la pacientii cu tuberculoza pulmonara si infectii virale sau fungice la nivelul cailor respiratorii.

Pacienti non-steroid-dependenti:

De obicei, efectul terapeutic poate fi obtinut in termen de 10 zile. La pacientii cu secretie excesiva de mucus in bronhii poate fi administrat suplimentar un tratament corticoid pe cale orala pe termen scurt (aproximativ 2 saptamani).

Pacienti steroido-dependenti:

Pacientul trebuie sa fie intr-o faza relativ stabila inainte de transferul de la corticoizi administrati pe cale orala la tratament cu Pulmicort Turbuhaler. Pulmicort Turbuhaler este administrata in asociere cu doza anterioara de steroizi administrati pe cale orala, timp de 10 zile.

Dupa acesta perioada, doza de steroizi administrati pe cale orala trebuie redusa treptat (de exemplu, cu 2,5 mg prednisolona sau echivalent in fiecare luna), pana la cel mai mic nivel posibil. In multe cazuri, este posibila inlocuirea completa a tratamentului cu corticoizi administrati pe cale orala cu Pulmicort Turbuhaler.

In timpul trecerii de la tratamentul pe cale orala la tratamentul cu Pulmicort Turbuhaler, se va manifesta o actiune corticosteroidiana sistemica in general redusa, care poate conduce la aparitia unor simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita alergica, eczema, dureri musculare si articulare. Pentru aceste afectiuni este necesara instituirea unui tratament specific. In timpul retragerii corticoizilor administrati pe cale orala, pacientii se pot simti rau intr-un mod non-specific, chiar daca functia respiratorie este mentinuta sau imbunatatita. Pacientii trebuie incurajati sa continue tratamentul cu Pulmicort Turbuhaler in timpul retragerii terapiei cu corticoizilor administrati pe cale orala, daca nu exista semne clinice care indica contrariul. Trebuie suspectat un efect general al deficitului de corticoizi daca, in cazuri rare, apar simptome cum sunt oboseala, cefalee, greata si varsaturi. In aceste cazuri, poate fi uneori necesara cresterea temporara a dozei de glucocorticoizi administrati pe cale orala.

Similar altor tratamente administrate prin inhalare, poate aparea bronhospasm paradoxal, cu aparitia brusca a respiratiei suieratoare imediat dupa administrarea dozei. Daca aceasta apare, tratamentul cu budesonida inhalatorie trebuie sa fie intrerupt imediat, trebuie evaluat, daca este necesar, un tratament alternativ.

Pacientii care sunt transferati de pe tratament cu corticosteroizi orali pot ramane cu riscul afectarii functiei glandei suprarenale pentru o perioada considerabila de timp. Dupa intreruperea tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lunga de timp si, de aceea, pacienti

corticodependenti la care se inlocuieste aceasta terapie cu budesonida administrata inhalator pot fi considerati pacienti cu risc de afectare a functiei glandei suprarenale pentru o perioada lunga de timp. In aceste circumstante, trebuie monitorizata regulat functia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.

Exacerbarile acute ale astmului pot necesita o crestere a dozei de Pulmicort si/sau antibiotic in cazul prezentei unei infectii. Pacientii trebuie sfatuiti sa utilizeze un bronhodilatator inhalator cu durata scurta de actiune ca si medicatie necesara pentru ameliorarea rapida a simptomelor acute de astm bronsic.

Pulmicort nu este destinat pentru ameliorarea rapida a episoadelor acute de astm in cazul in care este necesar un bronhodilatator cu durata scurta de actiune administrat inhalator.

Daca tratamentul cu bronhodilatator cu actiune rapida este ineficient sau daca pacientii necesita mai multe inhalari decat in mod obisnuit, se solicita ingrijire medicala. In aceasta situatie, trebuie luata in considerare nevoia pacientilor de crestere in tratamentul obisnuit, de exemplu, doze mai mari de budesonida administrata prin inhalare sau adaugarea unui beta agonist cu actiune de lunga durata sau un tratament cu glucocorticoizi administrati pe cale orala.

Pacientii care au necesitat terapie de urgenta cu corticosteroizi in doze mari sau tratament prelungit cu doze maxime de corticosteroizi inhalatori pot, de asemenea, prezenta un risc crescut de insuficienta suprarenala. Acesti pacienti pot prezenta semne si simptome de insuficienta suprarenala atunci cand sunt expusi la stres sever. O terapie aditionala cu corticosteroizi sistemici trebuie luata in considerare in timpul perioadelor de stres sau interventiilor chirurgicale. Tratamentul aditional cu corticosteroizi sistemici sau Pulmicort nu trebuie oprit brusc.

Reactiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administrati inhalator pot aparea, in special la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea de aparitie a acestor reactii este mult mai mica decat in cazul corticosteroizilor administrati oral. Posibilele reactii adverse sistemice includ sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandei suprarenale, intarzierea cresterii la copii si adolescenti, scaderea densitatii minerale osoase, cataracta, glaucomul si mai rar, o gama de reactii psihologice si comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (in special la copii).

Este foarte important ca doza de corticosteroizi administrati inhalator sa fie dozata la cea mai mica doza la care controlul efectiv al astmului este mentinut.

Este recomandat ca inaltimea copiilor carora li se administreaza tratament de lunga durata cu corticosteroizi pe cale inhalatorie sa fie monitorizata in mod regulat. In cazul intarzierii cresterii, terapia trebuie reevaluata in scopul reducerii dozei de corticosteroid inhalator la cea mai mica doza la care este mentinut controlul eficace al astmului bronsic, daca este posibil. Beneficiile terapiei cu corticosteroizi, precum si riscurile posibile ale intarzierii cresterii trebuie evaluate atent. In plus, trebuie luata in considerare si recomandarea unui consult efectuat de un pediatru specializat in boli respiratorii.

Reducerea functiei hepatice afecteaza eliminarea corticosteroizilor, determinand incetinirea ratei de eliminare si o expunere sistemica mai mare. Trebuie luate in considerare posibilele reactii adverse sistemice.

Clearance-ul plasmatic dupa administrarea intravenoasa a unei doze de budesonida a fost similar la pacientii cu ciroza si la subiectii sanatosi. Dupa ingestia pe cale orala, disponibilitatea sistemica a budesonidei a crescut pe baza alterarii functiei hepatice datorata metabolismului redus la nivelul primului pasaj hepatic. Relevanta clinica a acesteia asupra tratamentului cu Pulmicort este necunoscuta datorita lipsei de date privind budesonida inhalatorie, dar poate fi asteptata cresterea concentratiilor plasmatice si de aici un risc crescut de efecte adverse sistemice.

Studiile in vivo au aratat ca administrarea orala de ketoconazol si itraconazol (inhibitori cunoscuti ai activitatii enzimei CYP3A4 in ficat si in mucoasa intestinala) determina o crestere a expunerii sistemice la budesonida. Tratamentul concomitent cu ketoconazol si itraconazol si alti inhibitori potenti ai CYP3A4 trebuie evitat, mai ales in cazul administrarii inhibitorilor pe o durata lunga de timp. Daca acest lucru nu este

posibil, intervalul de timp dintre doua administrari trebuie sa fie cat mai lung posibil. De asemenea, trebuie luata in considerare reducerea dozei de budesonida (vezi pct. 4.5).

Candidoza orala poate aparea in timpul tratamentului cu corticosteroizi administrati inhalator. Aceasta infectie poate necesita tratament cu medicatie antifungica corespunzatoare, iar la unii pacienti poate sa fie necesara intreruperea tratamentului. (vezi pct.4.2).

Pneumonia la pacientii cu BPOC

S-a observat o crestere a incidentei pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesita spitalizare, la pacientii cu BPOC care urmeaza tratament cu corticosteroizi administrati prin inhalare. Exista unele dovezi de crestere a riscului de pneumonie odata cu cresterea dozei de steroizi, dar aceasta ipoteza nu a fost demonstrata in mod clar in studiile efectuate.

Nu exista dovezi clinice concludente de diferente intra-categorie in ceea ce priveste anvergura riscului de pneumonie in randul produselor administrate prin inhalare care contin corticosteroizi.

Medicii trebuie sa isi pastreze vigilenta pentru depistarea posibilei aparitii a pneumoniei la pacientii cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infectii si simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun.

Factorii de risc pentru pneumonie la pacientii cu BPOC includ fumatul in prezent, varsta inaintata, indice de masa corporala (IMC) scazut si BPOC severa.

Tulburarea vederii

Tulburarea vederii poate fi raportata odata cu administrarea corticosteroizilor sistemici si topici. Daca un pacient prezinta simptome cum ar fi vedere incetosata sau alte tulburari ale vederii, pacientul trebuie sa ia in considerare o consultare la un oftalmolog pentru evaluarea posibilelor cauze care pot include cataracta, glaucom, sau boli rare cum ar fi corioretinita seroasa centrala (CSCR) care a fost raportata dupa utilizarea corticosteriozilor sistemici si topici.

Interactiuni
Metabolizarea budesonidei este afectata de substante metabolizate de catre enzima CYP3A4.

De aceea, inhibitorii acestei enzime, de exemplu ketoconazol si itraconazol, pot creste de mai multe ori expunerea sistemica la budesonida (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Deoarece nu sunt disponibile date care sa sustina o recomandare pentru dozare, aceasta combinatie de medicamente trebuie evitata. Daca acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre cele doua administrari trebuie prelungita cat mai mult posibil si, de asemenea, trebuie luata in considerare si o scadere a dozei de budesonida. Alti inhibitori potenti ai CYP3A4 sunt, de asemenea, in masura sa creasca concentratia plasmatica a budesonidei.

Date limitate despre aceasta interactiune pentru doze mari de budesonida administrata inhalator indica faptul ca aceste cresteri marcate ale concentratiei plasmatice (in medie de patru ori) pot apare daca se administreaza itraconazol, 200 mg in doza zilnica unica, concomitent cu budesonida pe cale inhalatorie (doza unica de 1000 µg).

Concentratiile plasmatice crescute si reactiile potentate ale corticosteroizilor au fost observate, de asemenea, la femeile tratate cu estrogeni si contraceptive cu compusi steroidici, dar nu s-a observat nicio reactie in urma administrarii concomitente de budesonida si contraceptive orale in doza mica.

Deoarece functie renala poate fi suprimata, un test de stimulare cu ACTH pentru diagnosticarea insuficientei hipofizare poate avea rezultate false (valori scazute).

Sarcina
Rezultatele dintr-un studiu epidemiologic, prospectiv, de amploare si din experienta globala post-marketing indica faptul ca administrarea budesonidei pe cale inhalatorie in sarcina nu are reactii adverse asupra sanatatii fatului/noului-nascut.

In studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce malformatii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanta in cazul dozelor recomandate la om, dar tratamentul cu budesonida administrata prin inhalare trebuie revizuit periodic si mentinut la cea mai mica doza eficienta.

Similar altor medicamente, administrarea budesonidei in sarcina impune ca beneficiile pentru mama sa fie comparate cu riscurile pentru fat. Glucocorticoizii administrati prin inhalare sunt de preferat glucocorticoizilor administrati pe cale orala datorita efectelor sistemice mai mici obtinute la doze necesare pentru obtinerea raspunsurilor pulmonare similare.

Budesonida este excretata in laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice nu se anticipeaza niciun efect asupra copiilor alaptati la san. Pulmicort Turbuhaler se poate utiliza in timpul alaptarii.

Tratamentul de intretinere cu budesonida pe cale inhalatorie (200 sau 400 micrograme de doua ori pe zi) la femeile cu astm bronsic care alapteaza determina o expunere sistemica la budesonida neglijabila pentru sugarii alaptati la san.

Intr-un studiu farmacocinetic, doza zilnica estimata la sugar a fost de 0,3% din doza zilnica a mamei pentru ambele niveluri de dozare, iar concentratia plasmatica medie la sugari a fost estimata a fi 1/600 din concentratiile plasmatice ale mamei, presupunand o biodisponibilitate orala totala la sugar. Concentratiile de budesonida in esantioanele plasmatice ale sugarului au fost mai mici decat limita cuantificabila.

Pe baza datelor de administrare a budesonidei pe cale inhalatorie si a faptului ca budesonida prezinta proprietati FC lineare in cadrul intervalelor terapeutice dupa administrarea pe cale nazala, inhalatorie, orala sau rectala la doze terapeutice de budesonida, se anticipeaza ca expunerea sugarului sa fie mica.

Cele mai multe rezultate din studii prospective epidemiologice si din experienta globala de dupa punerea pe piata nu au indicat un risc crescut de reactii adverse pentru fat si nou nascut in urma utilizarii inhalatorii a budesonidei in timpul sarcinii. Este important atat pentru fat cat si pentru mama ca astmul sa fie controlat adecvat in timpul sarcinii. Similar altor medicamente, administrarea budesonidei in sarcina impune ca beneficiile pentru mama sa fie puse in balanta cu riscurile pentru fat.

Condus auto
Pulmicort Turbuhaler nu are efect asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Pentru frecventa de aparitie a reactiilor adverse se folosesc urmatoarele definitii:

Frecventele se definesc ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu se pot estima din datele disponibile).

* se refera la populatia pediatrica, mai jos

** rare la copii

*** bazata pe frecventa raportata in studiile clinice

au fost cumulate studii clinice cu 13119 pacienti la care s-a administrat budesonida pe cale inhalatorie si 7278 pacienti la care s-a administrat placebo. Frecventa anxietatii a fost de 0,52% pentru pacientii la care s-a administrat budesonida pe cale inhalatorie si de 0,63% pentru pacientii la care s-a administrat placebo; in ceea ce priveste depresia a fost de 0,67% pentru pacientii la care s-a administrat budesonida pe cale inhalatorie si de 1,15% pentru pacientii la care s-a administrat placebo.

Ocazional, semne si simptome caracteristice glucocorticoizilor administrati sistemic pot aparea la glucocorticoizi administrati pe cale inhalatorie, probabil in functie de doza, timpul de expunere, expunere concomitenta sau anterioara la corticosteroizi si sensibilitatea individuala, vezi pct. 4.4.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Candidoza orofaringiana se datoreaza depunerii medicamentului la nivelul orofaringelui.

Acest risc este redus prin recomandarea pacientilor sa-si clateasca gura cu apa dupa fiecare administrare. Candidoza raspunde la tratamentul cu antifungice cu administrare topica, fara sa fie nevoie de intreruperea tratamentului cu budesonida.

Similar altor tratamente administrate prin inhalare, poate aparea in cazuri foarte rare bronhospasm paradoxal (vezi pct 4.4).

Exista un risc crescut pentru pneumonie la pacientii nou diagnosticati cu BPOC care incep tratamentul cu corticosteroizi pe cale inhalatorie. Totusi, evaluarea comparativa a 8 studii clinice care au inclus 4643 de pacienti cu BPOC tratati cu budesonida si 3643 de pacienti randomizati la tratamente fara corticosteroizi inhalatori nu a demonstrat un risc crescut pentru pneumonie. Rezultate din primele 7 studii au fost publicate sub forma unei meta-analize.

Copii si adolescenti
Retardul de crestere a fost raportat la copii care au primit steroizi inhalatori.

Din cauza riscului de intarziere a cresterii in populatia pediatrica, cresterea trebuie monitorizata asa cum se descrie la pct. 4.4.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Supradozajul acut cu Pulmicort Turbuhaler, chiar si in doze excesive nu se anticipeaza sa reprezinte o problema clinica. Singurul efect daunator dupa utilizarea de doze foarte mari a medicamentului , este aparitia pentru o scurta perioada de timp a supresiei corticosuprarenalei. Nu este necesara nici o actiune speciala de urgenta.

Tratamenul cu Pulmicort Turbuhaler trebuie sa fie continuat la doza recomandata pentru controlul astmului bronsic.

Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente inhalatorii pentru boli obstructive ale cailor respiratorii, codul ATC: R03BA02

Budesonida este un glucocorticoid cu efecte antiinflamatorii locale puternice, cu o incidenta si severitate a reactiilor adverse mai mica decat cea observata in cazul corticoizilor administrati pe cale orala.

Efect anti-inflamator topic
Mecanismul exact al actiunii glucocorticoizilor in tratamentul astmului bronsic nu este pe deplin cunoscut. Efectele antiinflamatorii, cum sunt inhibarea eliberarii de mediatori ai inflamatiei si inhibarea raspunsului imun mediat de citokine, sunt probabil importante.

Un studiu clinic efectuat la pacientii cu astm bronsic care a comparat dozele de budesonida administrata prin inhalare si pe cale orala administrata la doze calculate pentru a obtine biodisponibilitatea sistemica similara a demonstrat statistic semnificativ eficacitatea budesonidei administrata prin inhalare, dar nu si pe a budesonidei administrata pe cale orala. Astfel, efectul terapeutic al dozelor conventionale de budesonida administrata prin inhalare pot fi explicate in mare parte prin actiunea directa asupra tractului respirator.

Intr-un studiu de caz, pre-tratamentul cu budesonida timp de patru saptamani a aratat reducerea constrictiei bronhiilor atat in reactiile astmatice imediate, cat si in cele intarziate.

Instalarea efectului
Dupa administrarea unei doze unice de budesonida administrata prin inhalare pe cale orala prin intermediul unui inhalator cu pulbere uscata, imbunatatirea functiei pulmonare este obtinuta in termen de cateva ore. Dupa utilizarea terapeutica a budesonidei administrata prin inhalare pe cale orala prin intermediul inhalatorului cu pulbere uscata, s-a demonstrat ca imbunatatirea functiei pulmonare are loc in termen de 2 zile de la inceperea tratamentului, desi beneficiile maxime nu pot fi atinse pana la 4 saptamani.

Reactivitatea cailor respiratorii
Budesonida a demonstrat ca reduce reactivitatea cailor respiratorii la histamina si metacolina la pacientii hiperreactivi.

Astm bronsic indus de efortul fizic
Tratamentul cu budesonida administrata prin inhalare a fost utilizat eficace pentru prevenirea astmului bronsic indus de efortul fizic.

Cresterea
Date limitate provenite din studiile efectuate pe termen lung sugereaza ca majoritatea copiilor si adolescentilor tratati cu budesonida administrata prin inhalare ating in cele din urma inaltimea normala cand devin adulti. Cu toate acestea, a fost observata o reducere initiala mica, dar tranzitorie a cresterii (aproximativ 1 cm) la copiii tratati cu doze mari (400 mg pe zi) pe o durata de pana la 6 ani. Acest lucru se produce, in general, in primul an de tratament (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti
Examinarea oftalmologica la lampa cu fanta a fost efectuata la 157 de copii (cu varste intre 5 si 16 ani) tratati cu o doza medie zilnica de 504 μg timp de 3-6 ani. Rezultatele au fost comparate cu cele de la 111 copii cu astm bronsic de aceeasi varsta. Budesonida inhalatorie nu a fost asociata cu o incindenta crescuta a cataractei posterioare subcapsulare.

Influenta asupra concentratiei plasmatice de cortizol:
Studii cu Pulmicort Turbuhaler efectuate la voluntari sanatosi au aratat prezenta de efecte direct proportionale cu doza in ceea ce priveste concentratiile plasmatice si urinare de cortizol. La dozele recomandate, Pulmicort Turbuhaler provoaca efecte semnificativ mai reduse asupra functiei corticosuprarenaliene decat o doza de 10 mg prednisolon, asa cum o arata testele la ACTH.

A fost observata o reducere initiala de mica amploare, dar tranzitorie, a cresterii (aproximativ 1 cm), care apare de obicei in mod obisnuit in decursul primului an de tratament. Studii clinice realizate pe termen lung sugereaza faptul ca majoritatea copiilor si adolescentilor tratati cu budesonida pe cale inhalatorie vor atinge in cele din urma inaltimea corespunzatoare varstei adulte. Cu toate acestea rezultatele arata ca, intr-un studiu pe termen lung dublu orb, in care doza de budesonida nu a fost in general titrata la cea mai mica doza efectiva, copiii si adolescentii tratati cu budesonida inhalatorie sunt in medie cu 1,2 cm mai scunzi decat adultii care au fost randomizati cu placebo. Vezi pct. 4.4 referitor la titrarea la cea mai mica doza efectiva si despre monitorizarea cresterii la copii.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea inhalatorie pe cale orala prin Pulmicort Turbuhaler, concentratiile plasmatice maxime de

budesonida (4,0 nmol/l dupa o doza de 800 μg) apar intr-un interval de 30 de minute. Concentratia plasmatica maxima si aria de sub curba concentratiei plasmatice functie de timp cresc linear cu doza, dar sunt usor (20-30%) mai mari dupa administrari repetate (3 saptamani de tratament) decat dupa o administrare unica. La subiectii sanatosi, depozitarea la nivelul plamanilor a fost estimata la 34% ±10% din doza masurata, (media aritmetica ± DS), in timp ce 22% a fost retinuta in dispozitivul bucal si restul (aproximativ 45% din doza masurata) a fost inghitita.

Concentratia plasmatica maxima dupa inhalarea a 1 miligram budesonida este de aproximativ 3,5 nmol/l crescand dupa aproximativ 20 minute.

Distributie
Budesonida are un volum de distributie de aproximativ 3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este in medie de 85-90%.

Metabolizare
Budesonida este metabolizata extensiv (≈90%) la primul pasaj hepatic, fiind transformata in metaboliti cu actiune glucocorticoida redusa. Actiunea glucocorticoida a principalilor sai metaboliti, 6-beta- hidroxibudesonida si 16-alfa-hidroxiprednisolon, reprezinta mai putin de 1% din actiunea budesonidei.

Metabolizarea budesonidei este realizata in principal pe calea enzimelor CYP3A, o subfamilie a citocromului p450.

Eliminare
Metabolitii budesonidei sunt excretati de la nivel renal sub forma nemodificata sau conjugata in urina. In urina nu a fost detectata budesonida in forma nemodificata. La adultii sanatosi, budesonida are un clearance sistemic mare (aproximativ 1,2 l/min) si timpul de injumatatire dupa administrarea intravenoasa a budesonidei este in medie de 2-3 ore.

Farmacocinetica
La doze relevante clinic cinetica budesonidei este proportionala cu doza.

Intr-un studiu, 100 mg ketoconazol administrat de doua ori pe zi, a crescut nivelul plasmatic al budesonidei administrata concomitent pe cale orala (doza unica de 10 mg) in medie cu 7,8 ori. Informatii privind aceasta interactiune lipsesc pentru budesonida administrata prin inhalare, dar se pot astepta cresteri marcate ale concentratiilor plasmatice.

Copii si adolescenti
Budesonida are un clearance sistemic de aproximativ 0,5 l/min la copiii cu astm bronsic cu varste de 4 – 6 ani. Per kilogram de greutate corporala, copiii au un clearance cu aproximativ 50% mai mare decat adultii. Timpul de injumatatire al budesonidei dupa administrarea pe cale inhalatorie este de aproximativ 2,3 ore la copiii cu astm bronsic. Acesta este aproape similar cu al adultilor sanatosi. La copiii cu astm bronsic tratati cu Pulmicort Turbuhaler (doza unica de 800 μg), concentratia plasmatica a ajuns la Cmax (4,85 nmol/l) la 13,8 minute dupa inhalare si ulterior a scazut rapid; ASC a fost 10,3 nmolꞏh/l.

Valoarea pentru ASC este in general comparabila cu cea observata la adulti pentru aceeasi doza; cu toate aceastea, valoarea Cmax tinde sa fie mai mare la copii. La copii, depozitarea la nivel pulmonar (31% din doza totala prescrisa) este similara celei masurate la adultii sanatosi (34% din doza totala prescrisa).

Date preclinice de siguranta
Toxicitatea dupa doza unica a budesonidei este scazuta si echivalenta ca amplitudine si tip cu aceea a glucocorticoizilor de referinta studiati (dipropionat de beclometazona, fluocinolon acetonida). Rezultatele studiilor de toxicitate subacuta si dupa doze repetate au aratat ca efectele sistemice a budesonidei sunt mai putin severe sau similare celor observate dupa administrarea altor glucocorticozi, de exemplu incetinirea cresterii in greutate, atrofia corticosuprarenaliana si a tesuturilor limfoide.

Intr-un studiu de carcinogenitate s-a observat o incidenta crescuta de glioame la nivelul creierului la sobolanii masculi; aceasta nu a putut fi verificata intr-un studiu repetitiv in care incidenta glioamelor nu a fost diferita intre grupurile aflate sub tratament (budesonida, prednisolon,, triamcinolon acetonid) si grupurile de control.

Modificarile hepatice (neoplasme hepatocelulare primare) aparute la sobolanii masculi intr-un studiu de carcinogenitate au fost asociate cu budesonida, cat si cu glucocorticoizii de referinta. Aceste efecte sunt cel mai probabil asociate unui efect de receptor si, de aceea, reprezinta un efect de clasa.

Experienta clinica disponibila indica faptul ca nu exista sugestii care sa indice ca budesonida sau alti glucocorticoizi induc glioame la nivelul creierului sau neoplasme hepatocelulare primare la om.

In studiile asupra functiei de reproducere la animale, s-a dovedit ca corticoizii cum este budesonida induc malformatii (palatoschizis, malformatii ale scheletului). Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale obtinute la animale nu par sa fie relevante la oameni, la dozele recomandate.

De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi in cresterea riscurilor de intarziere a cresterii intrauterine, de boli cardiovasculare la varsta adulta si de modificari permanente ale densitatii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului neurotransmitatorilor si ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.